靳勝男 安鼎杰 康元環(huán) 張 蕾 單曉楓 錢愛東

(吉林農(nóng)業(yè)大學動物科學技術學院，長春 130118)

細胞焦亡(Pyroptosis)是依賴caspase-1、4、5、11介導的一種程序性細胞死亡，caspase-1、4、5、11是一類促炎性半胱氨酸蛋白酶，均屬于半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)家族。相關研究表明，該家族中大部分的非炎性蛋白酶、如caspase-3、7、9等主要參與細胞凋亡，而部分炎性蛋白酶如caspase-1、4、5、11主要參與細胞焦亡，該類蛋白酶是機體產(chǎn)生炎癥反應和先天免疫反應的關鍵所在[1]。目前，激活caspase-1和caspase-4、5、11所引發(fā)的細胞焦亡，被認為是宿主抵抗感染的輔助免疫防御機制。相關文獻報道，被志賀菌、鼠傷寒沙門菌、李斯特菌、HIV病毒、登革熱病毒、腺病毒等感染的巨噬細胞中均存在細胞焦亡。此外，在動脈粥樣硬化、阿爾茨海默癥、痛風性關節(jié)炎等相關疾病中也發(fā)現(xiàn)有細胞焦亡的參與。因此，本文針對目前由細菌或病毒等感染所引發(fā)的細胞焦亡的機制和細胞焦亡在相關疾病中的研究進展做以下綜述，希望能夠為后續(xù)細胞焦亡的研究提供幫助。

1 細胞焦亡的典型特征

細胞死亡有程序性和非程序性之分，程序性細胞死亡包括細胞凋亡、細胞焦亡等。其中，細胞凋亡是生理性主動自發(fā)的程序性細胞死亡方式，細胞焦亡是高度炎癥性的程序性細胞死亡方式。細胞焦亡與細胞凋亡在特征上具有一定的相似性，但細胞焦亡的死亡過程又有別于細胞凋亡。具體區(qū)別如下：①發(fā)生焦亡的細胞逐漸膨脹，而后細胞核逐漸變圓且出現(xiàn)輕度的核濃縮，隨著焦亡的發(fā)生，染色體DNA出現(xiàn)降解且在末端脫氧核苷酸轉移酶介導的生物素脫氧尿嘧啶核苷酸缺口末端標記法(TUNEL)測定中顯示陽性，在凋亡細胞中也有相似的情況出現(xiàn)；②焦亡細胞的DNA降解程度和TUNEL染色強度沒有細胞凋亡中的高且有少量的梯帶狀DNA存在；③發(fā)生焦亡的細胞其細胞核的完整性是保持不變的，同時在細胞核周圍形成球形囊泡[2]，這種形態(tài)特征是與凋亡不同的；而兩者之間最大的不同是，在細胞焦亡期間，細胞喪失了質膜的完整性，細胞膜失去了調控物質進出的能力并迅速膨脹，最終導致細胞膜溶解，細胞發(fā)生滲透性崩解，同時釋放出大量的炎癥細胞因子IL-1β和IL-18到細胞外環(huán)境，并對鄰近細胞產(chǎn)生促炎信號，募集到更多的炎癥細胞，繼而誘發(fā)炎癥反應[3]，但發(fā)生凋亡的細胞，其細胞膜的完整性保持不變且不會發(fā)生炎癥反應。另有研究表明焦亡細胞質膜的破裂與Gasdmin D蛋白密切相關，caspase-1或-11能夠切割Gasdmin D的接頭結構，釋放Gasdmin-N端結構域，然后其與質膜的內部小葉相結合發(fā)生寡聚化，在細胞膜上形成1～2 nm的孔隙[4]，從而增大了細胞膜的通透性，鉀離子外流、鈉離子和水內流，導致細胞的離子梯度消失，細胞內滲透壓增加，細胞膜失去了調控物質進出的能力，迅速膨脹，最終導致細胞膜溶解，細胞發(fā)生滲透性崩解。

2 細胞焦亡的分子機制

2.1經(jīng)典細胞焦亡途徑分子機制 經(jīng)典細胞焦亡主要依賴于由炎性體激活的caspase-1，當病原體入侵宿主細胞時，細胞表面或內部的特異性模式識別受體(Pattern recognition receptors,PRRs)包括NOD 樣受體(NLR)、Toll 樣受體(TLR)、RIG 樣受體(RLH)和C型血凝素受體(CLR)，這些模式識別受體能夠識別病毒的核酸、細菌的細胞壁成分等病原體相關分子模式(PAMP)結構和內源性危險相關分子模式(DAMP)。模式識別受體與特定配體結合，再與其他蛋白結合形成多聚體蛋白復合物炎性體(Pyroptosomes)，炎性體中存在caspase的激活和募集結構域(CARD)或下游信號傳導PYD結構域，不同炎性體分別對不同程度的危險刺激產(chǎn)生應答。目前，有關NLR蛋白家族報道日益增多，NLRP1炎性體由炭疽致死毒素激活[5]；NLRC4(或IPAF)炎性體由鼠傷寒沙門菌等其他細菌的鞭毛蛋白、Ⅲ型分泌系統(tǒng)(T3SS)中的組分激活[6]；AIM2炎性體則可結合李斯特菌和DNA病毒的胞質雙鏈DNA而被激活[7]；Pyrinin 炎性體間接識別感染宿主細胞的病原體和宿主細胞Rho 家族中小G蛋白酶的修飾和失活[8]；NLRP3炎性體在真菌、細菌和病毒以及溶酶體、ATP等一系列激動劑作用下被激活，NLRP3配體能夠刺激真核細胞產(chǎn)生活性氧(ROS)并使溶酶體損傷進而釋放溶酶體蛋白酶，ROS和溶酶體蛋白酶可介導NLRP3活化[9]，此外，胞外ATP結合細胞膜上P2X7受體也可激活NLRP3，活化后的NLRP3激活caspase-1。對于僅含有PYD結構域的炎性體，可通過PYD結構域與凋亡相關蛋白ASC接頭蛋白的N端PYD同源區(qū)域結合，激活ASC蛋白，募集半胱氨酸蛋白酶-1前體(pro-caspase-1)，隨后，pro-caspase-1的N端CARD結構區(qū)域與ASC的C端caspase募集區(qū)域相互結合，最終使pro-caspase-1自身發(fā)生寡聚化，使無生物活性的pro-caspase-1形成具有活性的caspase-1，進而產(chǎn)生炎癥反應。對于自身含有CARD結構域的NLRP1、NLRC4等可直接與pro-caspase-1相互作用，形成具有活性的caspase-1，誘導細胞焦亡。

2.2非經(jīng)典細胞焦亡途徑分子機制 非經(jīng)典細胞焦亡是以激活caspase-4、5、11為前提的非經(jīng)典途徑。人源caspase-4、5與鼠源caspase-11具有同源性，并表現(xiàn)出相同的功能[10]，但在人類細胞中發(fā)生細胞焦亡的非經(jīng)典炎癥通路，需要進一步的研究來闡明。鼠源caspase-11可直接檢測胞壁脂多糖(Lipopolysaccharides,LPS)。LPS組分中?；|A部分與caspase-11的CARD結構域結合促進其自身寡聚化和活化，活化的caspase-11直接觸發(fā)細胞焦亡[11]。此外，在LPS與caspase-11特異性結合后，激活的caspase-11可剪切修飾縫隙連接蛋白1(Pannexin-1)跨膜通道，促進Pannexin-1活化，使胞內的ATP即宿主細胞在細菌感染或受損下釋放危險信號分子流出，釋放ATP與細胞膜上P2X7受體結合，打開非選擇性P2X7陽性離子通道，繼而胞內的K+外流，胞外的 Na+和Ca2+內流，細胞膜完整性受損，導致胞內炎性內容物釋放，引發(fā)炎癥反應，細胞死亡[12]。因此，由LPS結合caspase-11引發(fā)的細胞焦亡非經(jīng)典途徑是經(jīng)ATP介導的P2X7信號通路發(fā)生的，而Pannexin-1是介導該通路的必需物質。另一方面，PAMPs和DAMPs作用于Toll樣受體激活TLR4信號通路，繼而促進轉錄因子NF-κB的激活，NF-κB介導了促炎細胞因子IL-1β、IL-18前體的表達[13]，IL-1β、IL-18前體受到活化caspase-1的有效切割，形成成熟的IL-1β、IL-18釋放到細胞外環(huán)境中[14]，同時，胞質內容物如HMGB-1、IL-1α、ATP也隨之釋放出來，誘導發(fā)生炎癥反應。

相關研究報道，由 caspase-11介導的非經(jīng)典焦亡途徑中發(fā)現(xiàn)也有caspase-1參與其中，雖然caspase-1和caspase-11都誘導細胞焦亡，但caspase-11不能直接介導促炎因子IL-1β和1L-18的成熟[15]。在非經(jīng)典焦亡中，由于Pannexin-1跨膜通道的打開，釋放出的ATP能夠激活炎性體NLRP3，NLRP3蛋白和接頭蛋白ASC直接介導caspase-1的活化，其他炎性體如NLRC4或AIM2又可直接促進caspase-1的活化[16]，釋放出促炎因子IL-1β和1L-18，觸發(fā)細胞焦亡。caspase-11的活化不需要NLRP3蛋白和接頭蛋白ASC的參與，因此，宿主細胞在細菌或病毒感染下，經(jīng)典炎性體NLRP3、NLRC4或AIM2可直接結合caspase-1并作用于caspase-11啟動的上游機制中[17]。盡管控制細胞焦亡通路在最近幾年都有研究，但主要信號通路還是未知的，然而誘導細胞死亡的通路越多越有利于機體抵抗微生物對宿主的免疫逃避和損傷組織的修復以及相關疾病的治愈。

2.3Gasdermin D細胞焦亡的關鍵蛋白 最新研究發(fā)現(xiàn)Gasdermin D是caspase-1、4、5、11的共有底物，Gasdermin D是觸發(fā)細胞焦亡的關鍵執(zhí)行者[18]。Gasdermin D是Gasdermin結構域蛋白家族的成員，該蛋白家族是一種保守蛋白質家族，其中還包括Gasdermin A、B、C、DFNB59等[19]。相關研究報道表明，Gasdermin D是一類成孔蛋白，而該家族的其他成員是否與Gasdermin D具有相似的功能還需要進一步發(fā)掘與探究[4]。

Gasdermin D是雙鏈蛋白并在免疫細胞和腸上皮細胞中表達。Gasdermin D的結構由兩種結構域組成，分別為具有成孔活性的Gasdermin D氨基末端(Gasdermin-N)結構域和具有自動抑制Gasdermin-N活性的羧基末端(Gasdermin-C)結構域。Gasdermin D自身不具有活性，在細胞受到感染期間，通過活化的caspase-1和caspase-4、5、11特異性切割Gasdermin-N和Gasdermin-C結構域之間的接頭結構，這時C-末端留在細胞質中，N-末端被釋放，然后N-末端結構域選擇性的與磷脂酰肌醇磷酸鹽、磷脂酰絲氨酸(限于細胞膜內小葉)的心磷脂(細胞膜內外小葉)相結合，Gasdermin-N插入細胞膜脂質雙層，并在膜內誘導發(fā)生寡聚化形成直徑大約為10～15 nm的孔道[20]，致使一類小分子物質如7-氨基放線菌素、溴化乙錠等可以自由穿梭細胞膜內外，從而導致細胞膜滲透壓被破壞，細胞腫脹，細胞膜溶解，IL-1β(4.5 nm)和IL-18(5.0 nm)快速流出并募集更多免疫細胞到感染部位[21]，阻止細胞內病原體的復制。在細胞焦亡期間，Gasdermin D 孔隙的形成起到了關鍵性的作用，其作用機制可能為今后相關疾病的藥物開發(fā)提供了一條新途徑。

3 細胞焦亡與相關疾病

3.1細菌性疾病

3.1.1志賀桿菌病 在志賀桿菌病中，志賀桿菌通過侵入結腸黏膜，引發(fā)急性炎癥。1992年，Zychlinsky課題組通過福氏志賀菌感染鼠巨噬細胞檢測該種病原菌誘導細胞死亡的能力[22]，結果發(fā)現(xiàn)，福氏志賀菌感染巨噬細胞能夠誘發(fā)細胞發(fā)生程序性死亡，起初研究人員認為這種死亡方式是細胞凋亡。之后，Hilbi等[23]在福氏志賀菌感染鼠巨噬細胞過程中發(fā)現(xiàn)志賀菌的Ⅲ型分泌系統(tǒng)組分效應蛋白IpaB可以與caspase-1結合進而激活caspase-1，活化的caspase-1切割IL-1β誘導細胞死亡。隨后該課題組利用caspase阻斷劑YVAD抑制caspase活性后發(fā)現(xiàn)，caspase-1失活能夠抑制志賀菌誘導的細胞死亡。為進一步證實caspase-1在此過程中的作用，該研究團隊利用志賀菌分別感染caspase-1基因缺失和caspase-3基因缺失的小鼠巨噬細胞，結果發(fā)現(xiàn)，志賀菌不會引起caspase-1基因缺失型小鼠的巨噬細胞死亡，但在caspase-3基因缺失型小鼠中該病原菌可以致小鼠巨噬細胞死亡。在該過程中證實了志賀菌誘導了一種獨特的細胞死亡方式，它依賴于caspase-1，不需要caspase-3參與。隨后，相關文獻報道IpaB是在炎性體IPAF作用下被激活，之后IpaB與caspase-1相互結合，使IpaB自身低聚化并插入細胞膜中，進而在細胞膜上形成選擇性的陽性離子通道，致使細胞膜發(fā)生溶解，炎癥細胞因子流出，引發(fā)炎癥反應[24]。這些研究結果為細胞焦亡機制奠定了理論基礎。

3.1.2鼠傷寒沙門菌引發(fā)的急性胃腸炎 鼠傷寒沙門菌是引起急性胃腸炎的主要病原菌之一,能夠侵入宿主巨噬細胞并誘導caspase-1程序性細胞死亡。鼠傷寒沙門菌感染的巨噬細胞能夠產(chǎn)生成熟的IL-1β、IL-18，而引起炎癥反應。2001年，Cookson等[25]首次用術語“pyroptosis”來描述這種依賴caspase-1的促炎程序性細胞死亡方式。2008年，研究學者在鼠傷寒沙門菌感染鼠巨噬細胞的實驗中發(fā)現(xiàn)細胞焦亡具有的特征，如DNA裂解，細胞膜上形成直徑為1.1～2.4 nm的膜孔、細胞膜滲透性裂解的[26]。此外，相關文獻報道稱caspase-1介導的細胞焦亡是由不同的激活途徑所引發(fā)的，炎性體NLRC4和NLRP3的獨立途徑均能激活caspase-1對沙門菌產(chǎn)生應答，NLRC4可以通過識別鼠傷寒沙門氏菌的鞭毛蛋白和Ⅲ型分泌系統(tǒng)的組分蛋白PrgJ來激活caspase-1；而NLRP3被激動劑ATP、檸檬酸等激活并與caspase-1相互作用；另外，LPS則可直接作用于caspase-11致使細胞發(fā)生，但此過程不需要NLRC4和NLRP3的參與[27]。

3.1.3李斯特菌引發(fā)的腦膜炎 人感染李斯特菌可引起致死性的腦膜炎，孕婦流產(chǎn)和新生兒細菌性腦炎。李斯特菌從巨噬細胞的吞噬體中逃脫，并在細胞質內復制發(fā)揮其致病作用。2008年，Warren等[28]研究證實在李斯特菌感染巨噬細胞中，caspase-1可通過IPAF識別李斯特菌鞭毛蛋白、NLRP3和銜接蛋白ASC傳導信號三種途徑被激活，致使IL-1β和IL-18成熟釋放。2010年，Wu等[29]發(fā)現(xiàn)鞭毛蛋白缺陷型李斯特菌又可被AIM2炎性體識別，而誘導細胞焦亡?？傊?，李斯特菌感染是由多個炎性體對其應答，這些炎性體共同作用引起caspase-1活化和炎癥反應。

3.2病毒性疾病

3.2.1艾滋病 艾滋病是由人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency virus,HIV)通過感染人單核巨噬細胞、樹突狀細胞、T淋巴細胞等帶有CD4分子的免疫細胞而引起的慢性疾病。CD4 T細胞是HIV病毒感染的主要細胞靶點。在HIV 感染人淋巴細胞期間，CD4 T細胞死亡與caspase-3介導的細胞凋亡有關，并在相關研究中得到證實[30,31]。但是在2010年，Calloway等[32]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)只有一小部分的CD4 T細胞是經(jīng)HIV增殖性感染后，引發(fā)細胞凋亡而死亡；其余95% 處于靜息狀態(tài)的CD4 T細胞，在經(jīng)HIV頓挫感染后，胞內不斷累積病毒不完整的cDNA，并被干擾素誘導蛋白16(IFI16)所識別，進而導致炎性體的組裝，caspase-1被激活，最后引發(fā)細胞焦亡而死亡。2015年，相關研究人員表明在HIV感染期間，HIV病毒離子在細胞與細胞之間的傳遞，是引起caspase-1依賴性的細胞焦亡的主要傳播方式[33]。對于HIV患者來說，抑制淋巴組織中CD4 T細胞焦亡的產(chǎn)生，可提高針對宿主而不是病毒的新型“抗艾滋病”療法的可能性，并且這也許會是一種非常有潛力的輔助治療策略。

3.2.2登革熱出血和登革休克綜合癥 登革熱出血(DHF)和登革休克綜合癥(DSS)是由登革熱病毒感染所引起的急性傳染病。雖然在登革熱病毒感染中，引起細胞死亡的主要方式是細胞凋亡，但是在該過程中也存在細胞焦亡。2013年，Wu等[34]在登革熱病毒感染人原代巨噬細胞的試驗中發(fā)現(xiàn)，caspase-1、IL-1β和IL-18的mRNA均上調表達，NLRP3在激活caspase-1中同樣上調表達，表明巨噬細胞感染登革病毒后其自身可通過識別NLRP3，進而激活caspase-1，使細胞發(fā)生焦亡。2018年，研究人員發(fā)現(xiàn)，DENV-2在感染人巨噬細胞的過程中可激活caspase-4，同時caspase-4又可誘導caspase-1的活化IL-1β的分泌，表明在DENV-2感染過程中，細胞發(fā)生焦亡的機制不僅受caspase-1調控也可能受caspase-4調控[36]，但仍然需要進一步的研究和分析。總之，這些試驗數(shù)據(jù)將有利于研究學者更加深入的了解和探究登革熱病毒感染引發(fā)細胞焦亡所涉及的分子機制。

3.2.3腺病毒感染性疾病 腺病毒是一類具有多種血清型的無包膜雙鏈DNA病毒，通常與急性上呼吸道，胃腸道和眼部感染等有關，腺病毒感染引發(fā)許多細胞因子的釋放，包括IL-1、IL-6、TNF-α、IFN-γ；另外，腺病毒血清型5感染導致巨噬細胞炎性蛋白1α(MIP-1α)、MIP-1β和IL-8的釋放[36]。2008年，Muruve等[37]研究表明腺病毒誘導巨噬細胞中IL-1β的成熟，其依賴于NALP3和ASC。隨后，在2011年，Barlan等[38]研究證實腺病毒5型感染巨噬細胞后，通過其表面Toll樣受體9(TLR9)識別腺病毒5型的雙鏈DNA，進而誘導NLRP3、ASC及caspase-1的表達，且在感染期間，溶酶體膜受到破壞并釋放溶酶體蛋白酶B進入細胞質中，產(chǎn)生ROS，進而激活 NLRP3，導致炎癥介質IL-1β和 HMGB1的釋放，Gasdermin D發(fā)揮作用，細胞膜完全性喪失，引發(fā)炎癥反應，表明細胞焦亡相關因子參與腺病毒5型感染的發(fā)病機制。

3.3非傳染性疾病

3.3.1動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化是一種慢性血管炎癥性疾病，過量的葡萄糖、氧化性低密度脂蛋白、膽固醇晶及諸多炎癥細胞因子如IL-1β、IL-18參與其形成過程。Nakashima等[39]的研究表明在動脈粥樣硬化早期，主動脈血管內皮細胞中的caspase-1被激活，引起血管內皮細胞焦亡。2010年，Rajam?ki 等[40]證實在巨噬細胞中，氧化型低密度脂蛋白和膽固醇晶體可以激活NLRP3炎性體，而后NLRP3激活caspase-1，使促炎因子IL-1β、IL-18成熟，繼而介導巨噬細胞焦亡，促進動脈粥樣硬化斑塊的形成。2015年，Shi等[41]還觀察到在患者的頸動脈粥樣硬化斑塊中NLRP3、ASC、caspase-1、IL-1β和IL-18上調表達。綜上所述，依賴caspase-1介導的細胞焦亡參與動脈粥樣硬化病變的發(fā)生發(fā)展，并且NLRP3炎性體及炎性caspase-1 等細胞焦亡相關的重要功能分子是促進動脈粥樣硬化的形成重要因素。

3.3.2阿爾茨海默病 阿爾茨海默病是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其典型特征是廣泛的神經(jīng)細胞死亡和常見的老人癡呆。腦內過多或過少形成纖維肽β-淀粉樣蛋白(Aβ)是導致癡呆和形成老年斑的主要原因。2006年，相關研究人員認為在阿爾茨海默病的過程IL-1β是纖維肽β-淀粉樣蛋白(Aβ)誘導小神經(jīng)膠質細胞炎癥反應中的關鍵細胞因子[42,43]。在2008年，Halle等[44]研究發(fā)現(xiàn)，小神經(jīng)膠質細胞中的NALP3炎性體能被Aβ激活，在此過程中，Aβ經(jīng)由小神經(jīng)膠質細胞內吞，隨后溶酶體損傷，釋放組織蛋白酶B到胞質中，從而使 NLRP3炎癥小體活化，進而激活caspase-1，隨后1L-1β得到釋放，引發(fā)炎癥反應。2014年，Tan等[45]經(jīng)體外研究發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默病患者腦中，Aβ可使皮層原代神經(jīng)元中的NLRP1上調表達，繼而使NLRP1介導的caspase-1依賴性細胞焦亡發(fā)生。綜上表明由Aβ激活NLR炎性體誘發(fā)的細胞焦亡可能是神經(jīng)系統(tǒng)退行變化過程中的關鍵致病力，使用caspase-1抑制劑或阻斷焦亡相關蛋白的表達可能阻止阿爾茨海默病的發(fā)病進程。

3.3.3痛風性關節(jié)炎 痛風性關節(jié)炎是一種由尿酸鈉(MSU)晶體或焦磷酸二水合物(CPPD)晶體誘導的炎癥性疾病，MSU和CPPD作為一種危險信號，可以被細胞表面和細胞質的模式識別受體識別，2006年，有文獻報道表明，MSU和CPPD被NALP3炎性小體識別，繼而激活NALP3，而后NALP3激活caspase-1，致使產(chǎn)生成熟的IL-1β和IL-18，進而誘發(fā)炎癥反應[46]。2007年，Akahoshi等[47]已經(jīng)證明了在痛風性關節(jié)炎的發(fā)病過程中，TLR4信號通路參與調控細胞焦亡，TLR4信號識別MSU并與骨髓分化首要反應蛋白(MyD88)相互作用，經(jīng)過復雜的級聯(lián)反應最終激活 NF-κB，從而調控炎癥因子pro-IL-1β的表達，pro-IL-1β在NALP3 炎癥小體激活途徑中被切割形成成熟的IL-1β，誘發(fā)細胞焦亡。2014年，相關研究學者報道證實TLR4-NFκB-IL-1β信號傳導可能在原發(fā)性痛風患者的急性炎癥中起關鍵作用[48]。這些發(fā)現(xiàn)進一步證實炎性體在一些自身炎癥性疾病中起到關鍵作用。

4 結語

細胞焦亡是一種不同于細胞凋亡的獨特程序性細胞死亡方式，近年來，隨著對細胞焦亡的深入研究，改變了起初我們對細胞焦亡和程序性壞死的認識，它涉及 caspase-1、11的激活和caspase-1、11對Gasdermin D的切割，以及炎癥細胞因子 IL-1β 和 IL-18 的成熟和釋放，均可引發(fā)細胞焦亡。迄今為止，雖然對細胞焦亡進行了一些研究，但是這一類型細胞死亡的生理、生化基礎等諸多不清楚的地方還有待于更進一步的研究。細胞焦亡可以參與到多種疾病進程當中，通過深入研究細胞焦亡發(fā)生的分子機制，可能有助于我們進一步了解細胞程序性死亡的多樣性。除此之外，我們可能通過對細胞焦亡的調控機制和檢測技術的深入研究，來找到治療相關疾病的靶點。因此，隨著對這些問題的深入研究，可以對臨床防治病原體的感染、自身免疫性疾病的治療和診斷以及新藥設計和開發(fā)等提供新的思路。