雷幸幸，顧彬,2，宋魯平,2,3

1.首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，北京市100068；2.中國康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院，北京市100068；3.神經(jīng)損傷與康復(fù)北京市重點實驗室，北京市100068

老化導(dǎo)致認知功能下降，包括注意力、記憶力、語言和執(zhí)行功能[1]。這些年齡相關(guān)的認知缺陷對老年人的日常生活活動和生活質(zhì)量產(chǎn)生深遠的影響[2]。隨著預(yù)期壽命逐漸增加[3]，延緩與年齡相關(guān)認知下降的策略越來越受到關(guān)注。

阿爾茨海默病(Alzheimer "s disease,AD)是一種進展性神經(jīng)退行性疾病，核心癥狀為日常生活能力降低、精神行為異常和認知功能下降(記憶、語言和執(zhí)行功能等)。隨著年齡增長，AD發(fā)病率急劇增加，阿爾茨海默病協(xié)會最新報告指出[4]，僅在美國，2018年，65～74歲人群中有約66 000例新病例，75～84歲人群中有173 000例新病例，85歲及以上人群中新增病例245 000例。這意味著65～74歲人群每1000人約有2個新病例，75～84歲人群中每1000人新增11個病例，而85歲及以上人群中每1000人有37個新病例。迄今為止，膽堿酯酶抑制劑和谷氨酸受體阻滯劑是AD患者的主要治療方法。然而藥物治療效果有限，并有不良反應(yīng)[5]。開發(fā)替代療法有重要意義。

近幾年，經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)已被應(yīng)用于健康老年人和AD患者，通過促進大腦可塑性，改善生理和病理性老化相關(guān)認知障礙[6]。tDCS是一種非侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)，通過兩個或多個電極，在頭皮釋放微弱直流電(1～2 mA)，調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞跨膜電位。陰極刺激通過神經(jīng)元超極化降低皮質(zhì)興奮性，而陽極刺激通過閾下刺激神經(jīng)元去極化，增加皮質(zhì)興奮性[7]。tDCS的作用機制尚不完全清楚，可能與神經(jīng)回路中長時程增強(long-term potentiation,LTP)和長時程抑制(long-term depression,LTD)有關(guān)[8]。LTP/LTD效應(yīng)是大腦可塑性的關(guān)鍵機制，尤其在學(xué)習(xí)和記憶方面。

tDCS的效果主要取決于刺激參數(shù)，包括極性、電極片面積大小、刺激周期和電流強度等。其他一些因素也可能影響電流分布，從而影響tDCS療效，包括頭顱解剖結(jié)構(gòu)(顱骨厚度、灰質(zhì)和白質(zhì)密度以及腦脊液體積)和腦損傷情況。tDCS刺激強度在運動和認知領(lǐng)域有非線性依賴效應(yīng)[9-10]，較高的電流并不意味著效果更好。

1 老化

隨著大腦生理性老化，認知功能逐漸下降。一項綜述認為[11]，盡管在認知領(lǐng)域，方案設(shè)計和結(jié)果方面存在差異，但總體表明，經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)和tDCS可增強健康老年人的認知功能，大多數(shù)研究認為tDCS特別適合于提高認知能力，包括記憶、語言、錯誤感知和注意等方面。

1.1 記憶

在tDCS調(diào)節(jié)認知功能方面，研究最多的是記憶，尤其是情景記憶(個人在特定時間、地點經(jīng)歷的事情和經(jīng)驗的記憶)，常選用陽極刺激。

1.1.1 單獨應(yīng)用tDCS

Fl?el等[12]利用陽極tDCS(1 mA,20 min)刺激老年人右側(cè)顳頂葉皮層(temporoparietal cortex,TPC)，Sandrini等[13]利用陽極tDCS(1.5 mA,15 min)刺激老年人左側(cè)前額葉皮層(prefrontal cortex,PFC)，Sandrini等[14]利用陽極 tDCS(1.5 mA,15 min)刺激老年人左側(cè)或右側(cè)前額葉皮質(zhì)背外側(cè)(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)，均發(fā)現(xiàn)情景記憶改善。Manenti等[15]用tDCS(1.5 mA)刺激老年人左側(cè)或右側(cè)DLPFC以及頂葉皮層(parietal cortex,PARC)，發(fā)現(xiàn)只有刺激左側(cè)DLPFC或PARC時才能改善情景記憶，提示與年齡相關(guān)的加工過程偏側(cè)化。Ross等[16]在左側(cè)或右側(cè)前顳葉(anterior temporal lobe,ATL)施加tDCS(1.5 mA,15 min)，也發(fā)現(xiàn)只有刺激左側(cè)區(qū)域才能改善語義記憶。

工作記憶是指在短時間內(nèi)編碼、存儲、保持和操作信息的系列認知過程。隨著年齡的增長，工作記憶效率下降[17-18]，與大腦活動和連接模式改變(老年人有更多雙側(cè)額葉活動)有關(guān)[19]。在左側(cè)、右側(cè)DLPFC施以陽極tDCS(1.5 mA,10 min)，接受過更多教育的老年人工作記憶表現(xiàn)改善，但在受教育程度較低的老年人中未發(fā)現(xiàn)改善，提示tDCS的作用效果與教育水平有關(guān)[20]。

tDCS改善老年人記憶功能的腦網(wǎng)絡(luò)機制，主要與PFC及默認模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)有關(guān)。在執(zhí)行特定認知任務(wù)期間，老年人PFC不對稱性減少，雙側(cè)激活增多[21]；神經(jīng)元活動從后部轉(zhuǎn)到前部，即更有可能激活PFC而不是枕-顳葉皮層[22]。DMN隨年齡增加而顯著改變[23]。老年人后扣帶回DMN活性顯著降低，且其他DMN區(qū)域活性較低[24]，功能連接也有所減少[25]。陽極tDCS刺激老年人左額下回，利用靜息態(tài)功能磁共振(resting-state fMRⅠ,rs-fMRⅠ)評估腦網(wǎng)絡(luò)變化，與年輕人相比，假刺激期間，老年人雙側(cè)PFC活動增加與任務(wù)表現(xiàn)降低有關(guān)；陽極tDCS顯著改善老年人表現(xiàn)，達到年輕人的水平，顯著降低雙側(cè)PFC、前扣帶回和楔前葉中與任務(wù)相關(guān)的活動過度[26]。

事件相關(guān)電位常用于研究tDCS對認知功能的調(diào)節(jié)機制，在工作記憶研究方面常選用P300。P300潛伏期與上下文信息更新速度有關(guān)，其中頂葉P300的振幅與分配給上下文信息更新過程的神經(jīng)活動量有關(guān)，而額葉P300的振幅與分配給即將到來的刺激的注意資源有關(guān)[27]。研究發(fā)現(xiàn)[28]，P300潛伏期延遲及振幅降低與衰老有關(guān)，這被解釋為額葉補償與年齡相關(guān)的認知功能下降。左側(cè)DLPFC陽極tDCS可改善老年人工作記憶，可能與促進額葉補償機制有關(guān)[29]。

1.1.2 聯(lián)合認知訓(xùn)練

認知訓(xùn)練通過反復(fù)激活與認知任務(wù)相關(guān)的特定神經(jīng)環(huán)路來增強神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[30]。認知訓(xùn)練對老年人的記憶增益遠小于年輕人[31]。此外，認知訓(xùn)練通常很耗時，隨著時間的推移，訓(xùn)練的動機和依從性降低[32]。認知訓(xùn)練與tDCS相結(jié)合，可以進一步提高訓(xùn)練效果[33-34]。

在健康成年人中，陽極tDCS聯(lián)合計算機認知訓(xùn)練可增強認知訓(xùn)練效果[35]。研究發(fā)現(xiàn)[36]，對40例65歲健康老年人行雙側(cè)PFC陽極tDCS聯(lián)合計算機輔助認知訓(xùn)練，相比假刺激組，能顯著改善言語工作記憶任務(wù)和數(shù)字跨度測試的準確性，且改善言語工作記憶的效果可持續(xù)至少4周。

物體位置記憶對于適應(yīng)日常生活中不斷變化的環(huán)境至關(guān)重要，但會隨著老化而下降，在輕度認知障礙(mild cognitive impairment,MCⅠ)等病理狀態(tài)下加速下降，而且可能是神經(jīng)退行性疾病的初期標志[37]。Antonenko等[38]發(fā)現(xiàn)，陽極tDCS可增強物體位置記憶訓(xùn)練效果，這與默認網(wǎng)絡(luò)的改變有關(guān)。但另一項假刺激單盲交叉研究得出不一樣的結(jié)果[39]，原因可能是研究測試形式和時間不同，另外tDCS是一種相對較弱的調(diào)節(jié)形式[40]，顯著的認知訓(xùn)練收益可能掩蓋了陽極tDCS的輕微作用[41]。需要更多研究驗證tDCS聯(lián)合認知訓(xùn)練對老年人記憶的效果。

1.2 語言功能

在語言領(lǐng)域，tDCS研究多關(guān)注老年人的命名功能。Fertonani等[42]用左側(cè)DLPFC陽極tDCS(2 mA)干預(yù)，發(fā)現(xiàn)只有在任務(wù)執(zhí)行期間(在線tDCS)應(yīng)用，才對健康老年人的命名能力有益?；谶\動系統(tǒng)預(yù)激活可改善語言加工過程的理論，Meinzer等[43]在老年人執(zhí)行語義詞匯檢索及運動言語任務(wù)時，采用tDCS(1 mA,30 min)刺激老年人左側(cè)或右側(cè)初級運動皮層(M1)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)陽極tDCS刺激M1可顯著改善詞匯檢索；fMRⅠ顯示，在運動言語任務(wù)期間的神經(jīng)易化可降低用于詞匯檢索和言語加工的交叉神經(jīng)系統(tǒng)之間的轉(zhuǎn)換成本，從而改善任務(wù)成績。

1.3 錯誤感知

Harty等[44]采用右側(cè)DLPFC tDCS(1 mA)治療健康老年人錯誤感知，刺激持續(xù)時間取決于錯誤意識的計算機化測試任務(wù)的長度，與假刺激和陰極刺激相比，陽極tDCS顯著降低錯誤感知。

1.4 注意

Learmonth等[45]在單側(cè)視覺滴定檢測任務(wù)期間，對健康年輕人和老年人采用右側(cè)和左側(cè)后頂葉皮質(zhì)陽極tDCS(1 mA,15 min)，發(fā)現(xiàn)效果與年齡無關(guān)，而與個人任務(wù)基線成績有關(guān)。

總的來說，tDCS有助于改善健康老年人認知功能。由于認知功能的多樣性和復(fù)雜性，需要更多研究驗證對具體認知功能的作用。

2 AD

在AD中，Aβ沉積和tau蛋白過度磷酸化引起突觸功能障礙、神經(jīng)回路異常和腦網(wǎng)絡(luò)受損，導(dǎo)致各種認知及行為癥狀。tDCS通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元靜息電位、突觸可塑性、皮層神經(jīng)遞質(zhì)、星形膠質(zhì)細胞、腦血流量和功能連接性，改善認知功能[46-48]，被認為是AD的替代療法。雖然目前tDCS治療AD的研究數(shù)量較少，但前景廣闊。

AD患者早期主要表現(xiàn)為記憶障礙，其中情景記憶是AD患者最早下降的認知功能，因此針對AD的tDCS研究多集中于記憶方面。MRⅠ示大腦萎縮，以內(nèi)側(cè)顳葉及內(nèi)嗅皮質(zhì)最嚴重，是AD最早、最敏感的指征[49]。由于顳葉與情景記憶密切相關(guān)且對記憶的鞏固起重要作用，DLPFC對記憶編碼、工作記憶及執(zhí)行控制功能起重要作用[50]。因此tDCS刺激區(qū)域多選擇顳葉和DLPFC。

MCⅠ患者是轉(zhuǎn)化為AD的高危人群。一項針對健康人群和MCⅠ人群的M1陽極tDCS研究顯示[51]，MCⅠ患者產(chǎn)生正確語義詞檢索反應(yīng)比健康對照少，與雙側(cè)PFC活動過度有關(guān)；陽極tDCS顯著降低與任務(wù)相關(guān)的PFC活動過度，rs-fMRⅠ顯示網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)“正?；保瑥亩纳芃CⅠ患者認知功能。另一項研究對MCⅠ患者行左腹側(cè)額下回陽極tDCS(1 mA,20 min)，fMRⅠ顯示腦功能連接正常化，患者認知功能改善[52]。近期一項系統(tǒng)評價探討TMS和tDCS在癡呆中的應(yīng)用[53]，其中多數(shù)被試為AD患者(13項研究)和MCⅠ患者(4項研究)，盡管方案設(shè)計和結(jié)果存在差異，但總體表明TMS和tDCS可增強癡呆患者的認知功能。

2.1 單獨應(yīng)用tDCS

Boggio等[54]對10例AD患者施加左側(cè)DLPFC陽極tDCS(2 mA,30 min)，患者視覺再認記憶改善；長期療效觀察發(fā)現(xiàn)[55]，雙側(cè)顳葉重復(fù)陽極tDCS(2 mA,30 min)5 d，可提高AD患者的視覺再認記憶，效應(yīng)持續(xù)至少4周。另一項研究對10例可能的AD患者行顳葉陽極tDCS(1.5 mA,15 min)[56]，其詞語再認記憶改善。Khedr等[57]對34例AD患者行左側(cè)DLPFC隨機雙盲假刺激對照試驗(2 mA,25 min,持續(xù)2周共10次)，結(jié)果顯示，陽極tDCS能改善認知功能，后續(xù)效應(yīng)長達2個月。1例早發(fā)性AD患者每天接受tDCS，共8個月，認知功能顯著改善[58]。但也有一項研究表明[59]，與假刺激相比，左顳葉陽極tDCS(2 mA,30 min,6次)未顯著改善AD患者的言語記憶功能。研究者認為，原因可能包括患者解剖差異(如皮層厚度)、疾病嚴重程度(該研究的患者記憶障礙程度較重)、刺激參數(shù)不同以及評估工具不同。近期一項綜述顯示[60]，在納入的12項研究中，10項顯示tDCS改善認知，影響因素包括刺激參數(shù)的異質(zhì)性以及患者個體差異。

聽覺誘發(fā)電位P300反映注意和記憶的加工過程，是AD的客觀標記[61]，在AD患者中P300潛伏期延長[62]。陽極tDCS縮短P300潛伏期[57]。

總之，多數(shù)研究表明，tDCS能改善AD患者認知功能，但效果受到多種因素(患者解剖差異、疾病嚴重程度、刺激參數(shù)不同以及評估工具)影響，尚需更多標準化研究驗證tDCS效果。

2.2 聯(lián)合認知訓(xùn)練

晚期AD患者仍保留部分認知功能，并有一定程度的功能可塑性，可通過認知訓(xùn)練維持甚至增強患者的認知功能，但需要幾周甚至幾個月才能見效且作用有限[32]。tDCS可改變突觸可塑性，改善AD患者認知功能，兩者結(jié)合可增強認知訓(xùn)練療效[63]，是臨床治療AD的新趨勢。

主觀記憶主訴(subjective memory complaints,SMC)是指自我報告記憶力下降，但客觀記憶表現(xiàn)在正常范圍內(nèi)，是AD相關(guān)MCⅠ診斷標準之一，也是AD的獨立風(fēng)險因素[64]。一項針對老年SMC患者研究發(fā)現(xiàn)[65]，在上下文提醒訓(xùn)練后實施左側(cè)PFC陽極tDCS(1.5 mA)，可改善記憶，效應(yīng)持續(xù)30 d。額葉陽極tDCS(2 mA,20 min)結(jié)合認知訓(xùn)練，能更有效地改善MCⅠ患者腦功能連接及學(xué)習(xí)記憶功能[66]。

一例60歲輕度AD男性患者接受DLPFC陽極tDCS(2 mA,20 min,持續(xù)2周，共10次)聯(lián)合認知訓(xùn)練，認知成績未見明顯改善，但認知下降速度減慢，患者認知功能維持近3個月[67]。這與Martin等[35]的研究結(jié)果相似，tDCS有增強認知訓(xùn)練的長期效果。一項雙盲交叉研究發(fā)現(xiàn)[68]，癡呆患者(AD或額顳葉癡呆)在圖片命名訓(xùn)練期間應(yīng)用頂下葉陽極tDCS(2 mA,30 min,10次)在線刺激，效果更佳且更持久，只使用tDCS也有較小的改善作用。有Meta分析顯示[63]，AD患者在執(zhí)行認知任務(wù)期間，“在線”施加刺激效果更顯著。Cotelli等[69]行左側(cè)DLPFC陽極tDCS(2 mA,25 min,持續(xù)2周共10次)和個性化計算機記憶訓(xùn)練相結(jié)合，并未增強患者面孔-名字聯(lián)想記憶訓(xùn)練的效果，即tDCS對記憶訓(xùn)練并無輔助作用。研究者認為原因主要是tDCS刺激參數(shù)不同。需要更多研究確定tDCS最優(yōu)參數(shù)以及如何與認知訓(xùn)練相結(jié)合。

定量腦電圖(quantitative electroencephalography,qEEG)顯示，AD患者θ波增強，α波和β波降低，且大腦后部α波和β波相干性降低。一項研究對7例可能AD患者行雙側(cè)顳頂葉tDCS(1.5 mA,15 min)，同時患者執(zhí)行詞語再認任務(wù)，結(jié)果顯示，基線期，AD患者α波和β波降低與較低的MMSE評分相關(guān)；陽極刺激后，TPC中α波和β波以及兩者相干性升高，與工作記憶改善相關(guān)[70]。

AD患者除記憶障礙外，還可表現(xiàn)為定向力、語言、注意力和執(zhí)行功能等認知功能障礙?，F(xiàn)有研究表明，tDCS可改善健康老年人的認知功能[42-45]。是否可將tDCS應(yīng)用于改善AD患者其他認知功能障礙，還需進一步研究。

3 安全性及不良反應(yīng)

tDCS通常被認為安全、無明顯副作用。大多數(shù)tDCS研究都基于安全操作規(guī)范指南選擇合適刺激參數(shù)。tDCS的安全性主要取決于電流密度，即電流強度和電極片大小的比值；電流與皮膚接觸可能出現(xiàn)皮膚刺激現(xiàn)象。受試者偶爾會報告副作用，如局部刺痛、瘙癢[14,42,44-45]、灼痛、疼痛和頭痛，其中瘙癢最常見，但通常副作用輕微，并在30～60 s內(nèi)消失[71]，耐受性良好。研究中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)[43]或潛在不良反應(yīng)，如心率、血壓和情緒改變[12]。研究未發(fā)現(xiàn)接受真假刺激的參與者在收縮壓、舒張壓、心率及情緒等生理指標上的差異，表明tDCS的舒適性和安全性[72]。另外，tDCS設(shè)備相對便宜且便于攜帶，可以在家中等多種情況下使用。

4 展望

tDCS作為重要的神經(jīng)調(diào)控手段，可改善老年人及AD患者的認知功能，安全、操作簡單、低價和易攜帶，有廣闊的應(yīng)用前景。多種因素影響tDCS效果，包括年齡、性別、教育程度、健康狀態(tài)、基因、大腦狀態(tài)、基線任務(wù)表現(xiàn)[73-74]、情緒和睡眠質(zhì)量，且現(xiàn)有刺激方案不一。未來需要結(jié)合fMRⅠ等影像學(xué)技術(shù)進一步明確tDCS的治療機制，尋找精準的刺激靶點，選擇個性化刺激模式。目前增強認知的方法還有高壓氧、TMS、深部腦刺激等，如何結(jié)合這些療法確定最佳干預(yù)方案，仍是未來的研究方向。結(jié)合TMS、腦電圖、fMRⅠ、單光子發(fā)射計算機斷層成像和正電子發(fā)射斷層成像術(shù)等，有助于進一步評估tDCS的效果和作用機制。