高雪娟 張芳 陳玉 王顏琦 李秋蓮 范源

摘要：目的?分析2型糖尿病合并甲狀腺結(jié)節(jié)與消渴不同證型及胰島素抵抗之間的相關(guān)性。方法?選取2017年1月至2019年3月在云南省中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科住院并符合納入標(biāo)準(zhǔn)的218例2型糖尿病患者為研究對象。根據(jù)甲狀腺超聲分為：2型糖尿病合并甲狀腺結(jié)節(jié)（114例）、2型糖尿病合并無甲狀腺結(jié)節(jié)組（104例）。分別統(tǒng)計2組患者的一般資料（性別、年齡）、血脂（膽固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白）、空腹血糖、糖化血清蛋白、糖化血紅蛋白等臨床資料，比較各組不同指標(biāo)之間的差異，進行中醫(yī)辨證分型，分為脾胃濕熱證、肝腎陰虛證、氣陰兩虛兼瘀證等證型，運用t檢驗、秩和檢驗和logistic回歸分析，分析甲狀腺結(jié)節(jié)與不同證型及胰島素抵抗的關(guān)系。結(jié)果?2型糖尿病合并甲狀腺結(jié)節(jié)組體重指數(shù)（BMI）、尿酸（UA）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、促甲狀腺激素（TSH）均高于無甲狀腺結(jié)節(jié)組。2型糖尿病合并甲狀腺結(jié)節(jié)組胰島素抵抗指數(shù)、空腹胰島素均高于無甲狀腺結(jié)節(jié)組（P<0.05），年齡顯著高于無甲狀腺結(jié)節(jié)組（P<0.01），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2型糖尿病合并甲狀腺結(jié)節(jié)以脾胃濕熱證比例最高，其次為氣陰兩虛證，肺熱津傷證最少。不同證型相比，脾胃濕熱證甲狀腺球蛋白抗體、促甲狀腺激素均最高。結(jié)論?以甲狀腺結(jié)節(jié)為因變量，進行l(wèi)ogtic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、胰島素抵抗指數(shù)是2型糖尿病合并甲狀腺結(jié)節(jié)的獨立危險因素。

關(guān)鍵詞：2型糖尿病;甲狀腺結(jié)節(jié);胰島素抵抗;中醫(yī)辨證分型

中圖分類號：R587.1??文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A??文章編號：1007-2349（2019）12-0015-07

T2DM和甲狀腺疾病是成年人中常見的兩種內(nèi)分泌疾病，眾所周知，HOMA-IR是高血壓、T2DM、代謝綜合征和肥胖共同的致病因素之一[4]。2017年中國成人糖尿病患者數(shù)量高達(dá)1.14億，居世界第一，占全球成人糖尿病患者總數(shù)的1/4以上[5]，以T2DM居多，占10.4%[6]。TN是甲狀腺的一種增生性疾病，也是普通人群中常見的疾病，TN患病率的增加可能與頸部超聲的使用增加有關(guān)，據(jù)報道超聲患病率從19%增加到46%，TN是由局部形成的甲狀腺腫大，包括正常甲狀腺內(nèi)一個或多個區(qū)域的過度生長和結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變，大多數(shù)甲狀腺結(jié)節(jié)是良性的，惡性率從1%到7.3%不等[7]。甲狀腺體積增加和結(jié)節(jié)形成的原因有很多，包括碘缺乏、吸煙和遺傳因素[8]。T2DM患者并發(fā)TN的發(fā)生率較高。T2DM屬于中醫(yī)學(xué)“消渴病”范疇。中醫(yī)認(rèn)為它的發(fā)病與多種因素有關(guān)，如：體質(zhì)因素、飲食失節(jié)、情志失調(diào)、外感邪毒、藥毒所傷等。TN屬于中醫(yī)“癭病”范疇。癭病是由于情志內(nèi)傷、飲食及水土失宜等因素引起，以氣滯、痰凝、血瘀壅結(jié)頸前為基本病機，是指以頸部的前下方喉結(jié)兩旁呈彌漫性腫大或有結(jié)塊為臨床特征的一類疾病。近年來，人們對HOMA-IR和TN之間的關(guān)系探討越來越多，但關(guān)于T2DM合并TN與消渴不同中醫(yī)證型及HOMA-IR的臨床研究較少，因此，了解不同中醫(yī)證型及HOMA-IR是否影響TN對制定臨床預(yù)防策略具有重要意義。

1?資料與方法

1.1?臨床資料?選取2017年1月—2019年3月在云南省中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的并符合納入標(biāo)準(zhǔn)的218例2型糖尿?。═ype 2 Diabetes Melitus，T2DM）患者為研究對象。根據(jù)甲狀腺超聲分為：T2DM合并甲狀腺結(jié)節(jié)組（Thyroid noudle，TN）（114例）、T2DM合并無TN組（104例）。2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會《中國2 型糖尿病防治指南》（2017版）診斷標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：使用甲狀腺激素、含碘制劑、糖皮質(zhì)激素或其他影響甲狀腺功能的藥物;合并嚴(yán)重心、肝、腎、消化道等疾病、嚴(yán)重急慢性感染性疾病、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤;糖尿病急性并發(fā)癥、發(fā)熱、手術(shù)等應(yīng)激情況;存在下丘腦、垂體和鞍區(qū)病變;妊娠期婦女;有精神疾病史者。

1.2?研究方法?統(tǒng)計2組患者的性別、年齡、病程等一般資料，測定體重、身高，計算體重指數(shù)，體重指數(shù)（BMI）= 體重（kg）/身高平方（m2）;采集空腹靜脈血，測定堿性磷酸酶（ALP）、膽固醇（CHOL）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1C%）、TGAb、TPOAb、TSH、UA等。血脂用全自動生化分析儀測定（美國，貝克曼公司，型號為 DX-800）;空腹血糖采用（德國羅氏Cobasc-702全自動生化分析儀測定）;TGAb、TPOAb、TSH、糖化血紅蛋白采用（德國羅氏Cobasc-502全自動生化分析儀測定）。行OGTT（75 g葡萄糖）、胰島素、C肽釋放試驗：（1）檢查的前一天晚7點后（晚餐后）不再進食，只能正常喝白水，（2）早上不吃早餐，不服降糖藥，（3）抽空腹血后，75 g葡糖糖加入250 mL水中，記錄喝第一口糖水的時間（5分鐘內(nèi)喝完），（4）采集0、30、60、120、180min靜脈血，測定血糖、胰島素、C肽值，評定第一時相、第二時相胰島素釋放曲線指數(shù);采用穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）：HOMA-IR= FPG X FINS/22.5，F(xiàn)PG單位為mmol/L，F(xiàn)INS單位為mIU/L。低的HOMA-IR表示高胰島素敏感性，而高的HOMA-IR表示胰島素敏感性差，存在胰島素抵抗。由2 位經(jīng)驗豐富的超聲醫(yī)師對甲狀腺進行多切面掃查，詳細(xì)記錄甲狀腺及內(nèi)部結(jié)節(jié)的二維及彩色多普勒超聲特征。甲狀腺影像報告及數(shù)據(jù)系統(tǒng)（TI-RADS）診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，分為0～5 級，①0級：無結(jié)節(jié)，表現(xiàn)為正常甲狀腺或彌漫性增生性甲狀腺;②1級：高度提示良性，以囊性為主，有聲暈;③2級：可能良性，邊緣界限清楚，以實性為主，回聲不均勻，等回聲或高回聲，蛋殼樣鈣化或粗鈣化;④3級：不確定，回聲均勻，低回聲，邊緣光整，實性，縱橫比>1，無其他提示惡性的超聲圖像;⑤4級：可能惡性，l～2 項提示惡性的超聲表現(xiàn)，如極低回聲，微鈣化，邊緣不光整，淋巴結(jié)異常;⑥5級：高度提示惡性，超過3 項提示惡性的超聲表現(xiàn)，如極低回聲，微鈣化，邊緣不光整，邊界不清，淋巴結(jié)異常等。其中以1～3 級評判為良性，4～5 級評判為惡性。詳細(xì)記錄甲狀腺結(jié)節(jié)的形態(tài)（規(guī)則、欠規(guī)則及不規(guī)則）、結(jié)節(jié)有無侵犯包膜、邊界（清晰、欠清晰及模糊）、結(jié)節(jié)的縱橫比、回聲水平（無回聲、高強或混合、低回聲、極低回聲）、有無鈣化、有無聲暈及聲衰減的超聲特征并對結(jié)節(jié)加以評分分級。中醫(yī)辨證分型依據(jù)，中醫(yī)證候參照2002版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（試行）有關(guān)規(guī)定[3]，結(jié)合云南省中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科2 型糖尿病診療規(guī)范分為肺熱津傷證、脾胃濕熱證、肝腎陰虛證、氣陰兩虛證、氣陰兩虛兼瘀證5個證型。且由兩名主治醫(yī)師行脈證合參，并結(jié)合脈象舌象診斷，綜合辨證一致后確定證型。

1.3?統(tǒng)計學(xué)方法?采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料用構(gòu)成比描述，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）進行描述;符合正態(tài)分布和方差齊性的組間比較采用獨立樣本t檢驗分析，不符合正態(tài)分布或方差不齊的情況下采用非參數(shù)秩和檢驗。所有統(tǒng)計分析均采用雙側(cè)檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05 被認(rèn)為所檢驗的差別有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.01 差別有顯著性統(tǒng)計學(xué)意義?；貧w分析采用logtic回歸分析。

2?結(jié)果

2.1?一般臨床資料比較?T2DM合并TN 114例（男56例，女58例），TN女性患病率高于男性（50.88%比49.12%），χ2=-1.981，P<0.05），2組的BMI、ALP、CHOL、Tg，HDL-L、LDL-L、TGAb、TSH、FPg，糖化血清蛋白（FRA）、HbA1C%、UA、空腹C肽值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）。T2DM合并TN組BMI、UA、TGAb、TPOAb、TSH、空腹葡萄糖均高于無TN組。T2DM合并TN組HOMA-IR、FINS、TPOAb均高于無TN組（P<0.05），年齡顯著高于無TN組（P<0.01），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1～表3。

2.2?2型糖尿病合并甲狀腺結(jié)節(jié)與病程?T2DM合并TN組，病程小于5年43例（23.30%），病程5-10年78例（79.35%），病程大于10年97例（73.91%），病程5-10年的T2DM合并TN比例最高（45例，57.69%），病程與T2DM合并TN有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=-2.120，P<0.05）。見表4。

2.3?2型糖尿病不同中醫(yī)證型與胰島素抵抗指數(shù)、空腹葡萄糖、空腹胰島素、C肽數(shù)值的比較?T2DM不同中醫(yī)證型比較，氣陰兩虛證57例，脾胃濕熱證54例，氣陰兩虛兼瘀證51例，肝腎陰虛證39例，肺熱津傷證17例（26.15%>24.77%>17.89%>7.80%），以氣陰兩虛證比例最高，其次為脾胃濕熱證，肺熱津傷證最少。HOMA-IR比較：脾胃濕熱證>肝腎陰虛證>氣陰兩虛證>氣陰兩虛兼瘀證>肺熱津傷證;FINS比較：脾胃濕熱證>氣陰兩虛證>肺熱津傷證>肝腎陰虛證>氣陰兩虛兼瘀證，結(jié)果提示不同證型中脾胃濕熱證HOMA-IR、FINS最高。見表5。

2.4?2型糖尿病合并甲狀腺結(jié)節(jié)不同中醫(yī)證型的比較?T2DM不同中醫(yī)證型比較，氣陰兩虛證57例（合并甲狀腺結(jié)節(jié)27例，23.68%），脾胃濕熱證54例（合并甲狀腺結(jié)節(jié)33例，28.95%），氣陰兩虛兼瘀證51例（合并甲狀腺結(jié)節(jié)26例，22.8%），肝腎陰虛證39例（合并甲狀腺結(jié)節(jié)23例，20.18%），肺熱津傷證17例（合并甲狀腺結(jié)節(jié)5例，4.39%），T2DM合并TN不同證型中脾胃濕熱證比例最高，其次為氣陰兩虛證，肺熱津傷證最少。見表6。

2.5?2型糖尿病合并甲狀腺結(jié)節(jié)不同中醫(yī)證型與病程之間的比較?T2DM合并TN不同證型與病程比較，T2DM病程小于5年合并TN氣陰兩虛兼瘀證最多（8例），病程5-10年合并TN脾胃濕熱證最多（26例），病程大于10年合并TN氣陰兩虛證最多（25例），病程小于5年合并TN共23例，病程5-10年合并TN共45例，病程大于10年合并TN共48例，隨著病程的增長合并TN的例數(shù)逐漸增加。見表7。

2.6?2型糖尿病合并甲狀腺結(jié)節(jié)不同中醫(yī)證型與甲狀腺相關(guān)抗體、甲狀腺激素的比較?T2DM合并TN不同證型與甲狀腺相關(guān)抗體、激素比較。TGAb：脾胃濕熱證>肺熱津傷證>氣陰兩虛證>肝腎陰虛證>氣陰兩虛兼瘀證;TPOAb：氣陰兩虛證>脾胃濕熱證>肝腎陰虛證>氣陰兩虛兼瘀證>肺熱津傷證;TSH：脾胃濕熱證>氣陰兩虛證>氣陰兩虛兼瘀證>肝腎陰虛證>肺熱津傷證。結(jié)果顯示：脾胃濕熱證中TGAb、TSH均屬最高;氣陰兩虛證中TPOAb最高，脾胃濕熱證次之。見表8。

2.7?2型糖尿病合并甲狀腺結(jié)節(jié)其他變量logistic回歸分析?以TN為因變量，年齡、性別、病程、TPOAb、HOMA-IR、FINS為自變量，進行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果顯示，性別、病程、TPOAb、FINS未進入回歸方程。TN與年齡、HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)（β=-0.056、-0.011，P均<0.05），顯示年齡、HOMA-IR是2型糖尿病合并甲狀腺結(jié)節(jié)的獨立危險因素。見表9。

3?討論

本研究結(jié)果顯示：2型糖尿病合并甲狀腺結(jié)節(jié)與年齡、病程、TPOAb、HOMA-IR、FINS密切相關(guān)，2型糖尿病合并甲狀腺結(jié)節(jié)組BMI、UA、TGAb、TPOAb、TSH、HOMA-IR、空腹葡萄糖、FINS水平均高于無甲狀腺結(jié)節(jié)組。2型糖尿病合并甲狀腺結(jié)節(jié)與病程呈正相關(guān)（P<0.05），隨著糖尿病病程的不斷增長并發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的例數(shù)不斷增加，其中病程大于10年的2型糖尿病合并甲狀腺結(jié)節(jié)的例數(shù)最多（48例），病程5-10年的2型糖尿病合并甲狀腺結(jié)節(jié)比例最高（45例，57.69%）。

2型糖尿病患者的中醫(yī)證型分布依次為氣陰兩虛證>脾胃濕熱證>氣陰兩虛兼瘀證>肝腎陰虛證>肺熱津傷證，以氣陰兩虛證比例最高，其次為脾胃濕熱證，肺熱津傷證最少。消渴之為病，主要病變部位當(dāng)屬肺、胃、腎，病機關(guān)鍵主要在于陰津虧損，燥熱偏勝，而以陰虛為本，燥熱為標(biāo)，兩者互為因果[9]。氣陰虧虛是消渴病發(fā)病的基本病機，氣陰虧虛貫穿于整個病程的始終，且隨著疾病的進展兼瘀血證，兼痰瘀證，兼濕熱證。2 型糖尿病虛證以氣陰虧虛為主，消渴日久，久病入絡(luò)，可至血脈瘀滯;而標(biāo)實證中以脾胃濕為主，隨著病程的進展，由因?qū)嵵撂?，久病則瘀，故以氣陰兩虛兼瘀為主，呈現(xiàn)本虛標(biāo)實之象，最后正愈虛，邪愈實，逐成虛實夾雜之證[10]。臨床統(tǒng)計[11]中醫(yī)辨證分型以氣陰兩虛最多見，貫穿于整個病程之中，為糖尿病的基本證型，本研究中虛證以氣陰兩虛證分布比例最高，實證以脾胃濕熱證分布比例最高，與研究數(shù)據(jù)相符。

2型糖尿病不同中醫(yī)證型合并甲狀腺結(jié)節(jié)以脾胃濕熱證比例最高（54例，合并甲狀腺結(jié)節(jié)33例，28.95%），其次為氣陰兩虛證（57例，合并甲狀腺結(jié)節(jié)27例，23.68%），肺熱津傷證最少。糖尿病屬中醫(yī)氣血津液病中的“消渴”范疇，消渴是以多飲、多食、多尿、乏力、消瘦，或尿有甜味為主要臨床表現(xiàn)的一種疾病，“消渴”之名，最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》[9]。中醫(yī)理論將消渴病因歸納為稟賦不足、飲食失節(jié)、情志不調(diào)、勞欲過度等方面[9]，歷代醫(yī)家對該病病機形成了包括陰虛燥熱說、腎虛致消說、肝郁氣滯說、瘀血致消說等認(rèn)識。李東垣在《脾胃論》中提出：“百病皆由脾胃衰而生也”，清代王之尊《醫(yī)權(quán)初編》說：“凡飲食入于胃，矣脾胃運化……若脾胃有病，或虛或?qū)?，一切飲食藥餌，皆不運化，安望精微輸肺而布各臟耶？是知治病當(dāng)以脾胃為先。若脾胃它臟兼而有病，舍脾胃而治它臟，無益也[12]。”隨著經(jīng)濟的發(fā)展，生活條件的逐步改善，飲食結(jié)構(gòu)多樣化，絕大多數(shù)患者平素飲食失節(jié)，過食肥甘厚味、嗜酒、過飽、食用不潔食物以及不規(guī)律的飲食等傷及脾胃，致使中焦運化不利，脾胃受損，水谷無法化為精微，水反為濕，谷反為滯，濕性黏膩，聚濕成痰，阻滯氣機，濕和滯久化則成熱形成濕熱，蘊結(jié)脾胃，故發(fā)為脾胃濕熱[13]，脾在志為“思”，“思則氣結(jié)”，過度憂思，情志不暢，影響肝的疏泄功能，肝的正常疏泄是脾升胃降協(xié)調(diào)脾氣健運的重要條件，即“土得木得達(dá)”，肝失疏泄，無以調(diào)暢氣機，脾升胃降失調(diào)，脾失健運，津液代謝失常，終致氣滯、血瘀、痰凝[14]。

癭病是指以頸部的前下方喉結(jié)兩旁呈彌漫性腫大或有結(jié)塊為臨床特征的一類疾病，另亦“癭瘤”、“肉癭”及“影帶”之名。根據(jù)癭病的概念，甲狀腺結(jié)節(jié)應(yīng)當(dāng)辨屬中醫(yī)“癭病”的范疇。中醫(yī)認(rèn)為癭病的發(fā)生多與情志不調(diào)，飲食水土差異及先天稟賦等因素存在部分的相關(guān)性。程益春認(rèn)為甲狀腺結(jié)節(jié)與情志不暢，飲食勞倦失宜，損傷脾胃，從而導(dǎo)致氣滯、痰濁、血瘀等病理產(chǎn)物聚集而形成結(jié)節(jié)[15]。高天舒認(rèn)為甲狀腺結(jié)節(jié)主要病機為氣機郁滯，痰凝津聚，痰氣相搏，結(jié)于頸前，日久導(dǎo)致血脈瘀阻，肝郁導(dǎo)致氣滯，脾傷導(dǎo)致氣結(jié)，氣滯而津液停聚，脾虛而無力運化水濕，痰濕內(nèi)生，導(dǎo)致痰氣交阻，血液運行不暢，致使痰、氣、血、瘀合而致病[16]。隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快和精神壓力加大，長期情志不暢，憂思惱怒，以致肝失疏泄調(diào)達(dá)，肝氣郁結(jié)，氣血運行不暢，津液停聚成痰，痰濁、瘀血相互壅結(jié)于頸前而形成癭瘤。脾胃為氣血生化之源，飲食失節(jié)，損傷脾胃，脾胃運化失司，無力運化水濕，氣血生化乏源，氣機不暢，痰濕內(nèi)生，濕熱蘊結(jié)于脾胃，病程日久，纏綿難愈耗傷正氣，無論是情志不調(diào)還是脾胃運化失職均是消渴和癭病兩者的基本病機之一。因此，2型糖尿病合并甲狀腺結(jié)節(jié)脾胃濕熱證型患者較其他證候患者更加容易并發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)。女性甲狀腺結(jié)節(jié)患者是男性患者的3-4倍，由于女性特殊的周期性體內(nèi)激素水平的變化，帶來的經(jīng)期、哺乳期等變化對甲狀腺素的需求量的改變，可能與甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生有關(guān)。部分學(xué)者認(rèn)為，性激素，尤其是雌激素有類似于生長因子的作用，可能會刺激甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生[14]。中醫(yī)認(rèn)為情志不暢，憂思過多，致使肝氣郁結(jié)，肝主疏泄，氣機郁滯，氣不行血，而致血瘀，故癭瘤形成，女子以肝為先天，多氣少血，較男性更加容易出現(xiàn)肝氣不舒、氣血凝滯等證候，氣滯血瘀也是癭病的基本病機之一。因此，試驗結(jié)果，與男性相比，女性患者甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生率更高（58例，50.88%）[17]。通過計算HOMA-IR研究與不同中醫(yī)證型的相關(guān)性，結(jié)果顯示2型糖尿病各中醫(yī)證型分布與HOMA-IR比較依次為：脾胃濕熱證>肝腎陰虛證>氣陰兩虛證>氣陰兩虛兼瘀證>肺熱津傷證，脾胃濕熱證中TGAb、TSH均屬最高，氣陰兩虛證中TPOAb最高，脾胃濕熱證次之。

引起TN的原因有很多，其中自身免疫性甲狀腺炎（autoimmune thyroiditis，AIT）是一個重要的因素[18]。甲狀腺過氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）是一種結(jié)合糖基化亞鐵血紅素的膜蛋白質(zhì)，位于甲狀腺濾泡細(xì)胞的頂膜中，頂膜中的酪氨?；鶊F的碘化反應(yīng)中起催化作用，促進甲狀腺激素T3、T4。甲狀腺為肝、腎、心、脾、胃之經(jīng)與任、督二脈所過，是氣血津液循行之樞紐，疏泄功能失調(diào)則不能正常促進血液與津液的運行輸布，津聚成痰，氣郁痰凝[14]，當(dāng)甲狀腺功能出現(xiàn)障礙時，疏泄功能失調(diào)，TPO類似于人體水谷精微，代謝通絡(luò)受阻，TPO的量會在甲狀腺局部積累增加，因此在合并TN組檢測到TPOAb增加[19]，氣陰兩虛證TPOAb最高，消渴證型中氣陰兩虛最多見，且氣陰兩虛證貫穿于整個病程之中，為糖尿病的基本證型，氣為血帥，氣行則血行，氣結(jié)則血瘀，陰虛內(nèi)熱，陰虛煉液成痰，耗津灼液而成瘀血，或病損及陽，以致陰陽兩虛，陽虛則寒凝，痰氣交阻，壅結(jié)于頸前，甲狀腺局部的氣血津液循行樞紐失調(diào)。研究表明，在甲狀腺結(jié)節(jié)的患者中TGAb與TPOAb 明顯增高，同時多發(fā)結(jié)節(jié)患者比單發(fā)結(jié)節(jié)患者有著更高的TGAb 與TPOAb 水平。T2DM合并TN組HOMA-IR、FINS、TSH均高于無甲狀腺結(jié)節(jié)組，且不同證型合并甲狀腺結(jié)節(jié)中脾胃濕熱證HOMA-IR、TSH最高。在胰島素抵抗的情況下，甲狀腺濾泡細(xì)胞的數(shù)量和結(jié)節(jié)的形成增加，高胰島素血癥可以影響甲狀腺體積的增加、甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生和甲狀腺癌的發(fā)生[20]。

TSH是甲狀腺細(xì)胞生長分化的主要調(diào)控因子，是其他生長因子表達(dá)的調(diào)節(jié)因子，TSH濃度增高可能是甲狀腺腫和甲狀腺結(jié)節(jié)形成的因素[21]。TSH促進胰島素/IGF-1信號通路，而IGF-1是多種細(xì)胞類型的重要增生性和細(xì)胞周期進展因子，積極參與TSH介導(dǎo)的甲狀腺細(xì)胞增殖[20]。T2DM合并TN組脾胃濕熱證HOMA-IR最高，因此合并TN脾胃濕熱證也是比例最高的。

以TN為因變量，年齡、性別、病程、TPOAb、HOMA-IR、FINS為自變量，進行多元線性回歸，結(jié)果顯示性別、病程、TPOAb、FINS未進入回歸方程，TN與年齡、HOMA-IR相關(guān)（β=-0.056、-0.011，P均<0.05），年齡、HOMA-IR是T2DM合并TN的獨立危險因素。HOMA-IR是2 型糖尿病重要的病理生理基礎(chǔ)，早在糖尿病前期即已存在[22]。HOMA-IR可能通過不同的機制在甲狀腺疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮作用，與胰島素生長因子（IGF-1）相似，胰島素是一種生長因子，具有增殖、抗凋亡、血管生成和有絲分裂的作用[20]，在胰島素抵抗中，胰島素的增加可能會降低IGF-1結(jié)合蛋白的產(chǎn)生，進而增加游離IGF-1的水平，IGF-1刺激蛋白質(zhì)和DNA合成，促進甲狀腺細(xì)胞的增殖和分化[23]。高胰島素血癥可以增加甲狀腺體積，導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)展。據(jù)報道甲狀腺細(xì)胞功能和增殖的主要決定因素是促甲狀腺激素，甲狀腺細(xì)胞周期的進展取決于促甲狀腺激素和胰島素及或IGF-1的共同活性，這些因子具有促有絲分裂的作用，胰島素增加生長因子的有絲分裂了活性，由于IGF-1具有抗凋亡的特性和許多提高細(xì)胞壽命的功能，胰島素抵抗通過刺激脂肪細(xì)胞產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子來增加炎癥反應(yīng)。既往研究表明，肥胖和葡萄糖代謝受損是甲狀腺異常的危險因素，胰島素抵抗可能導(dǎo)致甲狀腺增生和結(jié)節(jié)的形成[24]。最新的證據(jù)表明，胰島素抵抗影響甲狀腺的機制，可能是甲狀腺激素和內(nèi)臟脂肪釋放的脂肪因子之間的關(guān)系，尤其是瘦素，瘦素干擾甲狀腺激素的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，刺激下丘腦—垂體—甲狀腺軸增加TSH分泌[25]。瘦素的產(chǎn)生隨著體脂的增加而增加，內(nèi)臟脂肪團誘導(dǎo)和加重胰島素抵抗，高胰島素血癥刺激瘦素的產(chǎn)生[26]。瘦素通過對甲狀腺激素負(fù)反饋調(diào)節(jié)和促甲狀腺激素釋放激素（TRH）表達(dá)的影響，可能與甲狀腺激素有關(guān)，瘦素也可能通過瘦素受體直接作用于TRH神經(jīng)元，2型糖尿病患者血清瘦素水平升高，瘦素分泌隨著脂肪量增加呈指數(shù)增長，胰島素也會增加瘦素的總水平[26]。因此，2型糖尿病患者胰島素抵抗可能通過對血瘦素濃度的影響導(dǎo)致血清TSH水平的升高。胰島素抵抗的氧化應(yīng)激和炎癥狀態(tài)會引起甲狀腺激素的外周抵抗，從而改變甲狀腺激素的跨膜細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運及其與核受體的結(jié)合[20]。

綜上，本次臨床分析結(jié)果，對于T2DM的患者，甲狀腺超聲及甲狀腺激素水平的篩查是必要的。T2DM患者辨證以氣陰兩虛、脾胃濕熱為主，其中，脾胃濕熱證為T2DM合并TN例數(shù)最多、HOMA-IR、TGAb、TSH最高的證型。T2DM合并TN組BMI、UA、TGAb、TPOAb、TSH、HOMA-IR、空腹葡萄糖、FINS水平均高于無TN組，尤其與年齡、病程、TPOAb、HOMA-IR、FINS密切相關(guān)。年齡、HOMA-IR是T2DM合并TN的獨立危險因素。臨床上防治T2DM合并TN，改善胰島素抵抗至關(guān)重要，降低肝臟中葡萄糖產(chǎn)量和增加肌肉中的葡萄糖攝取來控制基礎(chǔ)葡萄糖的輸出。其次顧護脾土，補益脾氣應(yīng)貫穿于病程始終，結(jié)合病程的進展加以清熱利濕、益氣養(yǎng)陰、解郁化痰等治療，最終達(dá)到延緩2 型糖尿病合并甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生發(fā)展。

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（收稿日期：2019-09-18）