張巧玲　鄒文畢　劉家超

[摘要]目的 探討可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白（sST2）、氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）及同型半胱氨酸（Hcy）水平在急性冠脈綜合征（ACS）中的表達(dá)及臨床意義。方法 選取2017年1月～2018年6月我院收治的87例ACS患者作為研究對(duì)象，根據(jù)臨床表現(xiàn)、心電圖、心肌損傷標(biāo)志物的不同分為ST段抬高型心肌梗死（STEMI）組（31例）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）組（30例）、不穩(wěn)定型心絞痛（UA）組（26例）;選取同期住院的非ACS患者100例作為對(duì)照組。檢測(cè)并比較四組的sST2、NT-proBNP及Hcy水平，通過(guò)受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估sST2、Hcy及NT-proBNP診斷ACS的價(jià)值。結(jié)果 STEMI組和NSTEMI組的sST2水平高于對(duì)照組和UA組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），病情越嚴(yán)重，sST2水平越高;STEMI組、NSTEMI組和UA組的NT-proBNP水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;STEMI組和NSTEMI組的Hcy水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。sST2的ROC曲線下面積（AUC）為0.755（95%CI：0.685～0.824，P<0.001），最佳臨界點(diǎn)為36.250，靈敏度為65.5%，特異度為73.0%;NT-proBNP的AUC為0.725（95%CI：0.653～0.797，P<0.001），最佳臨界點(diǎn)為601.865，靈敏度為81.6%，特異度為57.0%;Hcy的AUC為0.652（95%CI：0.574～0.730，P<0.001），最佳臨界點(diǎn)為10.250，靈敏度為66.7%，特異度為58.0%。三者聯(lián)合檢測(cè)的AUC為0.789，靈敏度為58.6%，特異度為89.0%。結(jié)論 血清sST2、NT-proBNP、Hcy及聯(lián)合檢測(cè)可作為診斷ACS的輔助指標(biāo)，且sST2與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。

[關(guān)鍵詞]急性冠脈綜合征;可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白;氨基末端腦鈉肽前體;同型半胱氨酸

[中圖分類號(hào)] R541.4? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）11（c）-0004-04

Expression and clinical significance of soluble growth stimulating gene 2 protein， amino-terminal pro-brain natriuretic peptide and homocysteine in acute coronary syndrome

ZHANG Qiao-ling1? ?ZOU Wen-bi1? ?LIU Jia-chao2

1. Department of Clinical Laboratory， Sanshui District People′s Hospital of Foshan City， Guangdong Province， Foshan? ?528100， China; 2. Department of Internal Medicine-Cardiovascular， Sanshui District People′s Hospital of Foshan City， Guangdong Province， Foshan? ?528100， China

[Abstract] Objective To investigate the expression and clinical significance of soluble growth stimulating gene 2 protein （sST2）， amino terminal pro-brain natriuretic peptide （NT pro-BNP） and homocysteine （Hcy） in acute coronary syndrome （ACS）. Methods A total of 87 patients with ACS admitted to our hospital from January 2017 to June 2018 were selected as the research objects， they were divided into three groups： ST segment elevation myocardial infarction （STEMI） group （31 cases）， non ST segment elevation myocardial infarction （NSTEMI） group （30 cases） and unstable angina （UA） group （26 cases）， according to the different clinical manifestations， ECG and myocardial injury markers. 100 cases of non ACS patients at the same period were taken as the control group. The levels of sST2， NT proBNP and Hcy were measured and compared among the four groups. The diagnostic value of sST2， Hcy and NT pro-BNP in ACS was evaluated by ROC curve. Results The levels of sST2 in STEMI group and NSTEMI group were higher than those in control group and UA group， the differences were statistically significant （P<0.05）， the more serious the disease， the higher the level of sST2. The level of NT pro-BNP in STEMI group， NSTEMI group and UA group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The Hcy level of STEMI group and NSTEMI group were higher than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The area under ROC curve （AUC） of sST2 was 0.755 （95%CI was 0.685-0.824， P<0.001）， the best critical point was 36.250， the sensitivity was 65.5%， and the specificity was 73.0%. The area under ROC curve （AUC） of NT-proBNP was 0.725 （95%CI was 0.653-0.797， P<0.001）， the best critical point was 601.865， the sensitivity was 81.6%， the specificity was 57.0%. The AUC of Hcy was 0.652 （95%CI was 0.574-0.730， P<0.001）， the best critical point was 10.250， the sensitivity was 66.7%， and the specificity was 58.0%. Combined detection of the three， the AUC was 0.789， the sensitivity was 58.6%， and the specificity was 89.0%. Conclusion Serum sST2， NT pro-BNP， Hcy and combined detection can be used as auxiliary indexes to diagnose ACS， and ST2 is related to disease severity.

[Key words] Acute coronary syndrome; Soluble growth stimulating gene 2 protein; Amino-terminal pro-brain natriuretic peptide; Homocysteine

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是冠心病中的一種危重情況，ACS患者病情變化快，臨床表現(xiàn)多樣，對(duì)ACS患者進(jìn)行及時(shí)合理的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，有助于判斷預(yù)后，選擇合理的治療策略。研究[1]顯示，動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，炎癥細(xì)胞刺激炎癥因子表達(dá)，誘導(dǎo)組織因子及一氧化氮的產(chǎn)生，使血小板聚集、激活凝血系統(tǒng)，使不穩(wěn)定斑塊發(fā)生破裂、形成血栓，造成血管阻塞，最后導(dǎo)致ACS的發(fā)生[2]。可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白（soluble growth-stimulated gene 2，sST2）作為一種新型的標(biāo)志物，在全身多種器官炎癥性疾病中都有升高[3]，由于能同時(shí)反映心肌纖維化和心肌重構(gòu)等情況，對(duì)多種心血管疾病不良預(yù)后事件具有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)價(jià)值[4-5]，已被納入2017 ACC/AHA心力衰竭的管理更新版指南中[6]，有望成為新的治療靶點(diǎn)。本研究即通過(guò)檢測(cè)ACS患者血清中sST2、氨基末端腦鈉肽前體（amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）及同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平，探討sST2、NT-proBNP及Hcy水平在ACS中的表達(dá)及臨床意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2017年1月～2018年6月我院收治的87例ACS患者作為研究對(duì)象，根據(jù)臨床表現(xiàn)、心電圖、心肌損傷標(biāo)志物的不同分為ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）組（31例）、非ST段抬高型心肌梗死（non-ST segment elevated myocardial infarction，NSTEMI）組（30例）、不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina，UA）組（26例）;選取同期住院的非ACS患者100例作為對(duì)照組。STEMI組中，男24例，女7例;年齡47～85歲，平均（64.2±12.2）歲。NSTEMI組中，男21例，女9例;年齡47～90歲，平均（66.3±13.1）歲。UA組中，男19例，女7例;年齡47～84歲，平均（66.9±12.8）歲。對(duì)照組中，男73例，女27例;年齡42～81歲，平均（58.9±9.3）歲。四組的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

實(shí)驗(yàn)組納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南（2015）》[7]和中華醫(yī)學(xué)會(huì)《非ST段抬高型急性冠脈綜合征診斷和治療指南（2012）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];②所有患者及其家屬均知情同意。實(shí)驗(yàn)組排除標(biāo)準(zhǔn)：①冠脈血運(yùn)重建、慢性心功能不全、心肌病、心臟瓣膜病的患者;②哮喘、慢性阻塞性肺疾病的患者;③急慢性感染、腫瘤的患者;④嚴(yán)重肝、腎功能不全的患者。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①心絞痛癥狀不典型者;②心電圖未見明顯異常者;③冠脈造影結(jié)果未見明顯異常者。對(duì)照組排除標(biāo)準(zhǔn)同實(shí)驗(yàn)組。

1.2方法

患者入院第2天清晨，采集空腹橈靜脈血5 ml置于分離膠管，4 h內(nèi)采用離心機(jī)2000 r/min離心20 min，取其血清，分裝于1 ml EP管中，在-50℃冰箱中保存，留待檢測(cè)sST2水平。剩余血清在2 h內(nèi)檢測(cè)NT-proBNP水平，24 h內(nèi)檢測(cè)Hcy水平。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較四組的sST2、NT-proBNP及Hcy水平，通過(guò)受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估sST2、Hcy及NT-proBNP診斷ACS的價(jià)值。①采用sST2酶聯(lián)免疫分析試劑盒（德國(guó)QIAGEN公司，批號(hào)：201801）檢測(cè)sST2水平。實(shí)驗(yàn)按照試劑盒說(shuō)明書方法操作。最終測(cè)得450 nm波長(zhǎng)的吸光度（OD值），按照標(biāo)準(zhǔn)物濃度及OD值繪制坐標(biāo)圖，計(jì)算出sST2濃度的直線回歸方程式，將樣本的OD值代入方程式計(jì)算出sST2的濃度，乘以稀釋倍數(shù)，即為樣品的實(shí)際濃度。②采用Cobas E602型電化學(xué)發(fā)光儀（美國(guó)羅氏公司）及原裝配套試劑（美國(guó)羅氏公司，批號(hào)：209223、227748、292808）檢測(cè)NT-proBNP水平。③采用ARCHITECT 12000SR型化學(xué)發(fā)光儀（美國(guó)雅培公司）及原裝配套試劑（美國(guó)雅培公司，批號(hào)：10650UP00、10656UP00、10676UP00）檢測(cè)Hcy水平。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 25.0分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)中的Kruskal-Wallis H檢驗(yàn);采用受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估各指標(biāo)的診斷價(jià)值，預(yù)測(cè)ΔCI≥15%的效能，并確定各參數(shù)最佳臨界值，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 四組研究對(duì)象血清中sST2、NT-proBNP及Hcy水平的比較

STEMI組和NSTEMI組的sST2水平高于對(duì)照組和UA組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），病情越嚴(yán)重，sST2水平越高;對(duì)照組和UA組的sST2水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;STEMI組和NSTEMI組的sST2水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。STEMI組、NSTEMI組和UA組的NT-proBNP水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;STEMI組、NSTEMI組和UA組的NT-proBNP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。STEMI組和NSTEMI組的Hcy水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;對(duì)照組和UA組的Hcy水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;STEMI組、NSTEMI組和UA組的Hcy水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2 ROC曲線評(píng)估sST2、Hcy、NT-proBNP及聯(lián)合檢測(cè)的診斷價(jià)值

sST2的ROC曲線下面積（AUC）為0.755（95%CI：0.685～0.824，P<0.001），最佳臨界點(diǎn)為36.250，靈敏度為65.5%，特異度為73.0%;NT-proBNP的AUC為0.725（95%CI：0.653～0.797，P<0.001），最佳臨界點(diǎn)為601.865，靈敏度為81.6%，特異度為57.0%;Hcy的AUC為0.652（95%CI：0.574～0.730，P<0.001），最佳臨界點(diǎn)為10.250，靈敏度為66.7%，特異度為58.0%。三者聯(lián)合檢測(cè)的AUC為0.789，靈敏度為58.6%，特異度為89.0%（圖1）。

3討論

sST2是白細(xì)胞介素-33（IL-33）的可溶性受體[9]，當(dāng)心肌細(xì)胞受到生物機(jī)械性拉伸時(shí)sST2和跨膜型ST2（ST2L）表達(dá)明顯增高，尤其是sST2表達(dá)更為明顯，大量sST2與IL-33結(jié)合，從而阻斷IL-33與ST2L結(jié)合，繼而削弱IL-33/ST2L信號(hào)通路的心血管保護(hù)作用[10]。急性心肌梗死（AMI）缺血缺氧促進(jìn)IL-33和sST2的表達(dá)及細(xì)胞凋亡[11]。AMI患者血清sST2水平明顯升高，提示sST2水平可以反映心臟功能[12]。Andersson等[13]的研究顯示，sST2水平升髙可能與潛在的心血管風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，STEMI組和NSTEMI組的sST2水平高于對(duì)照組和UA組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;對(duì)照組和UA組的sST2水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;STEMI組和NSTEMI組的sST2水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

缺血缺氧可能刺激NT-proBNP的分泌，且與缺血的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[14]。ACS患者冠脈病變遠(yuǎn)端血管為完全性或非完全性閉塞，心肌常為缺血狀態(tài)，無(wú)論是不穩(wěn)定性心絞痛（UAP）患者或AMI患者，在心肌細(xì)胞急性缺氧或者是壞死的情況下，均可使NT-proBNP表達(dá)增加。sST2、NT-proBNP水平在急性心力衰竭患者及慢性心力衰竭急性失代償患者血清中均有升高，其水平與心衰嚴(yán)重程度成正相關(guān)[15-16];有研究[17]顯示，ACS患者心室肌細(xì)胞所分泌釋放的NT-pro BNP與冠狀動(dòng)脈病變血管支數(shù)及心肌缺血程度成正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，STEMI組、NSTEMI組和UA組的NT-proBNP水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;STEMI組和NSTEMI組的Hcy水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;對(duì)照組和UA組的Hcy水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;STEMI組、NSTEMI組和UA組的Hcy水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。國(guó)內(nèi)外研究顯示[18-19]，血清Hcy隨著冠心病病情的嚴(yán)重程度而升高，且冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)隨Hcy水平上升呈增加的趨勢(shì)，提示Hcy在冠心病的發(fā)展進(jìn)程中扮演著重要的角色，臨床上可將其作為冠心病的預(yù)警因子，并用來(lái)評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈病變的程度。

Marino等[20]的研究結(jié)果顯示，sST2對(duì)出院后30 d心臟病死亡率具有更高的預(yù)后價(jià)值，在STEMI患者中，sST2值>35 ng/ml對(duì)短期死亡率有最高預(yù)測(cè)能力。血清ST2，IL-33和NT-proBNP水平是主要冠脈不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其水平較低的AMI患者的1年總生存率較高[21]。本研究結(jié)果顯示，sST2診斷ACS效果最好，NT-proBNP靈敏度最好，三者聯(lián)合診斷的特異度最高，與宗斌[22]的研究結(jié)果相符。

本研究的基線資料顯示，有高血壓/高血脂的患者比正常人患ACS的風(fēng)險(xiǎn)分別高1.526、2.284倍，限于本研究的樣本量，筆者將對(duì)有無(wú)高血壓或高血脂的人群展開進(jìn)一步的分析放在下一階段的研究中。同時(shí)，指標(biāo)對(duì)于ACS危險(xiǎn)分層和預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值如何，也是筆者接下來(lái)研究的方向。

綜上所述，血清sST2、NT-proBNP、Hcy及聯(lián)合檢測(cè)可作為診斷ACS的輔助指標(biāo)，且sST2與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。

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（收稿日期：2019-04-09? 本文編輯：劉克明）