【摘 要】蘆薈大黃素（aloe-emodin，AE）作為一種新型抗癌藥物，對(duì)于人類(lèi)不同腫瘤細(xì)胞的抑制機(jī)理不同，具有多種藥理學(xué)活性，其在阻滯細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖等方面具有顯著作用。筆者對(duì)有關(guān)機(jī)制研究做一綜述。

【關(guān)鍵詞】蘆薈大黃素;腫瘤細(xì)胞;綜述

當(dāng)今世界，傳染性疾病獲得有效控制，較嚴(yán)重的非傳染性疾病成為全球人群的主要死因。目前，全球超過(guò)一半的癌癥死亡病例發(fā)生在亞洲，中國(guó)的癌癥發(fā)病率和死亡率更是不斷上升[1]。面對(duì)這個(gè)世界性問(wèn)題，各國(guó)學(xué)者紛紛針對(duì)癌癥的病因、發(fā)病機(jī)理、分子機(jī)制等展開(kāi)了相關(guān)藥物的篩選、藥理、藥效等研究工作?！侗静菥V目》記載“蘆薈，氣味：苦，寒，無(wú)毒。主治：熱風(fēng)煩悶，胸膈間熱氣，明目鎮(zhèn)心，小兒癲癇驚風(fēng)，療五疳，殺三蟲(chóng)及癆病瘡瘺，解巴豆毒?！逼渲?，蘆薈大黃素（aloe-emodin，AE）是蘆薈的一種提取物。由于具有抗腫瘤效果顯著、靶點(diǎn)眾多、抑制途徑廣泛、副作用小等特點(diǎn)，受到多國(guó)尤其是我國(guó)醫(yī)療科研工作者的青睞。筆者現(xiàn)將近些年有關(guān)蘆薈大黃素在腫瘤體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中的作用機(jī)制作一綜述。

1 抑制新生成纖維細(xì)胞

在腫瘤的生長(zhǎng)過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞微環(huán)境對(duì)于腫瘤的生長(zhǎng)發(fā)育尤為重要[2]。其中成纖維細(xì)胞為微環(huán)境中重要的成分。癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）可促進(jìn)血管生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移[3]。CAFs的其中來(lái)源之一就是由腫瘤組織中的成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來(lái)[4]。研究表明AE對(duì)體外培養(yǎng)成纖維細(xì)胞的功能有明顯調(diào)控作用，可通過(guò)抑制膠原蛋白的合成，使成纖維細(xì)胞G1期受到影響，從而抑制成纖維細(xì)胞增殖[5]。

2 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是細(xì)胞的一種基本生物學(xué)現(xiàn)象。它在生物體的進(jìn)化、內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定以及多個(gè)系統(tǒng)的發(fā)育中起著重要的作用。AE可將線粒體的內(nèi)部結(jié)構(gòu)改變，從而使線粒體易破壞，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[6]。而對(duì)于人口腔癌細(xì)胞SCC15，利用流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞凋亡數(shù)，發(fā)現(xiàn)caspase-9和caspase-3蛋白的表達(dá)水平增加[7]。證明AE通過(guò)激活caspase-9和caspase-3誘導(dǎo)SCC15細(xì)胞凋亡。Chiu研究表明[8]AE促進(jìn)凋亡誘導(dǎo)因子、核酸內(nèi)切酶G的釋放。通過(guò)FAS/死亡受體與線粒體caspase級(jí)聯(lián)誘導(dǎo)人舌鱗癌細(xì)胞SCC-4的凋亡。Wu研究發(fā)現(xiàn)此外[9]通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激依賴性細(xì)胞凋亡，AE可以作為治療結(jié)腸直腸癌的候選者。

3 抑制細(xì)胞增殖

腫瘤細(xì)胞具有瘋長(zhǎng)的特點(diǎn)，通過(guò)調(diào)控處于分裂期的細(xì)胞數(shù)量達(dá)到快速增殖的目的。趙等[10]發(fā)現(xiàn)AE可抑制鼻咽癌CNE2細(xì)胞增殖，并降低其活力。在食管癌TE1細(xì)胞中[11] 蛋白激酶B（AKT）和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）被激活。利用WB技術(shù)得出結(jié)論，AE可通過(guò)抑制AKT和ERK來(lái)抑制TE1細(xì)胞的生長(zhǎng)于增殖。絡(luò)氨酸酶是形成黑色素的一種關(guān)鍵物質(zhì)，當(dāng)黑色素量升高時(shí)導(dǎo)致黑色素沉淀，易形成黑色素瘤。任[12]等研究發(fā)現(xiàn)，AE對(duì)人惡性黑色素瘤細(xì)胞 A375具有抑制增殖的作用，但對(duì)絡(luò)氨酸酶抑制作用有限。

4 阻滯細(xì)胞周期

細(xì)胞周期分為G1期、S期、G2期和M期。AE可使胃癌細(xì)胞阻滯于G2/M期，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[13]。此外，AE可降低人胃癌 BGC-823 細(xì)胞中 β-catenin 和 TCF7L2 的基因表達(dá)，從而抑制 Wnt 通路[14]。此外[15]AE的納米粒子（NanoAE） 可影響p53，p21和細(xì)胞周期蛋白B 和細(xì)胞周期蛋白E的水平，阻滯細(xì)胞周期，NanoAE所抑制SCC細(xì)胞與活性氧簇（ROS）的表達(dá)緊密相關(guān)。使用聚乙烯液晶納米粒子來(lái)包裹AE，增強(qiáng)其水溶性，加強(qiáng)抗癌作用，起到了較好的結(jié)果[16]?？梢?jiàn)，AE對(duì)于不同的腫瘤細(xì)胞的阻滯細(xì)胞周期的機(jī)理不同。

5 抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)移侵襲

腫瘤的轉(zhuǎn)移是腫瘤發(fā)展進(jìn)程中最危險(xiǎn)的階段。對(duì)于乳腺癌細(xì)胞MDA，AE可能與黏著斑激酶（FAK）相關(guān)參與乳腺癌細(xì)胞的生存、凋亡、運(yùn)動(dòng)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的分泌，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的外侵襲、運(yùn)動(dòng)等轉(zhuǎn)移相關(guān)潛能[17]。在乳腺癌細(xì)胞中HER-2的過(guò)表達(dá)導(dǎo)致癌細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)分裂和轉(zhuǎn)移，研究表明[18]AE通過(guò)下調(diào)YB-1的表達(dá)來(lái)抑制HER-2的表達(dá)，并與其他實(shí)驗(yàn)對(duì)照藥物相比具有低毒性。

6 影響細(xì)胞骨架

細(xì)胞骨架由微絲、微管、中間纖維組成。細(xì)胞骨架在腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散中起到至關(guān)重要的作用。利用高內(nèi)涵成像分析得出AE對(duì)增加肌動(dòng)蛋白 F-actin 的解聚，減少板狀偽足形成具有顯著的效果[19-20]。并經(jīng)過(guò)NF-κB細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路能夠有效的減少微絲形成，進(jìn)而抑制肺癌細(xì)胞A549和肝癌 HepG2 細(xì)胞的增殖和遷移。

7 AE介導(dǎo)光動(dòng)力療法對(duì)癌細(xì)胞的影響

近年來(lái)，AE被作為一種新型光敏劑，可介導(dǎo)光動(dòng)力療法（PDT）有效殺傷癌細(xì)胞。AE-PDT有效降低MG-63人骨癌細(xì)胞的生存能力，其降低程度與AE-PDT濃度緊密相關(guān)，并通過(guò)激活ROS信號(hào)通路誘導(dǎo)MG-63人骨肉瘤細(xì)胞自噬和凋亡[21]。利用TUNEL測(cè)定法，經(jīng)10μmAE處理的PDT組與對(duì)照組比較，AE組凋亡的細(xì)胞百分比顯著增加，可能通過(guò)上調(diào)caspase-9和caspase-3途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[22]。

8 對(duì)腫瘤細(xì)胞耐藥性的影響

腫瘤細(xì)胞對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的化療藥物產(chǎn)生耐藥性，許多患者死于耐藥性難治腫瘤。近年來(lái)有多種中藥證實(shí)具有逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性的作用，且不良反應(yīng)與傳統(tǒng)逆轉(zhuǎn)劑相比較少。在研究中發(fā)現(xiàn)[23]將AE分別作用于乳腺癌細(xì)胞，胚胎腎細(xì)胞，結(jié)腸癌細(xì)胞，腦腫瘤細(xì)胞并檢測(cè)其IC50值。發(fā)現(xiàn)AE對(duì)腫瘤細(xì)胞耐藥性具有一定作用。AEGs（蘆薈大黃素糖苷類(lèi)化合物）[24]經(jīng)共聚焦顯微鏡顯示對(duì)耐蒽醌類(lèi)腫瘤細(xì)胞具有逆轉(zhuǎn)作用，對(duì)于不同劑量的幾種腫瘤細(xì)胞毒性也有明顯改善。AEGs的開(kāi)發(fā)將會(huì)對(duì)臨床治療改善腫瘤耐藥性提供更多的選擇。

9 其他

曾[35]等研究發(fā)現(xiàn)AE具有放射增敏作用，且AE與放射線聯(lián)合可顯著抑制Hela細(xì)胞增殖，其機(jī)制可能與p53、p21有關(guān)。AE通過(guò)與mTORC2結(jié)合，抑制AKT磷酸化，降低其活性，有效抑制PC3腫瘤裸鼠體內(nèi)非錨定蛋白的生長(zhǎng)和前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[25]。

綜上所述，AE作為中藥蘆薈的提取物，可通過(guò)多種途徑抑制腫瘤細(xì)胞。到目前為止，其越來(lái)越多的抗腫瘤機(jī)制被闡明。但研究者大多側(cè)重于對(duì)細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的研究。AE對(duì)于抑制腫瘤細(xì)胞血管生成可能有一定作用[26]，但還尚不明確。對(duì)于惡性腫瘤的成因，中醫(yī)指出是“正氣內(nèi)虛，毒淤并存”。虛、毒、淤三者相互交織影響所致。而AE則具有多靶點(diǎn)抗腫瘤的效果，正符合目前的臨床應(yīng)用前景。并且與多種化療藥物相比，其低毒性，可將給患者帶來(lái)較少的痛苦。傳統(tǒng)中藥在抗癌方面，正在展現(xiàn)出越來(lái)越多的作用。進(jìn)一步的研究AE的藥理作用，將有助于AE在臨床中的廣泛應(yīng)用。

（通訊作者：趙偉）

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作者簡(jiǎn)介

張博文（1999-），男，天津市人。大學(xué)本科在讀。研究方向?yàn)橹兴幩幚怼?/p>

趙偉（1977-），男，天津市人。副教授，碩士。研究方向?yàn)樯窠?jīng)再生、針灸推拿。