馮慧婷 肖義軍

(福建師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 福州 350108)

惡性腫瘤嚴(yán)重危害人類的健康，本質(zhì)上是一類由于體內(nèi)細(xì)胞異常分裂而導(dǎo)致的疾病。通常將動(dòng)物體內(nèi)因細(xì)胞分裂調(diào)節(jié)失控而異常增殖的細(xì)胞稱為腫瘤細(xì)胞(tumor cell)，具有轉(zhuǎn)移能力的腫瘤稱為惡性腫瘤(malignancy)。醫(yī)學(xué)上將源于上皮組織的惡性腫瘤稱為癌(cancer)，而癌細(xì)胞也已經(jīng)作為惡性腫瘤細(xì)胞的通用名稱。

細(xì)胞基因組中存在與細(xì)胞癌變相關(guān)的基因，稱為癌基因。癌基因是控制細(xì)胞生長(zhǎng)分裂的一類正?；?，其發(fā)生突變時(shí)能引起正常細(xì)胞癌變。外界因素如射線或某些化合物可以誘發(fā)相關(guān)癌基因突變，從而促使細(xì)胞癌變。某些病毒也可能引起癌變，如大部分的人宮頸癌都是由人乳頭瘤病毒(HPV)誘發(fā)的。了解癌癥發(fā)生的因素，有助于預(yù)防及減少癌癥的發(fā)生。

1 癌細(xì)胞的特征

癌細(xì)胞表現(xiàn)出很多不同于其母細(xì)胞的特征，最基本的兩個(gè)特征是： ①細(xì)胞生長(zhǎng)與分裂失去控制。機(jī)體中正常細(xì)胞的分裂受到嚴(yán)格控制，而癌細(xì)胞失去了這種控制，只要有營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)就可以無限增殖，成為“永生”細(xì)胞，破壞機(jī)體正常組織的結(jié)構(gòu)和功能。②具有浸潤(rùn)性和擴(kuò)散性。異常增生的細(xì)胞，如果局限在身體某些組織部位，外圍有包膜包裹，稱為良性腫瘤，如疣和息肉。但癌細(xì)胞之間的黏著性下降，使其易于浸潤(rùn)周圍健康組織，或通過血液循環(huán)或淋巴途徑轉(zhuǎn)移，并在其他部位黏著增殖。當(dāng)腫瘤細(xì)胞具有浸潤(rùn)性和擴(kuò)散性時(shí)，則稱為惡性腫瘤。此外，與正常細(xì)胞相比，癌細(xì)胞還有其他很多改變[1]： ①細(xì)胞間的相互識(shí)別發(fā)生改變。癌細(xì)胞通過產(chǎn)生水解酶類分解自身膜蛋白從而脫離與原組織的細(xì)胞連接，借以沖破正常的組織細(xì)胞識(shí)別，也可以因此逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，防止天然殺傷細(xì)胞的識(shí)別攻擊。②異常表達(dá)某些膜蛋白。這使其能夠與新遷入組織處的細(xì)胞粘著，繼續(xù)增殖。③癌細(xì)胞往往表達(dá)一些在胚胎期細(xì)胞中表達(dá)的蛋白。如肝癌細(xì)胞表達(dá)胚胎肝細(xì)胞中的多種蛋白，甲胎蛋白就是一個(gè)經(jīng)典的肝癌檢測(cè)指標(biāo)。④多數(shù)癌細(xì)胞中有端粒酶活性升高，細(xì)胞骨架紊亂等現(xiàn)象發(fā)生。

2 細(xì)胞癌變?cè)?/h2>

癌細(xì)胞來源于正常細(xì)胞。細(xì)胞之所以會(huì)發(fā)生癌變，根本原因是細(xì)胞自身基因組中存在癌基因，這是癌癥發(fā)生的內(nèi)因[1]。物理、化學(xué)致癌因子或致癌病毒等外因的作用可導(dǎo)致相關(guān)癌基因突變，使細(xì)胞代謝方式和基因表達(dá)發(fā)生改變，最終導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生癌變。

2.1 細(xì)胞癌變的內(nèi)因 這涉及細(xì)胞癌基因和抑癌基因。

2.1.1 癌基因 癌基因最早在病毒中發(fā)現(xiàn)，以后證實(shí)在動(dòng)物基因組中普遍存在癌基因。因此癌基因分為兩類： 一類是病毒癌基因，指反轉(zhuǎn)錄病毒的基因組中攜帶的可使宿主細(xì)胞癌變的基因；另一類是存在于動(dòng)物基因組中的癌基因，稱為細(xì)胞癌基因，又稱為原癌基因。原癌基因是與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因，在進(jìn)化上高度保守，其正常表達(dá)是維持機(jī)體正常生命活動(dòng)所需要的。當(dāng)原癌基因的結(jié)構(gòu)區(qū)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，基因產(chǎn)物增多或活性增強(qiáng)或不能適時(shí)關(guān)閉基因表達(dá)，可使細(xì)胞過度增殖，從而形成腫瘤。

原癌基因的編碼產(chǎn)物主要包括生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)因子的受體、蛋白激酶及其他相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)組分、細(xì)胞周期調(diào)控因子、細(xì)胞凋亡調(diào)控因子、基因轉(zhuǎn)錄因子和DNA修復(fù)相關(guān)蛋白等，目前已發(fā)現(xiàn)的原癌基因有100多個(gè)。細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路中相關(guān)基因的突變是細(xì)胞癌變的主要原因，如人類各種癌癥中約有30%是由于酪氨酸激酶受體(RTK)介導(dǎo)的RTK-Ras蛋白信號(hào)通路中的ras基因突變引起的[1]。Ras是由ras基因編碼的蛋白。通過與激活的RTK結(jié)合向細(xì)胞內(nèi)傳遞信號(hào)調(diào)控細(xì)胞的分裂或分化。

2.1.2 抑癌基因 正?；蚪M中除了有原癌基因，也有抑癌基因，或稱為抗癌基因，是正常細(xì)胞增殖過程中的負(fù)調(diào)控因子。早在1960年，有人將癌細(xì)胞與同種正常成纖維細(xì)胞融合，雜種細(xì)胞的后代只要保留某些正常親本染色體就表現(xiàn)為正常，但是隨著染色體的丟失又可重新出現(xiàn)惡變細(xì)胞。這一現(xiàn)象表明，正常染色體中可能存在某些抑制腫瘤發(fā)生的基因，它們的丟失或突變，能使激活的癌基因發(fā)揮作用而致癌。抑癌基因異常導(dǎo)致的癌變屬于基因的功能丟失性突變，當(dāng)抑癌基因的一對(duì)等位基因都缺失或都失去活性時(shí)才可能出現(xiàn)細(xì)胞癌變。抑癌基因與原癌基因之間的區(qū)別在于原癌基因的突變性質(zhì)是顯性的，抑癌基因的突變性質(zhì)是隱性的。

抑癌基因的產(chǎn)物主要包括有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子、負(fù)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子、周期蛋白依賴性激酶抑制因子、DNA修復(fù)因子以及磷酸酯酶等，其功能概括起來可分為三類： ①偶聯(lián)細(xì)胞周期與DNA損傷，如果細(xì)胞中存在DNA損傷，細(xì)胞不會(huì)繼續(xù)分裂，只有當(dāng)DNA損傷被修復(fù)，細(xì)胞周期才可以繼續(xù)運(yùn)行；②如果DNA損傷未被修復(fù)，細(xì)胞將啟動(dòng)凋亡程序，以避免這類細(xì)胞可能對(duì)機(jī)體造成的危害。③與細(xì)胞黏著有關(guān)，這類蛋白質(zhì)可以阻止接觸抑制的喪失并抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

目前已發(fā)現(xiàn)的抑癌基因有10多種，作為正常細(xì)胞增殖過程中的負(fù)調(diào)控因子，如果它們發(fā)生突變則可能導(dǎo)致細(xì)胞周期失控而過度增殖。例如： 抑癌基因p53的產(chǎn)物是一種轉(zhuǎn)錄因子，而DNA的損傷會(huì)導(dǎo)致P53表達(dá)增加，激活DNA的修復(fù)系統(tǒng)，同時(shí)啟動(dòng)很多能導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯的下游基因轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞周期停滯，等待DNA完成修復(fù)。在DNA損傷嚴(yán)重?zé)o法修復(fù)的情況下，P53將誘導(dǎo)凋亡因子的表達(dá)，引起細(xì)胞凋亡。如果p53基因發(fā)生突變，則無法阻止DNA損傷的細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，DNA損傷的細(xì)胞繼續(xù)分裂從而導(dǎo)致異常細(xì)胞的產(chǎn)生。

2.2 細(xì)胞癌變的外因 包括物理、化學(xué)因子以及病毒感染等原因[2]。

2.2.1 物理致癌因子 物理致癌因子主要指各種輻射(如電離輻射、紫外線等)。居里夫人就是因?yàn)殚L(zhǎng)期研究放射性元素，被電離輻射損傷導(dǎo)致白血病而去世的。過度紫外線照射能引起細(xì)胞DNA斷裂、交聯(lián)和染色體畸變，誘發(fā)皮膚癌、基底細(xì)胞癌和黑色素瘤等。

2.2.2 化學(xué)致癌因子 化學(xué)致癌因子是生活中最主要的癌變誘發(fā)劑，按化學(xué)結(jié)構(gòu)大致可分為8類： ①亞硝胺類，這是一類致癌性較強(qiáng)，能引起消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)多種器官癌癥的化學(xué)致癌物質(zhì)。日常生活中主要存在于變質(zhì)、隔夜的蔬菜、腌菜以及燒烤食物中，加工肉制品中通常使用亞硝酸鈉做防腐劑。②多環(huán)芳香烴類，這類致癌物以苯并芘為代表，將它涂抹在動(dòng)物皮膚上，可引起皮膚癌，皮下注射則可誘發(fā)肉瘤。這類物質(zhì)廣泛存在于瀝青、汽車廢氣、煤煙、香煙及熏制食品中。③芳香胺類，如乙萘胺、聯(lián)苯胺、4-氨基聯(lián)苯等，可誘發(fā)泌尿系統(tǒng)的癌癥。染發(fā)劑中常含對(duì)苯二胺，可誘發(fā)白血病，懷孕期和哺乳期盡量不要染發(fā)。④烷化劑類，如芥子氣、環(huán)磷酰胺等，可引起白血病、肺癌、乳腺癌等。⑤氨基偶氮類，用二甲基氨基偶氮苯(即奶油黃，可將人工奶油染成黃色的染料)摻入飼料中長(zhǎng)期喂養(yǎng)大白鼠，可引起肝癌。⑥堿基類似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、2-氨基腺嘌呤等，由于其結(jié)構(gòu)與正常的堿基相似，進(jìn)入細(xì)胞能替代正常的堿基參入到DNA鏈中而干擾DNA復(fù)制。⑦氯乙烯，目前應(yīng)用最廣的一種塑料聚氯乙烯，是由氯乙烯單體聚合而成。大鼠長(zhǎng)期吸入氯乙烯氣體后，可誘發(fā)肺、皮膚及骨等處的腫瘤。塑料工廠工人流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)氯乙烯能引起肝血管肉瘤，潛伏期一般在15年以上。⑧某些金屬，如鉻、鎳、砷等也可致癌。

2.2.3 病毒致癌因子 癌癥通常是體細(xì)胞基因突變病，沒有傳染性。但有些癌癥是由病毒誘發(fā)的，因此有傳染性。目前發(fā)現(xiàn)與人類腫瘤發(fā)生關(guān)系密切的有四類病毒： ①逆轉(zhuǎn)錄病毒，如T細(xì)胞淋巴瘤病毒(HTLV-I)，可引起人類T淋巴細(xì)胞白血病。逆轉(zhuǎn)錄病毒感染機(jī)體后，病毒的遺傳信息整合到宿主細(xì)胞的染色體中，成為細(xì)胞的組成部分，一般情況下受到正常細(xì)胞的調(diào)節(jié)控制，病毒處于靜止?fàn)顟B(tài)，但受到化學(xué)致癌物、射線輻射等因素的作用后，其表達(dá)就可能被激活，而在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤。②乙型肝炎病毒(HBV)，該病毒整合到細(xì)胞DNA中，能使細(xì)胞DNA發(fā)生缺失、插入、轉(zhuǎn)位、突變或易位等改變，部分乙肝病人晚期會(huì)轉(zhuǎn)化為肝癌。③乳頭狀瘤病毒(HPV)，人乳頭瘤狀病毒與生殖道腫瘤的發(fā)生有密切關(guān)系，并與口腔、咽、喉、氣管等處的乳頭狀瘤和皮膚疣等良性病變有關(guān)。目前發(fā)現(xiàn)95%以上人類宮頸癌的發(fā)生與HPV有關(guān)，注射疫苗是預(yù)防宮頸癌的最佳手段。④EB病毒(Epstein-Barr virus， EBV)是一種皰疹病毒，與兒童的Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌發(fā)生有關(guān)。

3 細(xì)胞癌變的過程

大量病例分析表明，癌癥的發(fā)生通常不是單一基因突變引起的，一般在一個(gè)細(xì)胞中至少發(fā)生5～6個(gè)基因突變才可能成為一個(gè)真正的癌細(xì)胞(白血病例外，很多白血病由單一基因突變引起)。一個(gè)真正的癌細(xì)胞不只是具備了無限增殖能力，它還得擺脫細(xì)胞衰老、逃脫細(xì)胞凋亡、穿越基膜與血管壁、在新的組織中安家存活與生長(zhǎng)、刺激自身組織周圍血管大量增生以取得快速生長(zhǎng)需要的大量營(yíng)養(yǎng)等。一個(gè)突變了的細(xì)胞通常會(huì)被機(jī)體的免疫系統(tǒng)識(shí)別清除，只有那些癌基因發(fā)生了突變而又逃脫了免疫監(jiān)視的細(xì)胞才具備成為癌細(xì)胞的能力，但它并非馬上形成腫瘤，而是繼續(xù)生長(zhǎng)分裂直至細(xì)胞群體中有新的癌基因突變產(chǎn)生。只有那些在選擇中具有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)的細(xì)胞，經(jīng)過類似的多次過程，才有可能成為具有典型癌細(xì)胞特征的惡性腫瘤細(xì)胞?？梢哉f細(xì)胞癌變是基因突變累積和自然選擇的結(jié)果[3]。

不少癌癥(如乳腺癌、直腸癌等)存在明顯的家族性現(xiàn)象，這種現(xiàn)象主要由遺傳導(dǎo)致，另外也可能與同家族的人生活環(huán)境和生活習(xí)慣相似相關(guān)。從遺傳方面來看，癌變主要是體細(xì)胞中的DNA突變，但由于癌變涉及多個(gè)基因位點(diǎn)的突變，如果生殖細(xì)胞中存在部分癌基因的突變，則意味著其后代只需要積累更少的癌基因突變就有可能發(fā)生細(xì)胞癌變，因而使得發(fā)病年齡提早。因此，對(duì)于有腫瘤家族史的人來說，及早有針對(duì)性的體檢很重要。