韓曉鷗, 曹 杰， 張吳瓊， 李夢瑤， 崔 俐， 張海寧

結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis，TS)是一種常染色體顯性遺傳、細(xì)胞分化及增殖異常的神經(jīng)皮膚綜合征，影響多器官及系統(tǒng)，于1880年由Bourneville首次提出[1]，又稱Bourneville病。“癲癇、癡呆、皮脂腺瘤”為該病的主要特征，但文獻(xiàn)報(bào)道同時(shí)出現(xiàn)3大特征的病例僅占21%[2]，因此易為臨床醫(yī)生忽視或誤診為其他疾病?，F(xiàn)對(duì)1例TS病例進(jìn)行報(bào)道，分析臨床、影像學(xué)特點(diǎn)，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者，女，39歲，因“發(fā)作性抽搐30 y加重10 d”入院。緣于入院前30 y受驚嚇后出現(xiàn)發(fā)作性抽搐，主要表現(xiàn)為愣神，不伴有肢體強(qiáng)直、牙關(guān)緊閉、口吐白沫等癥狀，每次約持續(xù)1～2 min后自行緩解，每年發(fā)作數(shù)次。成年后有失神伴雙下肢無力并癱軟在地，雙上肢屈曲，無意識(shí)喪失、舌咬傷、口吐白沫及二便失禁，每次持續(xù)約1～2 min后自行緩解，每年發(fā)作3～5次，未系統(tǒng)診治。入院前10 d無明顯誘因出現(xiàn)心悸、睡眠障礙，并再次出現(xiàn)抽搐發(fā)作，性質(zhì)同前，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行視頻腦電檢查未見明確異常，心電圖檢查回報(bào)V1～V3導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，按“心肌梗死”治療。入我院前1 d患者出現(xiàn)頻繁抽搐，表現(xiàn)為牙關(guān)緊閉、口吐白沫、雙眼發(fā)直，無意識(shí)障礙、肢體抖動(dòng)及二便失禁，每次持續(xù)3～5 min，間隔1～2 min發(fā)作一次，急診以“癲癇持續(xù)狀態(tài)”收入我科。病程中無發(fā)熱、精神行為異常，近期體重?zé)o明顯減輕。既往：出生后唇裂手術(shù)。其父20 y前死于肝硬化，母親及兄弟姐妹否認(rèn)特殊疾病及抽搐情況，父母否認(rèn)近親結(jié)婚。入院查體：兩側(cè)鼻唇溝旁可見淡紅色略凸出于皮膚表面的斑丘疹(見圖1A)，甲溝未見異常贅生物。神經(jīng)系統(tǒng)查體未見陽性體征。頭部CT：雙側(cè)側(cè)腦室壁多發(fā)鈣化灶(見圖1B、1C)；頭部MRI+C+：雙側(cè)額顳頂枕葉斑片狀稍長T1及稍長T2信號(hào)，增強(qiáng)掃描未見明顯強(qiáng)化(見圖1D～1G)；24 h腦電監(jiān)測：提示部分性發(fā)作腦電特點(diǎn)，起源不明確；腹部彩超：肝臟血管瘤、雙腎占位性病變不除外錯(cuò)構(gòu)瘤可能；心臟彩超：未見明確異常；心電圖：V1～V3導(dǎo)聯(lián)ST段抬高；眼底照相：視網(wǎng)膜散在多發(fā)黃白病灶，局部可見小片出血，提示：結(jié)節(jié)病(雙)？(見圖1H、1I)；記憶量表測量(小學(xué))：MMSE：30分，MoCA：24分，ADL：20分；腦脊液化驗(yàn)未見異常；血囊蟲間凝試驗(yàn)、PTH、血鈣、腦脊液常規(guī)檢查未見異常?；颊呶赐膺M(jìn)行基因檢測。

2 討 論

TS是一種由于TSC1和TSC2基因突變導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳性疾病[3]，是一種由于外胚層組織和器官發(fā)育異常所引起的皮膚綜合征[4]。TSC基因發(fā)生突變，激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，可導(dǎo)致TS患者各臟器增生異常而產(chǎn)生錯(cuò)構(gòu)瘤[5]，因此TS可以影響多個(gè)器官系統(tǒng)，包括皮膚、腎臟、心臟、肺部、肝臟和眼睛。據(jù)統(tǒng)計(jì)，本病發(fā)病率為1/2萬～1/5萬[6]，其中2/3的病例為散發(fā)型，1/3病例有家族史[7]。目前研究已證實(shí)，腫瘤抑制基因?yàn)門SC致病基因，分為兩種類型：定位于9q34的TSC1基因以及定位于16p13.3的TSC2基因，其產(chǎn)物分別為錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白、馬鈴薯蛋白[8,9]。

癲癇是最常出現(xiàn)的癥狀，常為首發(fā)癥狀和首診原因，臨床統(tǒng)計(jì)72%～85%的TS患者有癲癇發(fā)作史，且癥狀出現(xiàn)早，超過80%的癲癇患者在出生后前3 y開始[10]。早發(fā)性癲癇通常表現(xiàn)為局灶性癲癇發(fā)作或嬰兒痙攣，后轉(zhuǎn)化為簡單部分性和復(fù)雜部分性、全面性發(fā)作。頻繁發(fā)作者常伴性格改變、進(jìn)行性加重的智能減退以及情緒不穩(wěn)等精神癥狀[11]。皮膚損害是診斷TS的典型依據(jù)，但在臨床中常被忽視?；颊咚闹败|干多見特征性色素脫失斑，呈葉形、卵圓形或不規(guī)則形，隨年齡增長，于口鼻三角區(qū)出現(xiàn)淡紅色或紅褐色的血管纖維瘤，或堅(jiān)硬蠟狀皮疹，大小不等。其他還可見甲周纖維瘤及鯊魚皮斑。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有50%的TS患者合并有視網(wǎng)膜星形細(xì)胞錯(cuò)構(gòu)瘤，其中近50%雙側(cè)視網(wǎng)膜受累。眼底檢查在眼球后極視乳頭或附近可見多個(gè)蟲卵樣或桑椹樣鈣化結(jié)節(jié)，或在視網(wǎng)膜周邊有黃白色環(huán)狀損害。此外尚可出現(xiàn)小眼球、突眼、青光眼、晶體混濁、白內(nèi)障、玻璃體出血、色素性視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜出血和原發(fā)性視神經(jīng)萎縮。多數(shù)文獻(xiàn)強(qiáng)調(diào)TS患者伴發(fā)的視網(wǎng)膜星形細(xì)胞錯(cuò)構(gòu)瘤是非常穩(wěn)定的病變，一般很小，生長緩慢，或不增長，無視力損害[12]。內(nèi)臟損害以腎腫瘤和囊腫最常見；其次為心臟橫紋肌瘤、肺癌等。偶爾可合并骨質(zhì)硬化、囊性變及多指(趾)畸形[11]。

TS患者頭部CT和MRI較有特征性。CT表現(xiàn)為室管膜下多發(fā)的高密度鈣化結(jié)節(jié)，呈圓形或類圓形，直徑多為數(shù)毫米，主要分布于側(cè)腦室壁，并局部突向腦室內(nèi)[13]，形成特征性的“燭淚征”[14]。頭部MRI表現(xiàn)：室管膜下和皮質(zhì)內(nèi)結(jié)節(jié)在T1加權(quán)像上為等信號(hào)，T2加權(quán)像上為高信號(hào)；鈣化結(jié)節(jié)在各加權(quán)像上均為低信號(hào)[15]。

TS的診斷標(biāo)準(zhǔn)于2012年國際TS共識(shí)會(huì)議上[16]進(jìn)行了新的修訂。包括基因診斷和臨床診斷兩方面。首先，從正常人的DNA鑒定出TSC1或TSC2致病突變組織足以對(duì)TS做出明確的診斷。臨床診斷方面，明確診斷需符合2個(gè)主要特征或一個(gè)主要特征加≥2個(gè)次要特征，可能的診斷需滿足一個(gè)主要特征或≥2個(gè)次要特征。其中，主要特征包括：面部血管纖維瘤或前額斑塊、室管膜下結(jié)節(jié)、腎臟血管平滑肌脂肪瘤等11項(xiàng);次要特征包括：非腎性錯(cuò)構(gòu)瘤、視網(wǎng)膜色素脫失斑等9項(xiàng)[17]。然而，診斷此病還需注意與Fahr病、甲狀旁腺功能低下、生理性鈣化、腦結(jié)核球鈣化、顱內(nèi)動(dòng)靜脈畸形、腦囊蟲病相鑒別。該患者符合癲癇、皮脂腺瘤主要特征，頭部CT示室管膜下結(jié)節(jié)，結(jié)合腹部彩超、眼底照相結(jié)果，考慮TS診斷明確，建議其進(jìn)行基因檢測，因經(jīng)濟(jì)原因拒絕。

目前有研究表明，TS疾病發(fā)展與癲癇有密切關(guān)系，較早出現(xiàn)癲癇癥狀的患者，病情相對(duì)較重，智能損害也較重[18]，故該病的治療重點(diǎn)在于控制癲癇發(fā)作。此例患者入院后給予奧卡西平300 mg bid po，癲癇控制較理想，出院后隨訪3 y，未出現(xiàn)癲癇發(fā)作，日常生活能力無影響。目前，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和已開展的臨床研究證實(shí)雷帕霉素及其衍生物依維莫司可改善TS患者臨床癥狀，特別是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[19]。雷帕霉素通過特異性地阻滯mTOR通路，進(jìn)入細(xì)胞后便和胞內(nèi)受體FKBP12形成復(fù)合物，進(jìn)而與mTOR的FRB結(jié)構(gòu)域結(jié)合，特異性地抑制mTOR活性。依維莫司是雷帕霉素的衍生物，通過在雷帕霉素的40位引人一個(gè)羥乙基，具有比雷帕霉素更好的血腦屏障穿透性、水溶性、生物利用度及更短的半衰期，成為研究mTOR通路抑制劑臨床應(yīng)用的熱門藥物[20]。

TS臨床較少見，通過該病例及相關(guān)文獻(xiàn)的學(xué)習(xí)，提示我們應(yīng)加強(qiáng)對(duì)TS的認(rèn)識(shí)，對(duì)于幼年即出現(xiàn)癲癇的患者應(yīng)當(dāng)注意是否合并色素脫失斑或面部皮脂腺瘤等TS典型皮膚改變，并進(jìn)行全身詳細(xì)的體格檢查及相關(guān)輔助檢查，重點(diǎn)篩查頭、腎臟、心臟、肝臟和眼等TS易受累器官，若發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜星形細(xì)胞錯(cuò)構(gòu)瘤、腎臟血管平滑肌脂肪瘤等改變，則高度懷疑TS。對(duì)于考慮TS的患者家系進(jìn)行基因檢測具有重要價(jià)值，可對(duì)致病基因攜帶者進(jìn)行產(chǎn)前基因篩查、選擇性妊娠而優(yōu)生優(yōu)育。

圖1A：該患者兩側(cè)鼻唇溝旁可見淡紅色略凸出于皮膚表面的蠟樣丘疹；圖1B、圖1C：頭部CT示雙側(cè)側(cè)腦室室管膜下鈣化結(jié)節(jié)，部分結(jié)節(jié)突入腦室內(nèi)，形成“燭淚征”；圖1D～圖1G：頭部核磁示雙側(cè)額顳頂葉見斑片狀稍長T1、稍長T2信號(hào)，雙側(cè)腦室壁見小結(jié)節(jié)狀等T1、短T2信號(hào)；圖1H、圖1I：該患者雙眼視網(wǎng)膜散在多發(fā)黃白病灶，局部可見小片出血