李淵源 柴棟 王瑾 王睿 蔡蕓,*

(1 解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；2 解放軍總醫(yī)院藥物臨床研究中心，北京 100853；3 解放軍總醫(yī)院臨床藥學(xué)中心，北京 100853)

替考拉寧(teicoplanin)是一種新型糖肽類抗生素，由游動(dòng)放線菌發(fā)酵產(chǎn)生，其殺菌機(jī)制系干擾肽聚糖中新的部分的合成過(guò)程。對(duì)厭氧和需氧革蘭陽(yáng)性菌均有抗菌活性，耐藥現(xiàn)象罕見(jiàn)[1]，尤其對(duì)于甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)體外抗菌活性良好，其抑制細(xì)胞壁合成的途徑與萬(wàn)古霉素一樣[2]。

替考拉寧口服不吸收，臨床上一般采用靜脈或肌內(nèi)給藥，肌內(nèi)注射生物利用度為94%。替考拉寧與血清白蛋白的結(jié)合率高，游離部分占總藥量的6%～12%，以游離態(tài)發(fā)揮抗菌作用[3]。健康人肌內(nèi)注射替考拉寧6mg/kg，4h后血藥濃度峰值Cmax為12mg/L；靜脈注射相同劑量后，30min后Cmax可達(dá)43mg/L[4]。靜脈注射替考拉寧后處置動(dòng)力學(xué)用三指數(shù)方程描述，第一階段、第二階段和終末期半衰期t1/2α、t1/2β、t1/2γ分別為0.4～1h、4.7～15.4h和83～168h，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，分布容積Vss為0.9～1.6L/kg[5]。替考拉寧主要經(jīng)腎臟消除，腎功能正常的患者，幾乎全部以原型從尿液中排出，1/3的劑量在最初的24h內(nèi)排出體外，80%以上在16d內(nèi)排出，總清除率CLt為11mL/(h·kg)并且不依賴于給藥劑量，腎清除率CLr介于8.1～10mL/(h·kg)之間[6-7]。對(duì)于大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌感染，推薦負(fù)荷劑量靜脈或肌內(nèi)注射替考拉寧6mg/kg，q12h 3次，維持劑量靜脈或肌內(nèi)注射6mg/kg，q24h，使替考拉寧血清谷濃度Cmin至少達(dá)到10mg/L[8]。

對(duì)于特殊病理生理狀態(tài)患者，藥物的體內(nèi)過(guò)程會(huì)受到不同病理生理狀態(tài)的影響，吸收和處置等變化較大，進(jìn)而影響藥物的作用效果和不良反應(yīng)。本文對(duì)替考拉寧在老年人、兒童和不同病理?xiàng)l件患者等特殊人群中藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行綜述，針對(duì)此類情況調(diào)整給藥劑量和給藥間隔等，為臨床合理用藥提供參考。

1 替考拉寧在老年人群中的藥動(dòng)學(xué)

由于老年人表皮和真皮萎縮，皮膚的屏障功能下降，組織血流灌注減少，經(jīng)皮藥物吸收率下降，皮下和肌肉組織同樣作用功能減弱，導(dǎo)致其對(duì)替考拉寧的吸收率不穩(wěn)定，因此老年人應(yīng)避免肌內(nèi)注射[9]； 隨著年齡的增長(zhǎng)，人體內(nèi)脂肪量增加，水分與非脂肪組織逐漸減少，使極性藥物分布容積下降[10]。老年人由于肝臟體積減小、肝細(xì)胞數(shù)量和肝血流量減少、酯酶等部分I相代謝酶等活性下降[11]，導(dǎo)致藥物代謝能力和機(jī)體清除能力下降及藥物半衰期延長(zhǎng)[12]。同時(shí)老年人腎小球數(shù)量減少，腎血流量降低，腎功能逐步減退，肌酐清除率CLcr平均每年下降0.75mL/min，容易造成經(jīng)腎排泄藥物蓄積中毒[13-14]。應(yīng)結(jié)合老年人的生理特點(diǎn)和節(jié)律規(guī)律，調(diào)整給藥劑量和給藥間隔。

2016版《替考拉寧臨床應(yīng)用劑量專家共識(shí)》(以下簡(jiǎn)稱“專家共識(shí)”)[1]推薦替考拉寧老年人劑量為：負(fù)荷劑量6～12mg/kg，q12h 3次，并根據(jù)個(gè)體肌酐清除率和感染嚴(yán)重程度調(diào)整維持劑量，若CLcr范圍為10～50mL/min，維持劑量6mg/kg，q48h或3mg/kg，q24h。Rosina等[15]的研究顯示，12名老年患者[CLcr為(51.3±4.1)mL/(h·kg)]靜脈單劑量給予替考拉寧6mg/kg，藥動(dòng)學(xué)采用三室模型，給藥15min后Cmax為(45.46±4.87)mg/L，t1/2α、t1/2β、t1/2γ分別為(0.39±0.06)、(7.31±0.95)、(106.74±5.03)h，Vss為(1.34±0.10)L/kg，CLt為(10.64±0.72)mL/(h·kg)，CLr為(3.84±0.36)mL/(h·kg)，且清除率與肌酐清除率之間線性相關(guān)，由于納入老年患者CLcr與正常值較為接近，因此藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與正?；颊咻^為相似。由于老年患者肝腎功能個(gè)體差異較大，導(dǎo)致藥動(dòng)學(xué)參數(shù)變異較大，在一項(xiàng)納入90例老年患者[CLcr為(53.5±20.7)mL/min)]的隊(duì)列研究中[16]，給予替考拉寧標(biāo)準(zhǔn)劑量(負(fù)荷劑量6mg/kg，q12h 3次，維持劑量6mg/kg，q48h)，藥動(dòng)學(xué)采用雙室模型(沒(méi)有吸收室)，t1/2β和t1/2γ分別為(7.6±5.1)和(107.3±202.5)h，60%的患者在治療過(guò)程中半衰期發(fā)生變化(3～30倍)，與腎功能相關(guān)消除常數(shù)的變異系數(shù)范圍為125%～694%。因此，在老年患者用藥方面，需要根據(jù)肌酐清除率，在專家共識(shí)推薦的范圍內(nèi)進(jìn)行個(gè)體化給藥，提高患者治愈率，減少老年患者的不良反應(yīng)。

2 替考拉寧在兒童人群中的藥動(dòng)學(xué)

新生兒和嬰幼兒體液及細(xì)胞外液容量大，細(xì)胞內(nèi)液濃度較高，水溶性藥物的分布容積增大[17]。嬰幼兒藥物和蛋白結(jié)合能力低于成人，使血漿中游離型藥物濃度增加[18]，兒童尤其是新生兒，血腦屏障尚未發(fā)育完全，一些游離型藥物可自由通過(guò)，易導(dǎo)致某些藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷[19]。兒童肝藥酶系統(tǒng)隨著年齡的增長(zhǎng)發(fā)育逐漸成熟，I相代謝酶如P450細(xì)胞色素(CYP)的表達(dá)在發(fā)育過(guò)程中顯著改變，兒童肝臟中的CYP 450由出生時(shí)含量為成人值的30%～60%經(jīng)10年增長(zhǎng)逐漸接近成人水平[20]，而II相代謝酶發(fā)育成熟不如I相代謝酶。新生兒和嬰幼兒由于出生時(shí)腎臟尚未發(fā)育成熟，足月兒腎小球?yàn)V過(guò)率GFR為2～4mL/min， 而早產(chǎn)兒可低至0.6～0.8mL/min，出生后8～12個(gè)月達(dá)成人水平[21]。新生兒和嬰幼兒使用經(jīng)腎臟消除的藥物，清除率較成人低，需要根據(jù)年(月)齡或腎功能發(fā)育情況減少或調(diào)整給藥劑量和給藥間隔，否則易導(dǎo)致蓄積中毒[22-23]。

“專家共識(shí)”[1]中提示，2個(gè)月以下新生兒給予替考拉寧負(fù)荷劑量16mg/kg，第1天，維持劑量8mg/kg，q24h，2個(gè)月以上兒童給予負(fù)荷劑量10mg/kg，q12h 3次，維持劑量10mg/kg，q24h，能夠達(dá)到有效治療藥物濃度10mg/L，但是還需要在廣泛的真實(shí)醫(yī)療環(huán)境下進(jìn)行精準(zhǔn)治療和個(gè)體化給藥。替考拉寧兒童推薦劑量建議應(yīng)用于16歲以下兒童，歐洲一項(xiàng)納入39名革蘭陽(yáng)性菌感染兒童(1個(gè)月～16歲)的研究中[24]，給予替考拉寧負(fù)荷劑量10mg/kg，q12h 3次，維持劑量10mg/kg，q24h，給藥后第4天Cmin＜10mg/L的患者比例53.85%，兩室模型推算CLt為(23±10)mL/(h·kg)，Vss為(4.138±4.14)L，從中央室到外周室一級(jí)速率常數(shù)Kcp為(3.876±8.16)/h；從外周室到中央室一級(jí)速率常數(shù)Kpc為(3.994±8.93)/h，藥時(shí)曲線下面積AUC為(527.049±166.035)mg·h/L，與成人相比，AUC更高且分布差異更大。奧地利一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)[25]，兒童(0～18歲)給予負(fù)荷劑量10～15mg/kg，q12h 3次，維持劑量10～15mg/kg，q24h，14.1%的兒童(0～18歲)Cmin＜10mg/L，72.6%的兒童(0～18歲)Cmin＜20mg/L，而對(duì)于幼兒(1～6歲)這一比例分別為24.6%和82.6%，據(jù)此建議兒童，尤其是幼兒，應(yīng)采用更高的負(fù)荷和維持劑量，以達(dá)到符合治療需要的Cmin，同時(shí)應(yīng)關(guān)注Cmax以避免不良反應(yīng)。西班牙一項(xiàng)納入21名發(fā)熱兒童(3個(gè)月～15歲)使用不同維持劑量替考拉寧的對(duì)比研究中[26]，使用相同負(fù)荷劑量10mg/kg，q12h 3次，A組(9名兒童)維持劑量10mg/kg，q24h，B組(12名兒童)維持劑量20mg/kg，q24h，A組9名兒童患者中有5名兒童Cmin＜10mg/L，B組12名兒童患者Cmin均達(dá)到10mg/L，同樣說(shuō)明兒童需要較高的維持劑量。

3 替考拉寧在妊娠和哺乳期婦女中的藥動(dòng)學(xué)

動(dòng)物生殖實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)替考拉寧具有致畸作用，且沒(méi)有相關(guān)資料證實(shí)替考拉寧可由乳汁分泌或通過(guò)胎盤，但是高劑量應(yīng)用替考拉寧時(shí)可增加大鼠的死胎率和新生鼠的死亡率，因此替考拉寧不應(yīng)用于已經(jīng)確認(rèn)妊娠(可能妊娠)以及哺乳期婦女[27-29]。

4 替考拉寧在不同病理?xiàng)l件患者中的藥動(dòng)學(xué)

4.1 重癥感染患者

感染是重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)患者經(jīng)常面臨的問(wèn)題，包括呼吸道感染、(嚴(yán)重)敗血癥、心內(nèi)膜炎、膿毒癥、感染性休克等，致死率高，有研究顯示[30]， 膿毒癥ICU患者死亡率為27%，感染性休克患者這一比例為32.2%。重癥感染患者死亡率高、住院時(shí)間長(zhǎng)，并且更常見(jiàn)停止或取消維持生命的措施(P＜0.001)[31]。重癥感染患者由于炎癥反應(yīng)、組織灌注不良、器官功能障礙等因素，導(dǎo)致細(xì)胞外液和肝腎功能發(fā)生較大變化，血藥濃度波動(dòng)較大，對(duì)于水溶性抗菌藥物(如β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、糖肽類等)，由于應(yīng)激狀態(tài)液體外流至間隙導(dǎo)致分布容積增加[32-33]；當(dāng)重癥感染患者出現(xiàn)敗血癥、創(chuàng)傷水腫、胸腔積液等癥狀時(shí)，主要器官的血流灌注增加，腎小球?yàn)V過(guò)率和腎臟清除率增加，導(dǎo)致藥物的血藥濃度降低；而對(duì)于長(zhǎng)期臥床、腎功能損傷等患者，因腎臟清除率降低又會(huì)導(dǎo)致血藥濃度升高[34-35]。

使用替考拉寧治療成年重癥感染患者，為盡快達(dá)到有效的治療藥物濃度，應(yīng)在治療早期給予較高負(fù)荷劑量，“專家共識(shí)”[1]中推薦重癥感染患者，替考拉寧負(fù)荷劑量8～12mg/kg，q12h 3次，維持劑量8～12mg/kg，q24h。在一項(xiàng)使用替考拉寧治療MRSA感染的20名重癥患者研究中[36]，給予替考拉寧10.0～13.6mg/kg，q12h 3次，負(fù)荷劑量和Cmin(18.9±5.9mg/L)之間顯示一定相關(guān)性(r=0.45, P=0.046)。

我國(guó)一項(xiàng)納入18名革蘭陽(yáng)性菌感染老年重癥患者研究[37]發(fā)現(xiàn)，負(fù)荷劑量q12h，維持劑量q24h，分別給予替考拉寧12、9和6mg/kg，t1/2γ分別為(70.76±11.72)、(73.60±9.48)和(80.24±6.75)h，CLt分別為(0.14±0.09)、(0.11±0.05)和(0.12±0.06)L/(h·kg)，這一濃度范圍內(nèi)Cmax和AUC與給藥劑量呈線性相關(guān)，并且在停藥后第9天、第8天和第6天，3個(gè)不同給藥劑量均維持Cmin≥10mg/L，說(shuō)明當(dāng)給藥劑量6mg/kg時(shí)，可以達(dá)到治療感染的最低要求，但是對(duì)于心內(nèi)膜炎或骨感染，要求第4天Cmin范圍15～20mg/L，則給藥劑量至少為12mg/kg。在另一項(xiàng)納入52名革蘭陽(yáng)性菌感染的老年重癥患者研究[38]中，應(yīng)用較高的負(fù)荷劑量(6mg/kg，q12h 6次)相比于較低的負(fù)荷劑量(6mg/kg，q12h 3次)，維持劑量均為6mg/kg，q24h，Cmin分別為(22.04±11.02)和(13.62±2.66)mg/L，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為8.3%和3.6%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)?！皩＜夜沧R(shí)”[1]推薦重癥感染老年患者應(yīng)給予替考拉寧負(fù)荷劑量6～12mg/kg，q12h 3次，在臨床實(shí)踐中是否需要調(diào)整負(fù)荷劑量，還應(yīng)依據(jù)患者情況進(jìn)一步評(píng)估。

在兒童重癥患者中，給予替考拉寧負(fù)荷劑量10mg/kg，q12h 3次，維持劑量10mg/kg，q24h，無(wú)法保證Cmin達(dá)到10mg/L。在一項(xiàng)納入21名兒童重癥感染患者(7d～12歲)的研究中[39]，按上述劑量給藥后，Cmax為26.2mg/L，Vss為1.02L/kg，t1/2α和t1/2β分別為0.79和17.41h，僅有11%的兒童患者達(dá)到10mg/L。而在另一項(xiàng)針對(duì)20名重癥感染兒童患者(4個(gè)月～10歲)的研究中[40]，給予負(fù)荷劑量10mg/kg，q12h 3次，維持劑量10或15mg/kg，q24h，藥動(dòng)學(xué)符合雙室模型，CLt為(0.23±0.12)L/h，Vss為(3.16±0.46)L，≥12個(gè)月的兒童中35%的Cmin＜10mg/L?！皩＜夜沧R(shí)”[1]推薦兒童重癥感染患者使用替考拉寧負(fù)荷劑量10mg/kg，q12h 3次，維持劑量10mg/kg，q24h，以達(dá)到所需治療藥物濃度，但在實(shí)際臨床使用中，這一給藥劑量能否達(dá)到治療藥物濃度，還需要結(jié)合治療藥物監(jiān)測(cè)進(jìn)行給藥方案的優(yōu)化。

4.2 腎功能不全患者

替考拉寧主要經(jīng)腎臟消除，大部分以原型從尿液中排出，對(duì)于腎功能不全的患者，替考拉寧t1/2γ明顯延長(zhǎng)，可達(dá)102～347h[41]。腎功能不全患者腎臟灌注下降，微循環(huán)減弱，尿量減少，而血清肌酐濃度升高。有研究表明[42]，血清肌酐濃度高于1.2mg/dL可認(rèn)為腎功能不全。進(jìn)而可能導(dǎo)致急性腎損傷，降低經(jīng)腎臟消除抗菌藥物的消除率，同時(shí)需要適當(dāng)調(diào)整抗菌藥物劑量，以減少腎臟毒性[43]。對(duì)于發(fā)生較為嚴(yán)重的腎損傷，可以考慮使用透析治療等清除代謝廢物和液體，對(duì)于具有較高分布容積(＞1L/kg)，親脂性藥物和具有高蛋白結(jié)合率(＞80%)的藥物，通過(guò)透析消除較難[44]。

根據(jù)“專家共識(shí)”[1]，按CLcr值對(duì)腎功能不全患者進(jìn)行分級(jí)，輕中度腎功能不全CLcr范圍10～50mL/min，推薦替考拉寧負(fù)荷劑量6～12mg/kg，q12h 3次，維持劑量6～12mg/kg，q48h或劑量減半，q24h；重度腎功能不全CLcr＜10mL/min或需要透析治療的患者，推薦替考拉寧負(fù)荷劑量6～12mg/kg，q12h 3次，維持劑量6～12mg/kg，q72h或劑量減為原來(lái)的1/3，q24h。在意大利納入5名健康志愿者和29名腎功能不全患者研究中[45]，靜脈注射單劑量替考拉寧3mg/kg，藥動(dòng)學(xué)采用三室模型，健康受試者[CLcr為(103.0±2.4)mL/min]、輕度[CLcr為(45.7±11.5)mL/min]、中度[CLcr為(16.8±3.2)mL/min]和重度[CLcr為(6.9±2.3)mL/min]腎功能不全患者藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下：t1/2γ分別為41、75、97和124h，逐漸延長(zhǎng)；CLt分別為(18.9±4.1)、(10.3±2.2)、(10.2±2.5)和(6.8±2.0)mL/min，逐漸降低；Vss分別為(0.84±0.23)、(0.89±0.22)、(0.95±0.18)和(1.02±0.35)L/kg，差異不明顯；AUC分別為(188±32)、(326±63)、(385±78)和(514±127)mg·h/L，逐漸增加。而美國(guó)一項(xiàng)相似的研究同樣說(shuō)明了以上的結(jié)論[46]，靜脈給予5名健康志愿者和6名腎功能不全患者單劑量替考拉寧3mg/kg，t1/2γ隨著腎功能不全程度加重而延長(zhǎng)，CLt和CLr等指標(biāo)隨著腎功能的降低而下降，且CLt和CLr與測(cè)得的CLcr顯著相關(guān)(P＜0.001)。

在法國(guó)一項(xiàng)納入6名健康受試者和13名腎功能不全患者的研究中[47]，給予替考拉寧負(fù)荷劑量6mg/kg，q12h 2次，對(duì)于健康受試者，給予維持劑量6mg/kg，q24h，Cmax為40mg/L，Cmin為10mg/L；對(duì)于輕度腎功能不全[CLcr為(57.0±3.6)mL/min]患者，給予維持劑量6mg/kg，q48h，Cmax為45mg/L，Cmin為8mg/L；對(duì)于重度腎功能不全[CLcr為(9.9±1.4)mL/min]患者，給予替考拉寧維持劑量3mg/kg，q24h，Cmax為30mg/L，Cmin為12mg/L。而在日本一項(xiàng)納入106名嚴(yán)重MRSA感染患者的研究中[48]，給予替考拉寧負(fù)荷劑量12mg/kg，q12h 4次，針對(duì)腎功能不同兩組患者CLcr＞50mL/(min·m2)[中位數(shù)96.8mL/(min·m2)]和CLcr≤50mL/min/m2[中位數(shù)30mL/(min·m2)]，維持劑量分別給予9.5mg/kg，q24h和5.6mg/kg，q24h，給藥48h后血清濃度達(dá)到15mg/L比例分別為62%和80%。與“專家共識(shí)”推薦腎功能不全患者負(fù)荷劑量和維持劑量基本相符，并且肝腎毒性等不良反應(yīng)并未顯著增加(P＞0.05)[49]，為保證達(dá)到治療藥物濃度，在臨床實(shí)踐中需根據(jù)患者腎功能等具體情況個(gè)體化給藥。

4.3 低白蛋白血癥患者

由于替考拉寧的血清白蛋白結(jié)合率超過(guò)90%，且以游離態(tài)發(fā)揮治療作用，體內(nèi)白蛋白濃度能夠很大程度影響替考拉寧游離濃度進(jìn)而影響治療效果[3]。低白蛋白血癥，一般指血清白蛋白濃度低于25g/L，低白蛋白血癥患者血漿滲透壓降低，導(dǎo)致液體外滲和抗菌稀釋，增加藥物的游離部分，進(jìn)而增加其分布容積，可能導(dǎo)致藥物峰濃度降低，延長(zhǎng)達(dá)到治療濃度的時(shí)間[50]。對(duì)于高蛋白結(jié)合率的水溶性藥物，游離部分的增加，不僅使得藥物分布更加廣泛，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致更高的腎清除率[51]。

在日本一項(xiàng)使用132個(gè)樣品(來(lái)自65名常規(guī)接受替考拉寧治療的患者)建立替考拉寧總血清濃度、血清白蛋白水平預(yù)測(cè)游離血清濃度的模型研究[52]中，95%的病例測(cè)得替考拉寧的血清游離濃度在預(yù)測(cè)濃度的0.63～1.38倍之間，當(dāng)血清白蛋白水平低于30g/L時(shí)，血清白蛋白水平的降低對(duì)游離替考拉寧濃度影響明顯。而一項(xiàng)英國(guó)納入10例非重癥慢性骨和關(guān)節(jié)感染同時(shí)白蛋白濃度低于正常值的患者(＜35g/L，中位數(shù)18g/L)研究中[53]，給予替考拉寧負(fù)荷劑量12mg/kg，q12h 4次，維持劑量12mg/kg，q24h，給藥1d和4d后，Cmax中位數(shù)分別為2.6和3.0mg/L，Cmin中位數(shù)分別為2.3和1.93mg/L，AUC中位數(shù)為28.6mg·h/L，CLt中位數(shù)為38.6L/h，Vss中位數(shù)為196.6L/kg，替考拉寧清除率和分布容積顯著升高(P＜0.001)。相比于“專家共識(shí)”[1]中骨和關(guān)節(jié)感染推薦負(fù)荷劑量12mg/kg，q12h 3次，維持劑量6～12mg/kg，q24h，Cmin需要達(dá)到10mg/L(重癥患者Cmin需要達(dá)到20mg/L)，白蛋白水平的降低嚴(yán)重影響替考拉寧的血藥濃度和相關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，被認(rèn)為是導(dǎo)致Cmin＜10mg/L的最重要因素之一，增加了治療的不確定性和潛在的藥物不良反應(yīng)，在臨床應(yīng)用中應(yīng)引起我們的警惕[54]。

4.4 嚴(yán)重?zé)齻颊?/h3>

嚴(yán)重?zé)齻颊呦啾扔谄胀ɑ颊?，更加容易感染MRSA等革蘭陽(yáng)性菌，同時(shí)由于組織間隙增加、血漿容量和體表面積等的改變，往往需要調(diào)整抗菌藥物劑量，影響藥動(dòng)學(xué)相關(guān)參數(shù)[55]。在燒傷48h內(nèi)，即熱損傷的急性期，由于毛細(xì)血管通透性發(fā)生變化，血容量降低，導(dǎo)致腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率下降，此時(shí)腎清除率的下降可通過(guò)抗菌藥物隨燒傷中體液大量滲出等非肝腎途徑消除而抵消。燒傷48h后，給予足夠的液體補(bǔ)充后，隨著心輸出量的增加，腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率增加，不止相對(duì)于燒傷48h內(nèi)，而且相比于燒傷前，這一高代謝狀態(tài)通常持續(xù)數(shù)天，對(duì)于大多數(shù)水溶性抗菌藥物其腎清除率會(huì)明顯增加[56-57]。

“專家共識(shí)”[1]推薦嚴(yán)重?zé)齻颊邞?yīng)給予替考拉寧負(fù)荷劑量6～12mg/kg，q12h 3次，維持劑量12mg/kg，q24h。在1例針對(duì)19歲重度燒傷患者(60%體表面積，其中1/2為三度燒傷)MRSA感染的治療[55]中，使用替考拉寧負(fù)荷劑量12mg/kg，q12h 2次，維持劑量12mg/kg，q24h，由于CLt增加，5d內(nèi)測(cè)得Cmin始終＜8mg/L，盡管維持劑量與“專家共識(shí)”一致，但負(fù)荷劑量減少，無(wú)法達(dá)到所需治療藥物濃度。在一項(xiàng)納入15名成人和5名兒童嚴(yán)重?zé)齻颊叩难芯縖58]中，靜脈注射單劑量替考拉寧12mg/kg，成年患者藥動(dòng)學(xué)采用三室模型，12和24h后，血清濃度中位數(shù)分別為12.8和8.3mg/L，t1/2γ中位數(shù)為114h；兒童患者藥動(dòng)學(xué)符合二室模型，12和24h后，血清濃度中位數(shù)分別為7.6和5.2mg/L，t1/2β中位數(shù)為38h；燒傷創(chuàng)面組織液中替考拉寧濃度為血清濃度的60%，由于兒童血清濃度低于成人，可能需要結(jié)合臨床實(shí)際，應(yīng)用更高的給藥劑量。

4.5 血液腫瘤患者

血液腫瘤患者多為免疫功能低下的宿主，細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)較高，往往出現(xiàn)發(fā)熱、中性粒細(xì)胞減少等癥狀，在化療早期，大量循環(huán)細(xì)胞溶解，蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物增加，加重腎負(fù)荷[59]，對(duì)于大多數(shù)水溶性抗菌藥物，腎功能增強(qiáng)，腎清除率增加，同時(shí)因?yàn)榛颊叱?fù)荷體液和腸外營(yíng)養(yǎng)等情況，導(dǎo)致分布容積增大[60]。在針對(duì)革蘭陽(yáng)性菌感染的血液惡性腫瘤患者治療中，相比于萬(wàn)古霉素，替考拉寧的腎毒性等不良反應(yīng)更為少見(jiàn)，應(yīng)用也更加廣泛[61]。

“專家共識(shí)”雖未明確寫出血液腫瘤患者推薦劑量[1]，但是可以將中性粒細(xì)胞減少及缺乏伴發(fā)熱患者替考拉寧負(fù)荷劑量6～12mg/kg，q12h 3次，維持劑量6～12mg/kg，q24h的給藥方案作為參考。在一項(xiàng)納入30名成年血液腫瘤患者的研究[62]中，給予替考拉寧負(fù)荷劑量9mg/kg，q12h 3次，維持劑量9mg/kg， q24h，藥動(dòng)學(xué)符合三室模型，給藥后48和72h血清濃度中位數(shù)分別為15.9和18.5mg/L，AUC中位數(shù)為678.8mg·h/L，72h內(nèi)AUC與血清濃度之間呈強(qiáng)相關(guān)性(r=0.957, P＜0.001)。而對(duì)于患有血液惡性腫瘤的兒童患者，納入的85名兒童患者(0.5～16.9歲)[63]給予替考拉寧維持劑量10mg/kg，q24h，41名兒童患者的Cmin＜10mg/L，藥動(dòng)學(xué)符合兩室模型，對(duì)于嬰兒(0.5～2歲)、兒童(2～12歲)和青少年(12～16.9歲)，CLt中位數(shù)分別為0.028、0.019和0.015L/(h·kg)，僅使用維持劑量Cmin無(wú)法達(dá)到治療所需10mg/L，提示應(yīng)使用負(fù)荷劑量，為了AUC達(dá)到治療所需750mg·h/L，嬰兒需要給予替考拉寧18mg/kg，兒童需要14mg/kg，青少年需要12mg/kg。

5 預(yù)測(cè)及展望

替考拉寧作為糖肽類抗菌藥物的代表，臨床上廣泛應(yīng)用于治療嚴(yán)重耐藥革蘭陽(yáng)性菌感染，相比于萬(wàn)古霉素，減少了給藥次數(shù)，耐藥性和不良反應(yīng)更低，治療周期較短[64-65]，應(yīng)用廣泛。對(duì)于大多數(shù)患者，替考拉寧負(fù)荷劑量6mg/kg，q12h 3次，維持劑量6mg/kg，q24h，Cmin能夠達(dá)到安全有效的治療濃度10mg/L[1]。而對(duì)于老年人、腎功能不全等特殊患者，需要使用較低的給藥劑量或延長(zhǎng)給藥間隔；對(duì)于兒童、重癥感染等特殊患者，則需要較高的給藥劑量，同時(shí)根據(jù)患者生理和疾病情況進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整和治療藥物監(jiān)測(cè)；對(duì)于低白蛋白血癥、惡性腫瘤等患者，雖然其具體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)已有相關(guān)研究，但是如何在治療藥物濃度監(jiān)測(cè)下進(jìn)行個(gè)體化給藥，發(fā)揮藥物最佳治療效果，仍需進(jìn)一步討論和研究。本文希望通過(guò)對(duì)替考拉寧在老年人、兒童，重癥感染、腎功能不全、低白蛋白血癥、嚴(yán)重?zé)齻?、血液腫瘤患者等特殊人群中的藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行綜合分析，減少替考拉寧藥物不良反應(yīng)，提高感染患者的治愈率，優(yōu)化臨床給藥方案，為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療提供參考。