陳 偉，楊 誠(chéng)，梁朝朝

膀胱腫瘤是泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的腫瘤之一，根據(jù)其浸潤(rùn)深度分為非肌層浸潤(rùn)性膀胱腫瘤(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)和肌層浸潤(rùn)性膀胱腫瘤(muscle invasive bladder cancer，MIBC)[1]。對(duì)于NMIBC而言，其主要的治療方法為經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)聯(lián)合術(shù)后膀胱灌注化療。雖然該方法現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于膀胱腫瘤的臨床治療中，但是也存在著許多的問(wèn)題。其中最主要的問(wèn)題包括術(shù)后腫瘤易復(fù)發(fā)和進(jìn)展，因此如何降低患者術(shù)后的復(fù)發(fā)率及進(jìn)展率，是關(guān)注的重點(diǎn)。該研究前瞻性地分析95例NMIBC患者，分為TURBT組55例，Re-TURBT組40例。通過(guò)該研究來(lái)探討Re-TURBT的臨床意義及手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇，同時(shí)探討腫瘤復(fù)發(fā)及進(jìn)展的相關(guān)影響因素。

1 材料與方法

1.1病例資料選取2015年7月～2017年7月于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院行TURBT的膀胱腫瘤患者，根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果及患者相關(guān)情況，按照如下標(biāo)準(zhǔn)篩選入組：① 年齡18～80歲,無(wú)性別限制；② 術(shù)后病理為膀胱非肌層浸潤(rùn)性尿路上皮癌；不包含其他腫瘤成分(如：腺癌、鱗癌、肉瘤)；③ 所有患者由高年資醫(yī)師行規(guī)范TURBT術(shù)，術(shù)后常規(guī)予以膀胱灌注治療；④ 納入患者能夠理解實(shí)驗(yàn)內(nèi)容，簽署知情同意書并有能力定期回訪檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 有肌層浸潤(rùn)及淋巴結(jié)或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；② 腫瘤分級(jí)、分期無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估者；③ 首次TURBT術(shù)因腫瘤位置、閉孔反射等原因未能完全切除肉眼腫瘤；④ 已知或懷疑膀胱穿孔；⑤ 臨床資料不完整病例；⑥ 合并其他嚴(yán)重疾病，患者預(yù)期生存<2年；⑦ 妊娠或哺乳期婦女；⑧ 不能理解合作實(shí)驗(yàn)內(nèi)容和簽署知情同意書；滿足以上條件的患者隨機(jī)分為兩組：TURBT組和Re-TURBT組。隨訪截止日期2017年11月1日。

1.1.1TURBT組 本組病例55例，其中男40例，女性15例，年齡28～80(64±11.04)歲，腫瘤直徑≥30 mm共18例，<30 mm共36例，住院時(shí)間4～28 d，平均住院時(shí)間(11.7±5.88)d，手術(shù)時(shí)間20～180(57.98±38.43)min。

1.1.2Re-TURBT組 本組病例40例，其中男35例，女5例，年齡47～80(65.85±9.36)歲，腫瘤≥30 mm共19例，<30 mm共21例，住院時(shí)間5～26(10.2±4.44)d，手術(shù)時(shí)間10～132(63.48±26.53)min。

1.2手術(shù)方法及術(shù)后灌注治療麻醉方式采用全身麻醉，體位取膀胱截石位。所有患者在電切鏡下直視入鏡，確認(rèn)腫瘤的部位、直徑、數(shù)目。對(duì)于直徑<1 cm的腫瘤，應(yīng)完整切除瘤體和部分膀胱壁組織，一起切除送病理檢查；若腫瘤體積較大，可分步驟切除，分別切除瘤體、瘤體下方黏膜及肌層、瘤體周圍 1 cm 的膀胱黏膜，將切除的組織分別裝袋標(biāo)注后送病理檢查。術(shù)中應(yīng)盡量避免對(duì)組織過(guò)分電灼燒而影響病理檢測(cè)。術(shù)后常規(guī)保留導(dǎo)尿管，并予以抗生素預(yù)防感染。Re-TURBT組患者手術(shù)方式基本同前：首先在膀胱鏡下全面仔細(xì)觀察膀胱各壁，特別是初次手術(shù)瘢痕及炎性水腫區(qū)域，徹底切除瘢痕、炎性水腫區(qū)或其他可疑新生物，深度至膀胱肌層組織，范圍達(dá)瘢痕或新生物外緣1 cm，并在其基底用活檢鉗或電切環(huán)取活檢。若二次電切病理結(jié)果提示腫瘤分期升高為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，建議患者行根治性膀胱切除術(shù)。術(shù)后常規(guī)予以膀胱灌注治療，灌注的藥物包括：表柔比星、吡柔比星、吉西他濱等化療藥。灌注方案為術(shù)后第2周開始每周1次，共8次，之后每月1次共8次。

1.3相關(guān)事件定義

1.3.1復(fù)發(fā) 首次電切術(shù)后患者尿細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性和(或)尿路內(nèi)任何部位出現(xiàn)新的尿路上皮腫瘤。

1.3.2進(jìn)展 任何復(fù)發(fā)腫瘤TNM分期增加。

1.3.3終點(diǎn)事件 腫瘤復(fù)發(fā)、腫瘤進(jìn)展或患者因膀胱腫瘤死亡。

1.3.4截尾數(shù)據(jù) 由于某些原因?qū)е挛茨苡^察到給定的終點(diǎn)事件，并不知道確切的生存時(shí)間。原因大致有：至研究結(jié)束時(shí)未發(fā)生終點(diǎn)時(shí)間；隨訪期間患者失訪、退出研究或者因其他疾病死亡。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行分析，組間二分類變量的差別采用χ2檢驗(yàn)，組間計(jì)數(shù)資料采用t檢驗(yàn)。采用Kaplan-meier法繪制生存曲線和計(jì)算生存時(shí)間、生存率，單因素分析采用Log-rank檢驗(yàn)，多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型。終點(diǎn)事件為腫瘤復(fù)發(fā)或者進(jìn)展，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1基本臨床信息本研究共95例患者被納入研究，其中55例患者入組TURBT組，40例患者入組Re-TURBT組，比較兩組患者的年齡、性別、BMI、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、臨床分期，病理分級(jí)等基本信息差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 患者基本信息對(duì)比(n)

2.2TURBT和Re-TURBT兩種手術(shù)方式術(shù)后生存率相比較無(wú)復(fù)發(fā)生存率(recurrence-free survial rate,RFS)：隨訪時(shí)間內(nèi)TURBT組共有22例出現(xiàn)了膀胱腫瘤復(fù)發(fā)，其中2例因腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移死亡，7例行根治性全膀胱切除術(shù)，1例行放療，1例行化療，余下行TURBT。Re-TURBT組內(nèi)有5例復(fù)發(fā)，2例行根治性膀胱切除術(shù)，余下患者行TURBT術(shù)，無(wú)死亡病例。兩組患者術(shù)后平均無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間分別為16.94個(gè)月vs21.86個(gè)月(P<0.05)。術(shù)后12個(gè)月RFS分別為：65.8%vs86.9%(P<0.05)。無(wú)進(jìn)展生存率(progression-free survial rate,PFS)：隨訪時(shí)間內(nèi)共有14例出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，其中TURBT組12例，Re-TURBT組2例，兩組患者術(shù)后平均的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間分別為：20.56個(gè)月vs23.73個(gè)月(P<0.05)。術(shù)后18個(gè)月PFS分別位73.7%vs86.3%(P<0.05)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的影響因素分析單因素分析結(jié)果顯示：組別、腫瘤大小、臨床分期、病理分級(jí)均為膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)影響因素，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。年齡、性別、BMI、腫瘤數(shù)目等均不是腫瘤復(fù)發(fā)的影響因素，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。多因素分析結(jié)果顯示：組別、腫瘤大小和病理分級(jí)是膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表2 膀胱腫瘤患者復(fù)發(fā)的單因素分析

2.4膀胱腫瘤進(jìn)展的相關(guān)影響因素分析單因素分析結(jié)果顯示：組別、腫瘤大小、臨床分期和病理分級(jí)均為膀胱腫瘤進(jìn)展的相關(guān)影響因素，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。年齡、性別、BMI、腫瘤數(shù)目等均不是影響術(shù)后進(jìn)展的影響因素，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。多因素分析結(jié)果顯示：組別、腫瘤大小和臨床分期是膀胱腫瘤進(jìn)展的獨(dú)立影響因素，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。

2.5Re-TURBT手術(shù)時(shí)機(jī)對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)及進(jìn)展的影響將Re-TURBT組患者根據(jù)其兩次手術(shù)間隔時(shí)間的長(zhǎng)短將患者分為兩組：間隔時(shí)間≤6周和>6周，比較兩組患者之間的平均無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間分別為24.00個(gè)月vs16.93個(gè)月(P<0.05)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者間無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間分別為24.00個(gè)月vs21.00個(gè)月(P>0.05)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

TURBT作為NMIBC的主要治療措施現(xiàn)已在廣泛應(yīng)用，但是TURBT術(shù)后仍存在著高復(fù)發(fā)率、高進(jìn)展率的特點(diǎn)，Sylvester et al[2]相關(guān)研究提示膀胱腫瘤患者TURBT術(shù)后一年的復(fù)發(fā)率為15%～61%，進(jìn)展率在<1%～17%，術(shù)后五年復(fù)發(fā)率為31%～78%，進(jìn)展率在<1%～45%。腫瘤的多次復(fù)發(fā)與進(jìn)展會(huì)顯著增加患者的精神壓力以及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此如何降低術(shù)后的復(fù)發(fā)與進(jìn)展是關(guān)注的重點(diǎn)。

Takaoka et al[3]對(duì)73例膀胱腫瘤二次電切患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于TURBT，Re-TURBT顯著降低了患者的復(fù)發(fā)率及進(jìn)展率，其3年RFS與PFS分別達(dá)：81%、96%。Divrik et al[4]研究發(fā)現(xiàn)Re-TURBT組中39.8%的患者出現(xiàn)了腫瘤復(fù)發(fā)而TURBT組中71.4%的患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。兩組的平均無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間分別為47個(gè)月和12個(gè)月，Re-TURBT組中6.5%的患者出現(xiàn)了腫瘤進(jìn)展，TURBT組中23.5%的患者出現(xiàn)了腫瘤進(jìn)展。但也有相關(guān)研究表明Re-TURBT并不降低患者的復(fù)發(fā)率及進(jìn)展率，Angulo et al[5]研究顯示從遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果來(lái)看二次電切患者的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)仍然存在，與單次TURBT相比在腫瘤復(fù)發(fā)率、進(jìn)展率以及疾病致死率方面并無(wú)明顯差異。本研究中兩組患者間的平均無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間分別為：16.94個(gè)月vs21.86個(gè)月，12月RFS分別為：65.8%vs86.9%(P<0.05)，兩組患者術(shù)后平均的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間分別為：20.56個(gè)月vs23.73個(gè)月，術(shù)后18月PFS分別位73.7%vs6.3%(P<0.05)。此結(jié)果與前述的相關(guān)研究結(jié)果是相符合的。因此，可以認(rèn)為Re-TURBT可以顯著改善NMIBC患者的RFS及PFS。

表3 膀胱腫瘤患者復(fù)發(fā)的多因素分析

表4 膀胱腫瘤進(jìn)展的單因素分析

TURBT不僅是膀胱腫瘤的治療手段，也是一種診斷的方式。TURBT可以將肉眼所見(jiàn)腫瘤完整切除，同時(shí)還可以確定腫瘤的臨床分期和病理分級(jí)。但是由于手術(shù)切除的范圍及深度難以標(biāo)準(zhǔn)化，肉眼對(duì)于膀胱腫瘤的判斷存在著偏差，可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤無(wú)法完全切除及臨床分期被低估等情況。相關(guān)研究[6-7]證實(shí)單純TURBT患者術(shù)后約有38%～76%的患者存在著腫瘤的殘留。Divrik et al[4]進(jìn)行的研究中二次電切組有35/105(33.3%)的患者存在腫瘤殘留。其中有8位患者出現(xiàn)了腫瘤級(jí)別升高(pT2)。Kamiya et al[8]在近期的一項(xiàng)多中心回顧性研究共納入二次電切患者198例，在二次電切患者中發(fā)現(xiàn)有87例(44%)患者出現(xiàn)腫瘤殘留。其中有5例患者腫瘤分期從pT1升至pT2期，1例患者從pTa升至pT1，有12例患者腫瘤分級(jí)從G2上升到了G3。本研究中二次電切組有9例(22.5%)患者存在腫瘤殘留，2例(5%)出現(xiàn)腫瘤級(jí)別升高。

本研究中影響NMIBC患者腫瘤復(fù)發(fā)與進(jìn)展的單因素分析結(jié)果表明：組別、腫瘤大小、臨床分期、病理分級(jí)均是膀胱腫瘤復(fù)發(fā)與進(jìn)展的相關(guān)影響因素。多因素分析結(jié)果表明：組別、腫瘤大小和病理分級(jí)是膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素，而組別、腫瘤大小和臨床分期是影響腫瘤進(jìn)展的獨(dú)立影響因素。

TURBT術(shù)常因?yàn)橐韵略驅(qū)е履[瘤殘留:① 術(shù)中膀胱腫瘤是否完全切除與術(shù)者的術(shù)中判斷緊密相關(guān)，因此對(duì)于低年資的或者手術(shù)經(jīng)驗(yàn)欠缺的泌尿外科醫(yī)師來(lái)說(shuō)，術(shù)中未能將所有腫瘤發(fā)現(xiàn)并切除的可能性相對(duì)來(lái)說(shuō)會(huì)上升；② TURBT作為一種常見(jiàn)的手術(shù)類型存在著膀胱穿孔的可能，因此可能會(huì)有醫(yī)師為了避免膀胱穿孔而導(dǎo)致腫瘤基底部的切除深度不夠；③ 腫瘤在切除過(guò)程中常常會(huì)伴隨著黏膜下小動(dòng)脈不斷出血的情況，術(shù)中止血的不徹底會(huì)影響手術(shù)視野從而影響術(shù)者的判斷。實(shí)際上，許多所謂的早期復(fù)發(fā)是在切除過(guò)程中被遺漏的腫瘤[9]。因此，常規(guī)電切術(shù)后的二次電切可以早期發(fā)現(xiàn)殘存腫瘤并切除從而降低復(fù)發(fā)率及進(jìn)展率。對(duì)于體積較大的腫瘤而言，其與膀胱黏膜及膀胱壁內(nèi)部淋巴系統(tǒng)接觸的面積也就越大，從而更加容易產(chǎn)生腫瘤的周圍的微小轉(zhuǎn)移灶。

NMIBC包括Ta期和T1期腫瘤，其屬于異質(zhì)性較大的疾病類型。雖然Ta和T1期腫瘤均未浸潤(rùn)膀胱肌層，但是兩者之間的復(fù)發(fā)率、進(jìn)展率方面均存在較明顯的差異。從組織學(xué)上分析主要是由于T1期腫瘤浸潤(rùn)深度可達(dá)黏膜固有層，而固有層內(nèi)含有豐富的血管及淋巴管從而導(dǎo)致T1期腫瘤更容易發(fā)生復(fù)發(fā)、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移。與此同時(shí)，大多數(shù)T1期膀胱腫瘤的病理分級(jí)都是高級(jí)別腫瘤，存在著浸潤(rùn)肌層以及向膀胱外擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)的研究結(jié)果也進(jìn)一步證實(shí)以上的結(jié)論，Kamiya et al[8]進(jìn)行的研究中，將二次電切組中的患者根據(jù)期腫瘤分期分為兩組：其中一組臨床分期為pT1或者更高，另一組患者分期低于pT1。結(jié)果顯示腫瘤分期低的患者生存率明顯較高。Shim et al[10]對(duì)T1期高級(jí)別尿路上皮癌的二次電切患者的預(yù)后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)：分級(jí)較高的患者單次電切可能無(wú)法完全控制腫瘤，因此對(duì)于T1G3期腫瘤術(shù)后常規(guī)行二次電切是必要的。一般來(lái)說(shuō)腫瘤數(shù)目越多，術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性也就越大，國(guó)內(nèi)外的臨床指南指出腫瘤的數(shù)目是腫瘤復(fù)發(fā)的主要危險(xiǎn)因素之一[11-12]，相關(guān)的研究[13]也證實(shí)腫瘤多發(fā)的患者術(shù)后更容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)的情況。而本研究中腫瘤單發(fā)與多發(fā)的患者術(shù)后復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率并無(wú)明顯差異，這一結(jié)果與其他的相關(guān)研究結(jié)論存在一定的差異，分析原因可能是本研究中納入病例數(shù)量較少，且隨訪時(shí)間不足所致，有待于后續(xù)的隨訪研究證實(shí)腫瘤數(shù)目與膀胱腫瘤復(fù)發(fā)與進(jìn)展的關(guān)系。

表5 膀胱腫瘤進(jìn)展的多因素分析

關(guān)于二次電切的手術(shù)時(shí)機(jī)，目前還存在一定的爭(zhēng)議，目前報(bào)道來(lái)看二次電切間隔時(shí)間最短的為術(shù)后即刻二次電切，最長(zhǎng)的二次電切時(shí)間術(shù)后超過(guò)56 d。目前國(guó)內(nèi)外指南推薦術(shù)后2～6周行二次電切[11-12]，本研究中Re-TURBT不同的手術(shù)時(shí)機(jī)對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生了不同的影響，手術(shù)間隔時(shí)間≤6周患者術(shù)后平均無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間較>6周的患者明顯更長(zhǎng)。Baltacet al[14]對(duì)242例Re-TURBT患者進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)兩次手術(shù)間隔時(shí)間長(zhǎng)短分為兩組：≤6周和>6周，結(jié)果顯示：≤6周的患者在術(shù)后RFS及PFS方面均優(yōu)于>6周的患者。分析原因可能是由于過(guò)長(zhǎng)間隔時(shí)間影響了術(shù)后化療藥物的灌注，同時(shí)也為殘留腫瘤的生長(zhǎng)提供了足夠的時(shí)間。

綜上所述， Re-TURBT作為一種可靠的手術(shù)方式可明顯降低患者術(shù)后的復(fù)發(fā)率及進(jìn)展率，因此對(duì)于體積較大、分期較高、級(jí)別較高的患者建議常規(guī)行Re-TURBT。當(dāng)然本研究還存在著一定的不足，比如納入研究的樣本量較小，使得統(tǒng)計(jì)學(xué)方法檢驗(yàn)效能不足；隨訪時(shí)間較短，平均隨訪時(shí)間小于2年，膀胱腫瘤作為一類需長(zhǎng)期觀察隨訪的疾病，本研究的隨訪時(shí)間對(duì)于疾病的評(píng)估可能是不夠充分的；本研究為單中心的研究可能存在著一定的偏倚，有待于下一步多中心、大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)Re-TURBT在NMIBC中的意義。