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腸道菌群在炎癥相關(guān)腸癌中的研究進(jìn)展

2019-01-13 17:37:11孔憲斌王方園彭瑩瑩郭玉珠孟靜巖
天津醫(yī)藥 2019年2期
關(guān)鍵詞:屏障益生菌結(jié)腸

孔憲斌,王方園,彭瑩瑩,郭玉珠,孟靜巖△

最新全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告指出,2018年全球新增1 810萬癌癥病例,結(jié)直腸癌(Colorectal carcinoma,CRC)發(fā)病率排名第4,死亡率排名第2[1]。在中國,CRC是常見的胃腸道惡性腫瘤,是5大常見癌癥之一[2]。腸道菌群和炎癥在CRC的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色[3]。腸道菌群在人體中起著促進(jìn)免疫系統(tǒng)發(fā)育和新陳代謝的作用,腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變常引起微生態(tài)失調(diào),這經(jīng)常被認(rèn)為是多種腸道疾病的重要發(fā)病環(huán)節(jié),如炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)。慢性腸道炎癥特點(diǎn)是免疫細(xì)胞浸潤、水腫、上皮結(jié)構(gòu)喪失[4],這與炎癥相關(guān)腸癌(colitis associated cancer,CAC)關(guān)系密切。近年來對CAC的病理生理學(xué)的認(rèn)識有了顯著的提高,但其病因尚不清楚。腸道菌群的改變不僅是促進(jìn)炎癥的發(fā)生,而且還產(chǎn)生了有利于腫瘤細(xì)胞微環(huán)境的毒素,因此探索腸道菌群在CAC發(fā)展中的作用勢在必行。

1 腸道菌群與飲食的相關(guān)性

腸道菌群可影響營養(yǎng)物質(zhì)的吸收和代謝,與人體生理功能、健康和疾病關(guān)系密切,不合理的飲食結(jié)構(gòu)會造成腸道菌群結(jié)構(gòu)失調(diào),致病菌增加。

1.1 腸道菌群與高脂飲食 高脂飲食加速炎癥過程和改變腸道微生物組成。高脂飲食能夠使回腸和結(jié)腸炎性細(xì)胞浸潤,增加白細(xì)胞介素(IL)-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶蛋白、細(xì)胞增殖標(biāo)記物(Ki67)和β-連環(huán)蛋白(β-catenin)在結(jié)腸的表達(dá),與腸道炎癥表型一致,腸道中毛螺菌科(Lachnospiraceae)/鏈球菌科(Streptococcaceae)結(jié)構(gòu)的失調(diào)引起代謝紊亂,與CAC的發(fā)展有關(guān)[5]。高脂飲食能夠增加與肥胖相關(guān)細(xì)菌韋榮球菌科(Erysipelotrichaceae)豐度,降低產(chǎn)短鏈脂肪酸(SCFAs)相關(guān)細(xì)菌Lachnospiraceae的豐度[6]。與低脂飲食比較,高脂飲食模型中的SCFAs明顯減少[7]。SCFAs包括丁酸鹽、丙酸鹽等,擁有抗炎、抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用,起到腸道屏障功能[8]。丁酸鹽可在早期CAC發(fā)育階段干擾癌前細(xì)胞核因子(NF)-κB的激活,降低炎癥因子表達(dá)。產(chǎn)SCFAs微生物的變化和結(jié)腸癌密切相關(guān)[9]。在CAC患者中,產(chǎn)丁酸鹽菌,如鏈狀真桿菌(E.desmolans)的豐度將耗盡[10],具有抗炎特性的唾液鏈球菌(S.salivarius)減少。作為腸道共生菌群的一部分,產(chǎn)SCFAs菌的減少也可能是由其他致病性微生物的增加引起的,比如具核梭桿菌(F.nucleatum)[3]。高脂飲食含有豐富的硫化物,CAC患者體內(nèi)硫化氫明顯升高,同時患者結(jié)腸組織對硫化氫的解毒能力減弱;硫化氫誘導(dǎo)CAC的形成主要通過誘導(dǎo)DNA損傷、自由基釋放、結(jié)腸黏膜炎癥、結(jié)腸黏膜過度增生,同時抑制丁酸鹽利用、黏液合成和DNA甲基化[11]。

1.2 腸道菌群與酒精攝入 長期過量飲酒導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào),破壞腸道屏障,腸道內(nèi)的毒性代謝產(chǎn)物釋放入血,對機(jī)體組織造成不利影響。小腸和結(jié)腸暴露于酒精3周后,具有抗炎活性的細(xì)菌耗盡,如厚壁菌門(Firmicutes),最終造成腸道損傷。用酒精喂養(yǎng)10周的大鼠顯示結(jié)腸中微生物群改變,并且用益生菌(Lactobacillus GG)或益生元預(yù)處理阻止了這些改變[12]。另有研究表明,喂食10個月酒精后大鼠腸道菌群中鏈球菌屬(Streptococcus)、瘤胃球菌屬(Ruminococcus)和糞球菌屬(Coprococcus)微生物屬豐度明顯增加,腸道菌群失調(diào)可引起SCFAs減少、腸黏膜免疫功能失調(diào),對致癌物的易感性增加[13]。

2 腸道菌群對腸黏膜的影響

腸道微生物群落對腸黏膜的健康有著深遠(yuǎn)的影響,腸道菌群在形成黏膜先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)中起著重要作用。

2.1 腸道菌群與黏膜屏障相關(guān)性 結(jié)腸黏液層是宿主體內(nèi)平衡的天然防御屏障,杯狀細(xì)胞產(chǎn)生的黏蛋白2(MUC2)是人體和小鼠黏液層的主要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),MUC2主要由O-聚糖(O-Glycans)組成,腸黏膜黏蛋白型O-糖基化受損會導(dǎo)致結(jié)腸黏液屏障破裂,使細(xì)菌迅速破壞黏液層。隨后,微生物肝螺桿菌(Helicobacter hepaticus)介導(dǎo)的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1(Caspase-1)依賴炎癥小體的激活,引起結(jié)腸增厚、增生和炎性浸潤,細(xì)菌介導(dǎo)的結(jié)腸炎癥促進(jìn)了CAC的發(fā)生[14]。擬桿菌門和變形菌門在70歲以上的人群中普遍存在,菌群結(jié)構(gòu)突變會引起保護(hù)性黏液層的改變,導(dǎo)致黏膜免疫系統(tǒng)的改變,上皮屏障的完整性喪失,蠕動和營養(yǎng)吸收的改變[15]。

2.2 不當(dāng)治療對腸黏膜損傷 艱難梭狀芽胞桿菌通常在健康成人胃腸道(GIT)中存在的比例較少。不恰當(dāng)?shù)闹委煏鹞⑸锓N群的劇烈變化,如廣泛使用抗生素導(dǎo)致的生態(tài)失調(diào),會刺激耐藥菌株的生長和艱難梭菌感染的發(fā)生,引起結(jié)腸黏膜潰瘍等。發(fā)炎的上皮細(xì)胞和受損的黏膜組織受其他機(jī)會性病原體的侵襲,例如產(chǎn)氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)、金 黃 色 葡 萄 球 菌(Staphylococcus aureus)等。這可導(dǎo)致細(xì)菌過度生長,誘導(dǎo)結(jié)直腸癌發(fā)生[16]。GIT中大部分細(xì)菌屬于Firmicutes和擬桿菌門(Bacteroidetes),而變形門菌(Proteobacteria)、放線菌門(Actinobacteria)、藍(lán)細(xì)菌門(Cyanobacteria)的細(xì)菌較少。炎癥的上皮細(xì)胞和受損的黏膜組織使GIT更易感染艱難梭菌和其他條件致病菌,從而導(dǎo)致結(jié)直腸癌的發(fā)生[17]。

2.3 菌群異位對腸黏膜損傷 臨床研究中發(fā)現(xiàn)口腔牙周病細(xì)菌F.nucleatum促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生。在腸癌患者中,F(xiàn).nucleatum以及病原菌巴斯德氏菌(P.stomatis)、口腔擬桿菌(P.oris)、侵肺桿菌(D.pneumosintes)明顯增加。侵襲性的細(xì)菌麻疹鏈球菌(G.morbillorum)的增加與牙髓感染有關(guān)。其能夠破壞上皮屏障,產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物能改變微環(huán)境,促進(jìn)了后定殖微生物如卟啉單胞菌(Porphyromonas spp.)相關(guān)炎癥。這些病原體可以通過釋放肽和蛋白質(zhì)來干擾信號通路,改變通透性,促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)生[9]。

2.4 腸道菌群通過氧化應(yīng)激對腸黏膜損傷 活性氧和氮物種(RONS)氧化持續(xù)地?fù)p傷和誘導(dǎo)DNA突變是誘發(fā)CAC的因素。高脂飲食下,腸道細(xì)菌通過7a-脫羥基作用,代謝出次級膽汁酸,能產(chǎn)生活性氧(ROS)自由基造成局部炎癥,導(dǎo)致DNA斷裂,誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生[18]。由于ROS和活性氧中間體(RNI)的產(chǎn)生和積累而導(dǎo)致結(jié)腸黏膜的氧化應(yīng)激。在促炎細(xì)胞因子的刺激下,炎癥細(xì)胞產(chǎn)生ROS和RNI,其反過來又募集額外的炎癥細(xì)胞,產(chǎn)生自我促進(jìn)的致病環(huán),以致氧化應(yīng)激參與癌癥發(fā)生[19]。

3 腸道菌群在炎癥機(jī)制中的研究

炎癥和腫瘤之間存在著緊密的聯(lián)系,腸道菌群與炎癥的發(fā)生關(guān)系密切,CAC的發(fā)病機(jī)制主要是由相關(guān)信號通路的改變以及炎癥因子的表達(dá)失調(diào)而引起的。

3.1 炎癥小體與腸道菌群研究 核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域NOD樣受體(NLR)調(diào)節(jié)多種生物過程,例如炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖和死亡,以及腸道微生物群,NLR蛋白作為腸道炎癥和CAC的驅(qū)動因素。

3.1.1 炎癥小體NLRC/X亞族 NOD樣受體家族3(NLRC3)可以通過抑制細(xì)胞骨髓細(xì)胞癌基因(CMYC)和磷脂酰肌醇3激酶-絲氨酸/蘇氨酸激酶(PI3K-AKT)下游靶點(diǎn)轉(zhuǎn)錄因子3a(FoxO3a)和叉頭框蛋白1(FoxO1)并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來抑制CAC的發(fā)展[20]。核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域蛋白2(NOD2)介導(dǎo)微生態(tài)失調(diào),損害結(jié)腸上皮完整性,并產(chǎn)生腸促炎環(huán)境,在增強(qiáng)上皮異常增生中起關(guān)鍵作用[28]。研究表明,NOD2的缺乏引起普通擬桿菌(Bacteroides vulgatus)擴(kuò)增,出現(xiàn)杯狀細(xì)胞功能障礙,上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞生產(chǎn)過剩的干擾素-γ(IFN-γ)并增加炎癥反應(yīng)[21]。

3.1.2 炎癥小體NLRP亞族 NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NLRP3)炎癥小體參與了結(jié)腸炎的發(fā)生。金黃色葡萄球菌、大腸桿菌等通過病原相關(guān)分子模式(PAMP)激活,誘導(dǎo)IL-1β及IL-18的釋放及細(xì)胞焦亡[22]。NLRP6缺陷小鼠引起的結(jié)腸炎以普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)為主導(dǎo)[23]。NLRP6可以通過調(diào)節(jié)艾克曼菌(Akkermansia muciniphila)的豐度來抑制結(jié)腸炎的發(fā)展[24]。NLRP12缺乏引起微生物菌落多樣性降低,增加了促炎菌株Erysipelotrichaceae并伴隨益生菌Lachnospiraceae的減少,誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生和NF-κB、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)的激活,增加結(jié)腸炎癥和腫瘤發(fā)生的敏感性,NLRP12可能成為調(diào)節(jié)腸道菌群抑制腸道炎癥和腫瘤的治療靶點(diǎn)[25]。

3.2 腸道菌群與炎癥因子

3.2.1 促炎癥因子 在小鼠模型中,用大腸桿菌進(jìn)行腸道定植導(dǎo)致結(jié)腸炎癥,能夠誘導(dǎo)CAC發(fā)生[26]。促炎細(xì)胞因子IL-6通過激活酪氨酸激酶(JAK)/STAT信號通路促進(jìn)增殖和抑制細(xì)胞凋亡。體外人結(jié)腸癌細(xì)胞增殖的IL-6依賴性增強(qiáng),主要受轉(zhuǎn)錄因子STAT3的過度磷酸化影響,CAC中的腸上皮細(xì)胞中IL-6和STAT3的表達(dá)顯著升高[27]。促炎細(xì)胞因子IL-1和TNF-α也顯著增強(qiáng)環(huán)氧化酶-2(COX-2)的產(chǎn)生,COX-2是干擾細(xì)胞增殖的誘導(dǎo)型酶,影響血管生成起源和細(xì)胞凋亡。COX-2 mRNA水平升高與黏膜炎癥、CAC密切相關(guān)[28]。

3.2.2 保護(hù)性因子 IL-10是一種有效的抗炎細(xì)胞因子,可抑制NF-κB信號,并能夠增加腸道細(xì)菌多樣性[29]。真菌是腸道菌群的重要組成部分,能夠干擾IL-18的成熟,促進(jìn)CAC的易感性。IL-18可通過腸道CD8+T細(xì)胞的生成來促進(jìn)上皮細(xì)胞屏障的修復(fù)和IFN-γ的生成,降低腫瘤負(fù)荷[30]。IL-22能夠調(diào)節(jié)抗菌肽的表達(dá),對于維持上皮細(xì)胞屏障的完整性以及上皮細(xì)胞修復(fù)至關(guān)重要,IL-22不足會引起共生菌Prevotellaceae的生態(tài)失調(diào)和異常擴(kuò)張[31]。

4 腸道菌群在CAC診斷中的研究

微生物群失衡與CAC相關(guān),因此通過檢測腸道菌群的變化,可能對CAC的診斷起到重要指導(dǎo)意義。在CAC患者中,梭桿菌屬(Fusobacterium)豐度增加,Bacteroidetes和Firmicutes減少。CAC的發(fā)生與腸道微生物群失衡有密切關(guān)系,可通過基因測序?qū)δc道菌群進(jìn)行分析,觀察菌群結(jié)構(gòu)的特異性改變有助于指導(dǎo)CAC的診斷[32]。

胃腸道中丁酸鹽產(chǎn)生菌的顯著減少可能導(dǎo)致微生物組成的失衡,比如Firmicutes和Actinobacteria。丁酸鹽的產(chǎn)生可以保護(hù)腸道不受CAC的影響,通過降低DNA氧化損傷,激發(fā)已經(jīng)受損的細(xì)胞上的DNA細(xì)胞凋亡,抑制腫瘤細(xì)胞的生長,降低協(xié)同致癌酶的活性[33]。因此丁酸鹽產(chǎn)生菌的測定對CAC的診斷有重要意義。

臨床研究提示大腸中雙歧桿菌(Bifidobacterium)是檢測大腸癌患者的重要指標(biāo)。結(jié)腸癌患者雙歧桿菌優(yōu)勢頻段消失,熱休克蛋白(HSP)70增加,Caspase-3表達(dá)明顯下降,且Caspase-3與腸道菌群密切相關(guān)[34-35]。另有臨床研究表明,CAC的發(fā)生與腸道菌群中脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)、Streptococcus、Fusobacterium和消化鏈球菌(Peptostreptococcus)的比例增加有關(guān);結(jié)腸癌高風(fēng)險(xiǎn)患者中的解沒食子酸鏈球菌(Streptococcus gallolyticus)、Peptostreptococcus、敗毒梭菌(Clostridium septicum)、Clostridium perfringens豐度明顯增加[36]。因此,臨床醫(yī)師可通過評估結(jié)腸癌腫瘤部位的菌群種類進(jìn)行綜合診斷。

研究表明腸道微生物引起的菌血癥與CAC的發(fā)生密切相關(guān),因腸道菌群失調(diào)以及腸道屏障功能障礙,導(dǎo)致腸道微生物進(jìn)入血液,其引起的菌血癥促進(jìn)CAC的發(fā)生。牛鏈球菌(S.bovis)是腸道正常菌群的一部分,研究表明S.bovis菌血癥與惡性結(jié)腸病變具有關(guān)聯(lián)性,這有希望促使開發(fā)一種可靠的晚期結(jié)腸病變篩查方法[37]。

5 腸道菌群在CAC治療中的作用

5.1 對抗炎癥反應(yīng) 腸道菌群的脂多糖(LPS)可以增強(qiáng)C26結(jié)腸癌細(xì)胞系的轉(zhuǎn)移潛能。阿司匹林能抑制C26細(xì)胞Toll樣受體4(TLR4)表達(dá)并導(dǎo)致NF-κB的下調(diào),有效降低癌細(xì)胞的體內(nèi)外轉(zhuǎn)移能力[38]。另有研究表明低劑量光動力療法能夠增加類桿菌科(Bacteroidaceae)豐度,并明顯降低結(jié)腸黏膜TNF-α、IL-12、IFN-γ的mRNA表達(dá)水平,減少黏膜炎癥反應(yīng)[39]。維生素C能夠降低Bacteroidetes/Firmicutes的相對豐度,升高乳球菌屬(Lactococcus)的豐度,抑制促炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子COX-2、TNF-α、IL-1β、IL-6的mRNA表達(dá)水平,抑制結(jié)腸縮短,減少組織學(xué)損傷[40]。

5.2 保護(hù)黏膜屏障 目前已有針對黏膜屏障功能調(diào)節(jié)的治療藥物應(yīng)用于臨床,如SCFA、益生菌等,補(bǔ)充益生菌可改變菌群結(jié)構(gòu),調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng),保護(hù)黏膜屏障,預(yù)防CAC[41]??诜嫔人崛闂U菌、鼠李糖乳桿菌和雙歧桿菌后,腸道中的乳酸桿菌、雙歧桿菌、同種異體桿菌等豐度增加,并伴隨著結(jié)腸炎癥指數(shù)下降,結(jié)腸中TNF-α表達(dá)減少、IL-10表達(dá)增加[42]。

5.3 腸道菌群協(xié)同增敏效應(yīng) 研究發(fā)現(xiàn)針對免疫抑制通路相關(guān)分子的免疫治療,其療效受到特定腸道菌群的顯著影響,擬桿菌屬(Bacteroides)可顯著影響細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)阻斷劑的抗腫瘤療效[43]。Akkermansia muciniphila能夠增加細(xì)胞表面趨化因子受體9(CCR9)+家族趨化因子受體3(CXCR3)+CD4+T淋巴細(xì)胞向小鼠腫瘤床的募集,以IL-12依賴性方式促進(jìn)程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(PD-1)阻滯劑的功效[44]。Bifidobacterium可提高小鼠的腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)和腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞的積累,并可增強(qiáng)程序性細(xì)胞死亡蛋白-1配體(PDL1)單克隆抗體的抗腫瘤療效[45]。

5.4 中藥對腸道菌群影響 甘草中提取的黃酮類化合物異甘草酸(ISL)具有抗腫瘤作用。大劑量ISL干預(yù)后,ISL降低了機(jī)會致病菌,如埃希氏菌屬(Escherichia)和腸球菌屬(Enterococcus)的豐度,增加了益生菌豐度,特別是丁酸鹽產(chǎn)生菌Ruminococcus等[46]。另有研究表明,姜黃素對結(jié)腸炎或結(jié)腸癌發(fā)生的有益作用與維持更多樣化的結(jié)腸微生物生態(tài)有關(guān),能夠增加乳酸菌(Lactobacillales)的相對豐度,減少紅蝽菌目(Coriobacterales)秩序,降低結(jié)腸質(zhì)量/長度比,生存率增加[47]。

6 腸道菌群在CAC研究中的不足

腸道菌群與CAC的關(guān)系是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。腸道菌群和炎癥在CAC的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色,盡管研究結(jié)果并不完全一致。慢性炎癥與CAC發(fā)展之間關(guān)系的確切機(jī)制尚不明確。益生菌等常被認(rèn)為是調(diào)節(jié)腸道菌群的方法,但益生菌防治CAC的具體作用機(jī)制,益生菌的種類、安全性、最佳濃度等仍需要進(jìn)一步研究。飲食結(jié)構(gòu)可通過調(diào)節(jié)腸道微生物結(jié)構(gòu),從而影響結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。有研究指出,高纖維飲食只是通過促進(jìn)胃腸道蠕動、增加大便次數(shù)和減少糞便中氨的水平來降低結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),而不引起腸道菌群和SCFAs水平的改變[48]??梢姡嬍辰Y(jié)構(gòu)如何影響結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展過程仍值得探討。

臨床研究提示大腸中Bifidobacterium是檢測大腸癌患者的重要指標(biāo),但預(yù)測結(jié)直腸癌患者中,Bifidobacterium的確切種類仍需細(xì)化。臨床研究中雖然在納入標(biāo)準(zhǔn)上沒有納入飲用酸奶和使用抗生素的患者,但仍不能排除飲食等環(huán)境因素以及與微生物群相關(guān)的一切因素。隨著試驗(yàn)的科研設(shè)計(jì)以及檢測技術(shù)的發(fā)展,利用腸道菌群對CAC進(jìn)行識別診斷、預(yù)后標(biāo)記以及個性化治療將呈現(xiàn)出更廣闊的應(yīng)用前景。

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