王珊

治療帶來的破壞

人類與癌癥的戰(zhàn)爭(zhēng)已經(jīng)持續(xù)了千年。世界衛(wèi)生組織癌癥研究機(jī)構(gòu)最新公布的數(shù)據(jù)顯示，僅2018年，全球預(yù)計(jì)新增1800萬名腫瘤患者。在這場(chǎng)人與疾病的戰(zhàn)役中，人們亢奮、積極、激進(jìn)，但更多的是絕望和被動(dòng)。盡管如此，不管是科學(xué)家、患者還是身體健康的人，都長(zhǎng)期執(zhí)著于一個(gè)更美好的愿望：癌癥有可能被終結(jié)嗎？

即使到現(xiàn)在，仍沒有人能夠給出一個(gè)確定的回答。獲得2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森更是清楚癌癥治療有多么艱難。他11歲的時(shí)候，母親因癌癥去世——母親接受的是放射性治療，他看到母親因治療皮膚被灼傷，人也憔悴到了極點(diǎn)。后來，他的一個(gè)舅舅得了肺癌，化療無效。另外一個(gè)患癌的舅舅在目睹了妹妹和哥哥的經(jīng)歷后，拒絕接受治療。

放療作為癌癥治療的輔助手段已經(jīng)具有相當(dāng)長(zhǎng)的歷史，最早可以追溯到1895年倫琴發(fā)現(xiàn)X射線。1940年以后開始出現(xiàn)的細(xì)胞毒性化療藥物——也就是我們常說的化療——?jiǎng)t被稱為抗癌藥物的“第一次革命”。和放療一樣，化療的作用機(jī)制是殺死快速分裂的癌細(xì)胞。詹姆斯·艾利森的母親和第一個(gè)舅舅生病是在20世紀(jì)50年代后，當(dāng)時(shí)，研究者們對(duì)利用化療治愈癌癥充滿了熱情。比如，一家當(dāng)時(shí)名為癌癥化學(xué)療法國(guó)民服務(wù)中心的機(jī)構(gòu)已投入運(yùn)行，在1954年到1964年的10年內(nèi)，這家機(jī)構(gòu)測(cè)試了8.27萬種合成化學(xué)試劑、11.5萬種發(fā)酵產(chǎn)品和1.72萬種植物衍生物，每年對(duì)100萬只小鼠開展各種化學(xué)實(shí)驗(yàn)，以尋找一種理想的化療藥物。

但這些一次次萌發(fā)的熱情在現(xiàn)實(shí)面前一次次冷卻——化療和放療一樣，兩個(gè)治療手段都無法區(qū)分惡性細(xì)胞和正常細(xì)胞，以致“殺敵一千”，要“自損八百”，這使得醫(yī)生每時(shí)每刻都在治療癌癥和維持患者基本生命之間不斷權(quán)衡，甚至妥協(xié)。

詹姆斯·艾利森說，母親和兩個(gè)舅舅的經(jīng)歷并沒有促使他專攻癌癥研究，但他承認(rèn)，目睹了放療和化療造成的破壞，他認(rèn)為免疫治療是一種更有效、毒性更小的抗癌武器。

革命性的改變

其實(shí)，在100多年以前，科學(xué)家就在想怎么利用人體免疫系統(tǒng)來治病。美國(guó)的外科醫(yī)生威廉·科萊是第一個(gè)嘗試將這種方法運(yùn)用在實(shí)際治療中的人。他嘗試向癌癥患者體內(nèi)注射死的鏈球菌以治療腫瘤，有些病人在接受細(xì)菌治療后腫瘤消失了。到了20世紀(jì)50年代，研究者們已經(jīng)意識(shí)到腫瘤治療有特異性，如免疫系統(tǒng)對(duì)于某一種腫瘤有反應(yīng)，可換一種腫瘤就沒有反應(yīng)。但科學(xué)家們對(duì)這種抗腫瘤免疫應(yīng)答反響的機(jī)制并不十分清楚。

相比較而言，被稱為癌癥治療領(lǐng)域“第二次革命”的靶向治療具有更清晰的前景。面對(duì)放療、化療無法區(qū)分惡性細(xì)胞和正常細(xì)胞的問題，科學(xué)界開始思考，能否研發(fā)一種對(duì)癌細(xì)胞有強(qiáng)特異性的化療藥物，只殺死癌細(xì)胞，不影響正常細(xì)胞。1970年，致癌基因的發(fā)現(xiàn)，使得這個(gè)想法成為可能。2001年，第一個(gè)真正意義上的特異靶向藥物格列衛(wèi)上市，用于治療BCR-ABL突變慢性白血病，它的出現(xiàn)讓患者的5年存活率從30%上升到89%。

但靶向藥物只對(duì)特定類型的癌細(xì)胞有效，比如說，非小細(xì)胞癌的特效藥色瑞替尼針對(duì)的是突變的alk基因，只有3%到5%的癌癥患者才有alk基因突變。對(duì)于沒有突變的患者，這個(gè)藥物是完全無效的。而且，癌細(xì)胞會(huì)不斷地進(jìn)化產(chǎn)生耐藥性，從而導(dǎo)致癌癥的復(fù)發(fā)率增高。

1973年，詹姆斯·艾利森在得克薩斯大學(xué)奧斯汀分校獲得生命科學(xué)博士學(xué)位。1977年，他進(jìn)入得克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥研究中心工作，主攻免疫系統(tǒng)研究。當(dāng)時(shí)，他對(duì)免疫細(xì)胞T細(xì)胞的功能產(chǎn)生很大興趣——20世紀(jì)80年代，科學(xué)家已經(jīng)嘗試將T細(xì)胞打入患有腫瘤的小鼠體內(nèi)，腫瘤消失了。那么T細(xì)胞是怎樣激發(fā)、識(shí)別、找到腫瘤細(xì)胞并把它們清除掉的呢？和許多研究者一樣，詹姆斯·艾利森試圖破解這種機(jī)制。

1996年，詹姆斯·艾利森在一次實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞中的CTLA-4，在某種程度上扮演著“制動(dòng)器”的角色，就像一個(gè)“剎車閘”——通過抑制CTLA-4，就有可能使T細(xì)胞大量增殖。詹姆斯·艾利森進(jìn)行了大膽的假設(shè)，如果“阻擊”CTLA-4，那么是否可以解除T細(xì)胞受到的束縛，進(jìn)而全力攻擊腫瘤細(xì)胞呢？他通過大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這一想法，并最終形成“檢查點(diǎn)阻斷”的免疫新療法。新療法在黑色素瘤晚期患者身上取得了良好效果，是首個(gè)可以有效延長(zhǎng)黑色素瘤患者生存期的療法。

與詹姆斯·艾利森分享諾獎(jiǎng)獎(jiǎng)金的本庶佑，則早于詹姆斯·艾利森4年就發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞的另一個(gè)“剎車閘”：PD-1。這是另外一個(gè)重要的免疫抑制受體分子。和CTLA-4相似，PD-1也可作為T細(xì)胞的“制動(dòng)器”，只不過作用機(jī)制不同。在此基礎(chǔ)上，詹姆斯·艾利森與本庶佑分別制備了針對(duì)性阻斷CTLA-4和PD-1作用的單克隆抗體，并相繼開展了腫瘤患者的臨床治療試驗(yàn)。2011年美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)CTLA-4抗體上市，2014年P(guān)D-1抗體也獲準(zhǔn)上市，用于癌癥患者的臨床治療。

詹姆斯·艾利森在獲得諾獎(jiǎng)后的一份聲明中說：“能夠見到那些接受免疫檢查點(diǎn)阻斷治療后取得成效的病患，對(duì)我來說是一種偉大的榮耀，這是基礎(chǔ)科學(xué)強(qiáng)大力量的鮮活例證，激勵(lì)著我們繼續(xù)去探究事物的運(yùn)作原理。”

（山 桑摘自《三聯(lián)生活周刊》2018年第41期，黎 青圖）