黃煒祺，周詠明

原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）是血液系統(tǒng)疾病中最常見的出血性疾病，以患者的外周血小板計數(shù)＜100×109/L為特點，并且沒有引起血小板減少的明顯誘因或基礎(chǔ)疾病。60歲以上老年人是該病的高發(fā)群體。其臨床表現(xiàn)主要為皮膚黏膜出血，最嚴重的并發(fā)癥是腦出血和內(nèi)臟出血，病死率極高，出血的風險隨著年齡的增高而增加。本文患者確診血小板減少性紫癜20余年，歷經(jīng)多次顱內(nèi)出血及內(nèi)臟出血，未引起患者死亡，到如今存活依舊良好，臨床極其罕見。

1 病例簡介

患者，女，72歲，因“反復(fù)乏力15年，間斷腹部不適、黑便1個月，視物模糊1周，加重2 h”于2018-02-01收入武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院?；颊咴?003-12-22，因“乏力2 d”在本院急診科就診，近2 d來出現(xiàn)無明顯誘因的全身乏力不適，無黑蒙暈厥，無意識障礙，無惡心、嘔吐，無胸悶、心悸，無發(fā)熱、畏寒，無大小便失禁，急查血常規(guī)示：白細胞計數(shù)（WBC）2.7×109/L，血小板計數(shù)（PLT）6×109/L，血紅蛋白（Hb）104 g/L。急查顱腦CT示：右側(cè)丘腦血腫。以“顱內(nèi)出血”收入本院血液科。

患者高血壓病史多年，最高達200/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），口服氨氯地平控制血壓，平素血壓控制尚可，1998年因“PLT降低、脾功能亢進”診斷“Evans綜合征”行脾動脈栓塞術(shù)，否認糖尿病、冠心病病史。入院后查體：體溫36.5 ℃，脈搏80次/min，呼吸19次/min，血壓170/90 mm Hg，全身多處瘀斑，無淋巴結(jié)腫大，貧血貌，雙肺未聞及明顯啰音，律齊，未聞及明顯雜音，腹軟，無壓痛及反跳痛，無肝脾腫大，腹部無包塊，肝區(qū)無叩痛，雙下肢無水腫，左側(cè)中樞性肢癱，雙下肢病理反射（+），左側(cè)偏身痛覺減退。入院后血常規(guī)：WBC 2.9×109/L，PLT 7×109/L；凝血功能：活化部分凝血活酶時間（APTT）93 s（參考范圍23～44 s），凝血酶原時間（PT）26 s（參考范圍9～14 s）；骨髓穿刺示：骨髓巨核細胞數(shù)正常，胞質(zhì)內(nèi)紫紅色顆粒減少，幼稚巨核細胞增加，產(chǎn)板巨核細胞顯著減少，紅細胞系統(tǒng)、粒細胞系統(tǒng)、單核細胞系統(tǒng)正常。肝腎功能、血糖、血脂、電解質(zhì)正常。心電圖示：竇性心律，大致正常范圍心電圖。予20%甘露醇脫水、利尿、止血和糖皮質(zhì)激素治療22 d。復(fù)查顱腦CT：血腫明顯吸收，血常規(guī)：WBC 3.1×109/L，PLT 5.6×109/L，Hb 107 g/L，出院后繼續(xù)口服潑尼松維持治療。

2013-08-10患者又因“左側(cè)肢體乏力2 d”就診于本院，患者2 d前無明顯誘因出現(xiàn)肢體乏力，無頭昏、嘔吐，無視物旋轉(zhuǎn)、心悸胸悶，急診查顱腦MRI示：（1）右側(cè)放射冠腦出血，海綿冠狀血管瘤可能；（2）橋腦、中腦及右側(cè)丘腦陳舊性腦出血。血常規(guī)：WBC 3.25×109/L，PLT 1×109/L，Hb 128 g/L。本院急診以“特發(fā)性血小板減少性紫癜”“顱內(nèi)出血”收入血液科，入院后體格檢查：血壓140/80 mm Hg，體溫36.3 ℃，呼吸19次/min，意識清楚，查體合作，雙額紋、雙鼻唇溝對稱，雙瞳孔等大等圓，伸舌右偏，左側(cè)偏身感覺下降，左上肢肌力4級，左下肢肌力4-級，雙下肢腱反射亢進，肌張力增高，雙側(cè)病理征（+），踝陣攣陽性，指鼻試驗無異常，雙肺呼吸音清，無濕啰音，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及明顯雜音，腹平軟，無壓痛、反跳痛，無移動性濁音，雙下肢無水腫。顱腦+頸部MRA：顱腦MRA示符合輕度動脈硬化表現(xiàn)，頸部MRA檢查未見明顯異常。泌尿系彩超示：雙側(cè)輸尿管未見擴張。腦多普勒超聲（TCD）示：雙側(cè)椎動脈血流不對稱，左側(cè)高于正常。腦電圖診斷：輕度異常。電解質(zhì)檢測示：鉀離子3.4 mmol/L（參考范圍3.5～5.3 mmol/L），鈉離子141.3 mmol/L（參考范圍137.0～147.0 mmol/L），氯離子103.4 mmol/L（參考范圍99.0～110.0 mmol/L），鈣離子2.0 mmol/L（參考范圍2.0～3.0 mmol/L）；風濕全套：SSA抗體（-），SSB抗體（-），Scl-70抗體（-），抗Jo-1抗體（-），Smith抗體（-），ds-DNA抗體（-），Rip-P抗體（-），U1RNA抗體（-），糖化血紅蛋白4.4%（參考范圍3.0%～6.0%），肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶19.7 U/L（參考范圍9.0～50.0 U/L），天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶18.7 U/L（參考范圍15.0～40.0 U/L），總蛋白67 g/L（參考范圍65～85 g/L）；腎功能檢測示：尿素氮4.3 mmol/L（參考范圍1.7～7.1 mmol/L），肌酐66.0 μmol/L，尿酸 224.9 μmol/L，血脂無異常，抗鏈球菌溶血素、類風濕因子正常，C反應(yīng)蛋白：2.75 mg/L，抗甲狀腺球蛋白卡尼67.9 U/ml（參考范圍為＜60.0 U/ml），促甲狀腺素 5.38 μU/ml（參考范圍0.55～4.78 μU/ml），甲狀腺素 10.20 μg/dl（參考范圍 4.5～10.9 μg/dl），游離甲狀腺素14.69 pmol/L（參考范圍：11.5～22.7 pmol/L）；凝血常規(guī)：PT 11.1 s，APTT 38.8 s，纖維蛋白原（FIB ）1.71 g/L（參考范圍2.00～4.00 g/L），紅細胞沉降率11 mm/1 h（參考范圍0～20 mm/1 h）。予以20%甘露醇脫水、利尿治療，予以重組人血小板生成素（特比奧）1.5萬U皮下注射，隔日1次，連續(xù)10 d，潑尼松30 mg口服，1次/d，連續(xù)13 d；復(fù)查顱腦CT：血腫明顯吸收，后病情穩(wěn)定出院。此次患者于2018-01-01無明顯誘因出現(xiàn)上腹部不適，伴深褐色大便，1次/d，無惡心、嘔吐，無腹痛、腹脹，未予處理。1周前患者逐漸出現(xiàn)右眼視物模糊，伴頭昏不適，無明顯眩暈，無惡心、嘔吐，無語言障礙，無肢體活動障礙，未行進一步檢查及治療；2 h前患者感視物模糊加重，右眼完全失明，伴眶周淤青，眼角流有少許血液，由家屬送至湖北省人民醫(yī)院，并行眼部超聲檢查，提示右眼白內(nèi)障，血常規(guī)：PLT 9×109/L，為求進一步治療家屬急送至本院，門診以“（1）ITP，（2）消化道出血，（3）眼出血原因待查：眼底出血？顱內(nèi)出血？”送至本院血液科，入院后體格檢查：體溫36.4 ℃，脈搏72次/min，規(guī)則，呼吸20次/min，規(guī)則，血壓：180/100 mm Hg。意識清楚，查體合作，步入病房，皮膚鞏膜無黃染，全身皮膚散在針尖樣出血點，以左下肢及腹部多見，顏色多為暗紅，淺表淋巴結(jié)未及腫大。雙側(cè)瞳孔等大等圓，光反射存在，口唇無發(fā)紺，牙齦無明顯出血、紅腫，咽部稍紅，扁桃體無腫大，頸軟，頸靜脈無怒張。雙肺呼吸音稍粗，未聞及明顯干濕啰音，心率72次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)無雜音，心界無擴大。腹軟，無壓痛及反跳痛，移動性濁音陰性。雙側(cè)上下肢肌力及肌張力正常，左下肢見散在針尖樣出血點，色暗紅。雙下肢無水腫，生理反射存在，病理反射未引出。入院后血常規(guī)：WBC 6.1×109/L，嗜酸粒細胞百分數(shù)0，Hb 115 g/L ↓，PLT 14×109/L，13C呼氣試驗為陰性。顱腦CT平掃示：（1）右側(cè)丘腦、基底核區(qū)、外側(cè)裂及左側(cè)大腦腳見小斑片狀、條狀稍高密度影，診斷為丘腦出血。（2）右眼瞼及球結(jié)膜增厚腫脹。外周血細胞形態(tài)示：（1）白細胞：見0.07的異型淋巴細胞，（2）紅細胞：輕度大小不等，（3）血小板：罕見。心電圖示：竇性心律，異常Q波；乙肝五項正常；癌胚抗原（CEA）、CA199正常；血型：A型，Rh陽性。電解質(zhì)檢測示：鉀離子3.8 mmol/L，鈉離子147.3 mmol/L，氯離子111.2 mmol/L，鈣離子2.29 mol/L，三酰甘油：2.77 mmol/L，總膽固醇6.25 mmol/L，肝腎功能正常，凝血功能正常。予止血、護肝、抑酸、升血小板等對癥治療，后病情穩(wěn)定出院。

2 討論

ITP是一種因免疫介導(dǎo)的血小板破壞增多、生成減少而出現(xiàn)皮膚黏膜、內(nèi)臟出血為特征的自身免疫性疾?。?］。有關(guān)ITP的研究中，出血是臨床中最嚴重的后果，近年來，臨床對ITP治療的觀點發(fā)生了很大的變化：ITP治療的主要目的是改善出血癥狀，而不是將PLT提高到參考范圍，可以采取“等待、觀察”的策略［2］。在這種背景下，顱內(nèi)出血的預(yù)測及早期發(fā)現(xiàn)尤為重要。歐洲一項臨床研究表明，在ITP患者中，成年人發(fā)生顱內(nèi)出血的概率在1.4%左右，發(fā)生顱內(nèi)出血的患者大多集中在慢性ITP和成年人中［3］。當ITP患者發(fā)生嚴重出血時，其病死率高于未出血患者的4倍［4］。一般認為，ITP患者顱內(nèi)出血后，由于血小板減少，止血功能受限，出血量大，患者死亡風險較大，但本例患者經(jīng)歷3次顱內(nèi)出血，且是顱內(nèi)多部位出血，一次消化道出血，均出血量不大，未引起不良后果，臨床極其罕見，分析原因可能是其他止血機制發(fā)揮作用，有待進一步研究。

2.1 ITP發(fā)病機制 血小板減少的ITP患者體內(nèi)產(chǎn)生的抗血小板抗體以IgG為主，少量IgM和IgA［5］。ITP大多數(shù)抗血小板抗體錨定于血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）表位和血小板膜糖蛋白Ⅰb-Ⅸ-Ⅴ（GPⅠb-Ⅸ-Ⅴ）表位，被抗體標記的血小板主要在脾臟中與巨噬細胞Fc受體結(jié)合，與Fc受體結(jié)合后的血小板激活巨噬細胞酪氨酸激酶，導(dǎo)致巨噬細胞吞噬破壞血小板，此為自身抗體介導(dǎo)的血小板破壞的經(jīng)典發(fā)病機制。但是確診的ITP患者中有30%～40%體內(nèi)并不能檢測到抗血小板抗體的存在，可能與細胞免毒T淋巴細胞直接溶解血小板的新理論有關(guān)［6］。新的研究表明，抗GPⅠb-Ⅸ-Ⅴ抗體表面存在血小板脫唾液酸化的膜糖蛋白可使血小板去唾液酸化，肝細胞的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）即Ashwell-Morell受體，主要表達于肝竇狀間隙的肝實質(zhì)細胞表面，可介導(dǎo)去唾液酸化的血小板被肝細胞及肝臟巨噬細胞清除，推測此為免疫性血小板減少新的發(fā)病機制之一［7］。2007年EMMERICH等［8］發(fā)現(xiàn)ITP患者B淋巴細胞刺激因子（BAFF）水平高于正常對照組，提出BAFF可能是導(dǎo)致ITP的重要原因之一。B淋巴細胞激活因子在自身免疫性疾病中具有重要的作用，有研究再次證實ITP患者外周血中BAFF和CD4+T淋巴細胞表達較普通人群明顯升高［9］。漿細胞主要存活于脾臟中，是抗血小板抗體產(chǎn)生的主要場所，使用利妥昔單抗誘導(dǎo)B淋巴細胞衰竭從而減少抗血小板抗體的產(chǎn)生已用于治療ITP多年，THAI等［10］發(fā)現(xiàn)BAFF可以增強脾臟內(nèi)漿細胞的存活，并可以在誘導(dǎo)B淋巴細胞衰竭治療ITP的過程中產(chǎn)生抵抗作用，證明了BAFF和CD4+T淋巴細胞是在誘導(dǎo)B淋巴細胞衰竭的環(huán)境中能使脾臟漿細胞長期存活的主要因素。另外RUSSO等［11］對意大利16個中心的ITP患者進行大樣本研究，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)ITP患者成功根治幽門螺桿菌感染后PLT升高，考慮ITP的發(fā)病與幽門螺桿菌感染有關(guān)。此外，成年人ITP還與丙型肝炎病毒（HCV）、人類免疫缺陷病毒（HIV）及其他病毒感染相關(guān)，但其發(fā)病機制尚不明確。本例患者行幽門螺桿菌檢查陰性，故其ITP的發(fā)生與HP感染沒有明顯關(guān)系。2.2 ITP的診斷標準 ITP目前還沒有臨床和實驗室診斷的金標準，只能進行排除性診斷。除PLT減少所致的出血癥狀外無其他癥狀。ITP患者的血常規(guī)檢查中，除PLT＜100×109/L外，紅細胞、WBC均在參考范圍內(nèi)；外周血涂片中血小板、紅細胞及白細胞形態(tài)正常。2011年美國血液學(xué)會（ASH）有了新的規(guī)定，建議凡具有ITP典型癥狀的患者不論其年齡大小和是否已經(jīng)使用過靜脈注射免疫球蛋白、皮質(zhì)類固醇激素或脾切除術(shù)治療，均無必要進行骨髓細胞學(xué)檢查［2］。對于臨床表現(xiàn)不典型及不能解釋的血小板減少癥患者則必須行骨髓檢查。2.3 難治性ITP的治療 2009年國際ITP工作組關(guān)于難治性ITP的定義為［12］：（1）脾切除無效或術(shù)后復(fù)發(fā)；（2）需要治療以降低臨床嚴重出血的風險；（3）確診為ITP。2016年中國專家共識再次強調(diào)必須是脾切除無效或術(shù)后復(fù)發(fā)的ITP患者才能定義為難治性ITP，其治療原則為：（1）PLT≥30×109/L、無出血表現(xiàn)且從事的工作（或活動）不增加出血風險的成年ITP患者發(fā)生出血的概率較小，可予以觀察；（2）患者年齡增長和患病時間延長可增加出血風險，血小板功能缺陷、凝血因子缺陷、未被控制的高血壓、外科手術(shù)或創(chuàng)傷、感染、服用抗凝藥（阿司匹林、非甾體抗炎藥、華法林等）的患者需將PLT升至（40～50）×109/L；（3）若患者存在出血癥狀，無論PLT如何，均應(yīng)積極治療［1］。PLT對難治性ITP治療有指導(dǎo)作用，難治性ITP患者需嚴密隨訪PLT。

2.3.1 腎上腺皮質(zhì)激素 目前腎上腺糖皮質(zhì)激素作為治療成年人ITP的首選藥物，治療有效率為70%～80%［13］；當潑尼松劑量為1 mg·kg-1·d-1時，2/3的患者在治療后2～4周病情緩解，而后每周減5 mg，最后以5 mg維持治療6個月；在潑尼松減量的過程中，僅約1/3的患者可獲長期緩解；如果潑尼松治療4周后患者仍無反應(yīng)，應(yīng)快速減量至停用潑尼松［14］。而對于難治性ITP的治療，國內(nèi)學(xué)者推薦：（1）地塞米松40 mg·kg-1·d-1，連用4 d，每28 d后重復(fù)1次，連續(xù)6個療程；（2）甲潑尼龍 30 mg·kg-1·d-1連用 3 d，20 mg·kg-1·d-1連用 4 d，5 mg·kg-1·d-1、2 mg·kg-1·d-1和 1 mg·kg-1·d-1各用 7 d［15］。不過此兩種方案的治療和相關(guān)不良反應(yīng)均應(yīng)引起足夠的重視。

2.3.2 靜脈注射免疫球蛋白 靜脈注射免疫球蛋白可迅速升高急重癥ITP患者的PLT，但效應(yīng)短暫。2011年ASH在以證據(jù)為基礎(chǔ)的ITP實踐指南中建議Rh陽性、脾未切除患者使用抗D免疫球蛋白作為一線治療［2］。美國食品藥品管理局（FDA）批準抗D免疫球蛋白50 g/kg為治療劑量，但75g/kg的劑量可以使PLT快速增加，療效與靜脈注射免疫球蛋白相同。對于難治性ITP患者常給予靜脈注射免疫球蛋白1 g·kg-1·d-1連用2 d，與腎上腺皮質(zhì)激素合用，可快速升高PLT。

2.3.3 脾切除 脾切除的主要優(yōu)點是術(shù)后不需要頻繁監(jiān)測，一般不需要后續(xù)治療。脾切除術(shù)對80%的ITP患者有效，其中66%的患者可獲得5年以上的持久應(yīng)答而無需其他治療，但仍有10%～15%的患者無反應(yīng)，且30%～50%的患者會復(fù)發(fā)，成為難治性ITP。難治性ITP患者體內(nèi)可能殘留功能性脾組織，原因可能為副脾或脾切除中遺留的脾組織。因此在治療難治性ITP時，一定要進行影像學(xué)檢查及復(fù)查排除遺留脾組織。

2.3.4 促血小板生成素受體激動劑 促血小板生成素受體激動劑已經(jīng)從第一代的促血小板生成素發(fā)展到第二代藥物依曲波哌和羅米司亭。依曲波哌2008年在美國上市，適宜對常規(guī)治療無效或脾切除術(shù)后ITP患者，國內(nèi)一項針對依曲波哌的多中心、雙盲Ⅲ期臨床試驗顯示，此試驗包括了63例脾切除后以及62例未接受脾切除的患者，這些患者初始治療劑量為25 mg/d，若2周后PLT＜50×109/L則劑量增加25 mg/d，最多可增加至75 mg/d，治療6周后57.7%的患者PLT≥50×109/L［16］。最近KHELIF等［17］研究也證實，依曲波哌除了能升高PLT、減少出血和瘀傷外，還能緩解疲勞，改善大部分患者的免疫應(yīng)答功能，提高患者的生活質(zhì)量。

羅米司亭2008年由FDA批準在美國上市，可降低慢性ITP患者的出血發(fā)生率，減少輸血次數(shù)，同時減少糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白等額外的治療。目前在研的促血小板生成的新藥中，E5501（Avatrombopag）是最有可能取代羅米司亭和依曲波哌的藥物，BUSSEL等［18］研究發(fā)現(xiàn)，給予慢性ITP患者不同劑量的E5501口服治療，以PLT≥50×109/L或PLT升高≥20×109/L為緩解標準，28 d后共有53 例（83%）患者得到緩解；隨訪6個月，發(fā)現(xiàn)34 例（53%）患者獲得持續(xù)緩解，20 mg組治療效果最佳。由于本類藥物作用機制特點，TPO 受體激動劑需要給予長期維持治療，停藥后大多數(shù)患者將回到低血小板水平。而目前根據(jù)國內(nèi)專家共識［1］及國外對于促血小板生成素受體激動劑的使用推薦［19］，建議患者在使用糖皮質(zhì)激素及利妥昔單抗無效或復(fù)發(fā)時，再行脾切除仍無效或復(fù)發(fā)才推薦使用。對于反復(fù)長期使用促血小板生成素受體激動劑后出現(xiàn)效果明顯減弱的情況，則可能與部分患者產(chǎn)生了相應(yīng)抗體有關(guān)；對此，目前也有學(xué)者提出聯(lián)合免疫抑制藥物（糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑）的方式，但有待更多試驗進行證實［20］。本例患者采用促血小板生成素特比奧治療，但效果不理想，可考慮改換依曲波哌治療，或者加用免疫抑制劑，檢測血小板變化及出血風險，或可改善患者健康相關(guān)的生活質(zhì)量。

綜上所述，本例患者在進行規(guī)范的一線治療后病情控制不佳，行脾栓塞切除后無效，可確診為難治性血小板減少癥，同時也屬于成年及慢性ITP，且為顱內(nèi)出血高發(fā)人群。關(guān)于此類型的患者，臨床工作中建議采取“等待、觀察”的策略，不要求患者PLT必須在參考范圍內(nèi)，在其發(fā)生出血后積極予以靜脈注射免疫球蛋白、靜脈滴注血小板、激素沖擊等治療快速升高患者PLT，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)進行下一步治療及評估。除此之外，嚴格控制病毒感染在ITP患者每一階段的治療均十分重要，本例患者多次并發(fā)顱內(nèi)出血后均恢復(fù)尚可或得益于此。若患者再次并發(fā)出血，在治療中或可建議使用依曲波哌，或者聯(lián)合免疫抑制劑治療，提高患者生存率，改善預(yù)后，但更多確切的療效還需更多的臨床試驗數(shù)據(jù)進行佐證。