徐凱 王玨 張衛(wèi)平

[摘要] 目的 觀察脾腎雙補法中藥治療Ⅳ期非小細胞肺癌伴惡病質(zhì)患者療效及對細胞因子和營養(yǎng)狀態(tài)的影響。方法 2016年6月～2018年6月收集Ⅳ期非小細胞肺癌伴惡病質(zhì)患者84例，隨機分為兩組，對照組42例給予甲地孕酮片口服，治療組42例給予脾腎雙補法為組方原則的中藥湯劑口服，檢測兩組患者治療前、治療后14 d和28 d的血清中惡病質(zhì)相關(guān)細胞因子（白介素-1、白介素-6和腫瘤壞死因子-α）變化，并同期觀察患者營養(yǎng)狀態(tài)變化，包括體重指數(shù)、血清白蛋白、食欲和進食量、KPS評分、中醫(yī)臨床證候積分。 結(jié)果 組內(nèi)對比，治療組惡病質(zhì)相關(guān)細胞因子水平在治療后呈逐步下降，營養(yǎng)狀態(tài)在治療后均逐步明顯改善;對照組惡病質(zhì)相關(guān)細胞因子水平在治療后有部分下降趨勢，營養(yǎng)狀態(tài)部分改善，血清白蛋白水平無明顯變化，KPS評分有所下降。組間對比，治療組惡病質(zhì)相關(guān)細胞因子水平均明顯低于對照組同時間段水平，治療組降低趨勢更明顯。治療組營養(yǎng)狀態(tài)改善程度對比同時間段對照組改善更明顯。 結(jié)論 脾腎雙補法中藥治療Ⅳ期非小細胞肺癌伴惡病質(zhì)患者可有效降低惡病質(zhì)相關(guān)細胞因子水平，改善營養(yǎng)狀態(tài)，提高生活質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞] 脾腎雙補中藥;非小細胞肺癌;惡病質(zhì);細胞因子

[中圖分類號] R734.2 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2019）32-0075-06

Effects of Chinese medicine for tonifying spleen and kidney on the cytokines and nutritional status of patients with stage Ⅳ non-small cell lung cancer complicated with cachexia

XU Kai ? WANG Jue ? ZHANG Weiping

Department of Oncology， the Third Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou ?310005， China

[Abstract] Objective To observe the efficacy of Chinese medicine for tonifying spleen and kidney in the treatment of stage Ⅳ non-small cell lung cancer complicated with cachexia and its effect on cytokines and nutritional status. Methods From June 2016 to June 2018， 84 patients with stage Ⅳ non-small cell lung cancer complicated with cachexia were collected and randomly divided into two groups. In the control group， 42 patients were given megestrol tablets orally. In the treatment group， 42 patients were given oral administration of Chinese medicine recipe with the prescription principle of tonifying spleen and kidney. Changes in serum cachexia-associated cytokines（interleukin-1， interleukin-6 and tumor necrosis factor-α） were measured in the two groups before treatment， 14 days and 28 days after treatment. At the same time， the changes in nutritional status of the patients was observed， including body mass index， serum albumin， appetite and food intake， KPS score， and TCM clinical syndrome scores. Results In the comparison within groups， the levels of cachexia-associated cytokines in the treatment group were decreased gradually after treatment， and the nutritional status was gradually improved after treatment; the levels of cachexia-associated cytokines in the control group showed a trend of partial decrease after treatment， and the nutritional status was improved partially. Serum albumin levels were not significantly different， and the KPS score was decreased. In the comparison between groups， the levels of cachexia-associated cytokines in the treatment group were significantly lower than those in the control group， and the treatment group was in a more obvious trend of decreasing. The improvement of nutritional status in the treatment group was more obvious than that in the control group at the same time. Conclusion Chinese medicine for tonifying spleen and kidney can effectively reduce the levels of cachexia-associated cytokines， improve nutritional status and improve quality of life in the patients with stage Ⅳ non-small cell lung cancer complicated with cachexia.

[Key words] Chinese medicine for tonifying spleen and kidney; Non-small cell lung cancer; Cachexia; Cytokines

在我國的流行病學(xué)調(diào)查顯示，肺癌在各種腫瘤中的發(fā)生率及死亡率均占據(jù)首位，盡管目前肺癌的手術(shù)、放療、化療、靶向治療方面取得很大的進展，晚期肺癌患者的疾病無法有效治愈，惡病質(zhì)是晚期肺癌患者最常見的并發(fā)癥之一。惡病質(zhì)嚴重影響患者生活質(zhì)量，多國專家聯(lián)合推出的關(guān)于癌癥惡病質(zhì)診斷和分期標準的國際共識，癌癥惡病質(zhì)被定義為是一種多因素綜合征，其臨床特征為不能被常規(guī)的營養(yǎng)支持治療而完全逆轉(zhuǎn)，對營養(yǎng)支持部分敏感或不敏感，并伴有進行性發(fā)展的骨骼肌量減少（包括或不包括脂肪量減少），進而出現(xiàn)功能性障礙，其病理生理特點為因食物攝入減少和異常高代謝導(dǎo)致的負氮平衡及負能量平衡[1]。常規(guī)營養(yǎng)支持治療對癌癥惡病質(zhì)治療效果欠理想，甲地孕酮等藥物效果一般，多項臨床觀察和臨床研究結(jié)果表明補益脾腎系列中藥治療癌癥惡病質(zhì)患者具有良好的臨床療效[2-4]。2016年6月～2018年6月采用隨機對照研究方法觀察脾腎雙補法中藥對Ⅳ期非小細胞肺癌伴惡病質(zhì)患者細胞因子和營養(yǎng)狀態(tài)影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院2016年6月～2018年6月收治的Ⅳ期非小細胞肺癌伴惡病質(zhì)患者84例，均為病理診斷確診的非小細胞肺癌，根據(jù)《AJCC癌癥分期手冊》，分期為Ⅳ期（包括Ⅳa期和Ⅳb期），并符合2011年《Lancet Oncol》上發(fā)表的癌癥惡病質(zhì)國際專家共識所提示出的診斷標準（符合以下一條即可診斷）：（1）6 個月內(nèi)體重下降>5%;（2）體重指數(shù)（BMI）<20 kg/m2者出現(xiàn)體重下降>2%;（3）四肢骨骼肌指數(shù)與少肌癥相符（男性<7.26 kg/m2，女性<5.45 kg/m2）者出現(xiàn)體重下降>2%，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準及患者和家屬知情同意。排除標準：存在重度惡病質(zhì)，預(yù)計生存期不足3個月;年齡<18歲或>80歲;妊娠或哺乳期婦女;過敏體質(zhì)或中藥過敏者;合并心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病者;精神病者;不符合納入標準、無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者;正在參加其他藥物試驗者。按1：1隨機分為治療組或?qū)φ战M：治療組42例，男29例，女13例;年齡37～79（60.52±7.23）歲;分期均為Ⅳ期，其中M1a 6例，M1b 36例;對照組42例，男27例，女15例;年齡42～78（58.23±6.96）歲;分期均為Ⅳ期，其中M1a 4例，M1b 38例;兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05），具有可比性。見表1。

表1 ? 兩組一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療組 ?使用脾腎雙補法為組方原則的中藥湯劑口服，每日服1劑，分兩煎早晚分服，連用28 d;脾腎雙補法中藥配制：主方為六君子湯合六味地黃湯，具體為陳皮9 g、姜半夏9 g、太子參12 g、白術(shù)9 g、茯苓9 g、甘草6 g、熟地18 g、山藥9 g、山萸肉9 g、丹皮9 g、澤瀉9 g，隨證加減：口干舌燥者：加生玉竹12 g、知母12 g、天花粉12 g等養(yǎng)陰生津;咳痰不利，痰少而黏者：加川貝母3 g、制百部9 g、杏仁9 g、化橘紅9 g等潤肺化痰;低熱盜汗者：加鱉甲15 g、地骨皮12 g、五味子6 g、癟桃干12 g等養(yǎng)陰斂汗;胸痛背疼者：加全蝎3 g、地龍9 g、醋延胡索12 g、炮山甲3 g等通絡(luò)止痛;咳血量多者：加藕節(jié)炭12 g、茜草12 g收斂止血;咳嗽頻繁者：加白芥子6 g，前胡12 g，制百部9 g，制紫菀9 g等化痰止咳。上述中藥湯劑由浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院藥劑科煎煮，口服，每日早晚各一袋（200 mL），連服28 d。

1.2.2 對照組 ?從試驗開始第1天起給予甲地孕酮分散片160 mg bid口服治療，28 d為1個療程。甲地孕酮分散片為浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院藥劑科提供，由青島國海生物制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格160 mg/片，國藥準字H20010074。兩組均按NCCN姑息治療指南進行最佳對癥支持治療。

1.3 觀察指標

1.3.1 惡病質(zhì)相關(guān)細胞因子變化 ?委托浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院臨床免疫實驗室進行惡病質(zhì)相關(guān)細胞因子檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測患者血清中白介素 1（IL-1）、白介素 6（IL-6）及腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平，試劑盒采用西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品（上海）有限公司所銷售的白介素-1測定試劑盒、白介素-6測定試劑盒和腫瘤壞死因子α測定試劑盒。

1.3.2 營養(yǎng)狀態(tài)評估 ?在治療前，治療后第14、28天各檢測患者血清白蛋白、體重指數(shù)、食欲和進食量（自擬評分標準，計為1～5分。1分：幾乎不進食;2分：食量<正常的1/2;3分：食量為正常的1/2;4分：食量略少;5分：食量正常）。

1.3.3 生活質(zhì)量評估 ?采用Karnofsky功能評分標準[5]（KPS評分，見表2）評估患者生活質(zhì)量，在治療前，治療后第14、28天評估患者KPS評分。

1.3.4 中醫(yī)臨床證候積分變化 ?依據(jù)《中藥新藥研究指導(dǎo)原則》制定中醫(yī)臨床證候積分標準（見表3），治療前，治療后第14、28天各記錄一次中醫(yī)臨床證候積分。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗進行組內(nèi)比較，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。組間比較數(shù)據(jù)，經(jīng)球形檢驗結(jié)果，P均<0.05，不滿足球形分布假設(shè)，故行多變量方差分析進行組間數(shù)據(jù)比較，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組中醫(yī)臨床證候積分比較

見表4。組內(nèi)比較中，治療組和對照組的中醫(yī)臨床證候積分在治療后均出現(xiàn)明顯下降趨勢，治療前和治療14 d、治療14 d和治療28 d的中醫(yī)臨床證候積分比較均明顯下降（P均<0.05）;組間比較中，治療后各時間點治療組的中醫(yī)臨床證候積分均顯著低于對照組，結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義;結(jié)果顯示脾腎雙補法中藥能明顯改善中醫(yī)臨床證候，改善程度較對照組更為顯著。

2.2 兩組生活質(zhì)量評分比較

見表5。組內(nèi)比較中，治療組的KPS評分在治療后出現(xiàn)明顯上升趨勢，治療前和治療14 d、治療14 d和治療28 d的中醫(yī)臨床證候積分比較均明顯上升（P均<0.05），對照組的KPS評分在治療后14 d出現(xiàn)明顯下降，治療后28 d時KPS評分仍稍有下降，提示對照組患者生活質(zhì)量逐漸降低。組間比較中，治療后各時間點治療組的KPS評分均顯著高于對照組，結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義，提示治療組患者生活質(zhì)量逐步改善，并顯著高于對照組。

2.3 兩組營養(yǎng)狀態(tài)比較

2.3.1 組內(nèi)比較 ?治療組的血清白蛋白在治療后有逐步上升趨勢，治療前和治療14 d、治療14 d和治療28 d的血清白蛋白比較均明顯上升（P均<0.05），對照組血清白蛋白水平在治療14 d和治療28 d時均無明顯變化（P均>0.05）。治療組和對照組的食欲和進食量評分在治療后均出現(xiàn)明顯上升趨勢，治療前和治療14 d、治療14 d和治療28 d的食欲和進食量評分比較均明顯上升（P均<0.05）。治療組和對照組的體重指數(shù)（BMI）在治療后均有上升趨勢，治療前和治療14 d、治療14 d和治療28 d的BMI比較均明顯上升（P均<0.05）（表6）。

2.3.2 組間比較 ?治療后各時間點治療組的血清白蛋白水平均明顯高于對照組（P均<0.05），提示治療組患者血清白蛋白逐漸升高，并顯著高于對照組。治療后各時間點的食欲和進食量評分均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。治療組BMI水平略高于對照組，但尚無統(tǒng)計學(xué)意義（表6）。

2.4 惡病質(zhì)相關(guān)細胞因子比較

2.4.1 組內(nèi)比較 ?治療組的血清白介素-1（IL-1）水平在治療后明顯下降，治療前和治療14 d、治療14 d和治療28 d的IL-1水平比較均顯著下降（P均<0.05），對照組治療14 d時IL-1水平較治療前有升高（P均<0.05），治療28 d時IL-1水平較治療14 d時無明顯變化。治療組的血清白介素-6（IL-6）水平在治療后出現(xiàn)逐步下降，治療前和治療14 d、治療14 d和治療28 d的IL-6水平比較逐步下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均<0.05），對照組治療14 d時IL-6水平較治療前略降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療28 d時IL-6水平較治療14 d時有所降低（P均<0.05）。治療組的血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平在治療后明顯下降，治療前和治療14 d、治療14 d和治療28 d的TNF-α水平比較均明顯下降（P均<0.05），對照組治療14 d和治療28 d均有下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表7）。

2.4.2 組間比較 ?和治療后各時間點對照組IL-1水平比較，治療組的IL-1水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。治療后各時間點治療組和對照組IL-6水平比較，治療組的IL-6水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。治療后各時間點治療組和對照組TNF-α水平比較，治療組的TNF-α水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（表7）。

3 討論

癌癥惡病質(zhì)（cancer cachexia）是惡性腫瘤并發(fā)的多因素復(fù)雜綜合征，多以食欲減退、體重下降、肌肉萎縮、虛弱、低蛋白血癥等為臨床表現(xiàn)，嚴重降低了患者的生活質(zhì)量，縮短其生存時間，影響療效[6]。在晚期肺癌患者中惡病質(zhì)發(fā)病率可達50%，有20%的腫瘤患者直接死于惡病質(zhì)[7]，臨床隨機試驗顯示，食欲刺激劑、5-羥色胺（5-hydroxy-tryptamine，5-HT）拮抗劑和環(huán)氧合酶-2（cyclooxyge-nase-2，COX-2）抑制劑均不能成功逆轉(zhuǎn)癌性惡病質(zhì)異常的新陳代謝[8]。常規(guī)營養(yǎng)支持治療對癌癥惡病質(zhì)治療效果也欠理想，最好的治療癌性惡病質(zhì)的方法就是治愈腫瘤，但這在成人晚期實體腫瘤中幾乎不可能。

肺癌伴惡病質(zhì)的患者中醫(yī)臨床辨證分型以氣虛痰濕證、陰虛內(nèi)熱證、氣陰兩虛證和氣滯血瘀證為多見，其中以氣陰兩虛證為最主要的辨證分型[9]。中醫(yī)治療惡病質(zhì)有較好的療效，治法以扶正為主，張媛等[10]研究發(fā)現(xiàn)養(yǎng)陰填精化瘀合劑可有效提高癌癥惡病質(zhì)陰虛血瘀證患者的生命質(zhì)量;畢俊芳等[11]發(fā)現(xiàn)養(yǎng)正消積膠囊可顯著改善惡病質(zhì)患者的T淋巴細胞亞群水平。國醫(yī)大師何任教授認為對于正氣大傷、本元衰憊的晚期腫瘤，重點以培本為主，具體措施落實在培補脾、腎兩個方面，“脾腎為本”是培補最根本方法之一。何任教授多年臨床運用培補脾腎之法治療晚期惡性腫瘤，常用人參、黃芪、白術(shù)、茯苓、地黃、山藥、山萸肉、豬苓、薏苡仁等藥以及四君子湯、六味地黃湯、歸脾丸等培補脾腎的方藥，應(yīng)用恰當(dāng)，均有顯著的治療效果[12]。本研究結(jié)果顯示脾腎雙補法中藥治療組可有效提高患者生活質(zhì)量和改善中醫(yī)臨床證候，而對照組對生活質(zhì)量未顯示出提高作用，雖然對照組使用甲地孕酮治療也可改善中醫(yī)臨床證候，但改善程度明顯不如中藥治療組，在進一步的分析中發(fā)現(xiàn)，對照組的中醫(yī)臨床證候改善主要在食欲改善方面，而脾腎雙補治療對于中醫(yī)臨床證候的改善是全方面的，因此可有效提高生活質(zhì)量。在營養(yǎng)狀態(tài)方面，本研究中采用脾腎雙補法中藥的治療組在血清白蛋白水平、食欲和進食量評分及BMI方面均有明顯提高，對照組僅在食欲和進食量評分上有明顯改善，BMI和血清白蛋白水平無統(tǒng)計學(xué)意義的變化，中藥治療組在營養(yǎng)狀況改善效果上明顯優(yōu)于采用甲地孕酮的對照組。本研究入組患者均接受相同的營養(yǎng)支持治療，對照組采用甲地孕酮為主要惡病質(zhì)治療藥物，該類藥物可改善食欲，并使體內(nèi)脂肪和體細胞體積增加，本研究對照組患者的食欲和進食量改善較為明顯，但其他方面的癥狀改善不甚顯著，營養(yǎng)狀況也無明顯好轉(zhuǎn)，脾腎雙補法中藥治療組患者的中醫(yī)證候評分、生活質(zhì)量和營養(yǎng)狀況均有明顯的改善，顯示了脾腎雙補法中藥對于Ⅳ期肺癌患者的惡病質(zhì)狀態(tài)有較好的減輕作用。所以得出脾腎雙補法中藥治療Ⅳ期非小細胞肺癌伴惡病質(zhì)患者可有效降低惡病質(zhì)相關(guān)細胞因子水平，改善營養(yǎng)狀態(tài)，提高生活質(zhì)量等結(jié)論。

多項實驗研究結(jié)果已經(jīng)證明惡病質(zhì)患者的機體內(nèi)存在高水平的細胞因子如TNF-α、IL-6、IL-1等，這些炎性因子在癌性惡病質(zhì)病理生理中發(fā)揮核心作用[13]。如IL-1因阻礙神經(jīng)肽 Y（NPY）誘導(dǎo)的進食已被明確與癌性惡病質(zhì)中的厭食相關(guān)。短時間內(nèi)靜脈輸入重組 TNF-α可以模擬惡病質(zhì)的發(fā)生[14]。較低濃度的TNF-α即可提高促皮質(zhì)釋放激素水平，刺激飽食中樞，促進消耗的糖神經(jīng)對糖濃度的敏感性降低，從而抑制食物中的攝取。IL-6 半衰期長，是已被證實與癌性惡病質(zhì)相關(guān)的細胞因子，其水平和惡病質(zhì)程度相關(guān)，自惡病質(zhì)早期至終末期，IL-6 血清水平逐漸升高，在死亡前達到峰值[15]。一項對非小細胞肺癌的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，其中體重減輕的患者與無體重減輕的患者對比，發(fā)現(xiàn)其血清 IL-6 水平顯著升高[16]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，脾腎雙補法中藥治療組患者的血清IL-1、IL-6和TNF-α水平在治療過程中均逐步下降，而對照組的這些惡病質(zhì)相關(guān)細胞因子的水平均有部分下降，中藥治療組的細胞因子水平明顯低于對照組同時間段水平。脾腎雙補法中藥治療后惡病質(zhì)相關(guān)細胞因子明顯下降，較對照組有明顯的優(yōu)勢，和本研究中的中醫(yī)證候評分、生活質(zhì)量和營養(yǎng)狀況的評估結(jié)果相符合，提示脾腎雙補法中藥對于Ⅳ期肺癌患者的惡病質(zhì)狀態(tài)改善作用機制和降低惡病質(zhì)相關(guān)細胞因子水平有關(guān)。細胞因子參與惡病質(zhì)過程的機制十分復(fù)雜，通過激活多種蛋白和信號通路發(fā)揮其作用。如 TNF-α可結(jié)合肌肉細胞表面的Ⅰ型TNFR，激活NF-κB信號通路誘導(dǎo)MURF-1和Atrogin-1 等蛋白的表達，經(jīng)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)起到分解肌肉蛋白的作用[17]。IL-6主要通過JAK-STAT3-Atrogin-1通路引起機體內(nèi)蛋白的消耗[18-19]。在癌癥厭食大鼠模型中發(fā)現(xiàn)腦中 IL-1水平升高導(dǎo)致厭食：大鼠外周血注射 IL-1，通過中樞受體，作用于下丘腦 5-羥色胺系統(tǒng)，通過瘦素介導(dǎo)的負反饋信號，持續(xù)刺激厭食肽類的生成，引起厭食[20]。近年動物實驗發(fā)現(xiàn)，小鼠 Lewis肺癌細胞外泌體中含有的 Hsp70和 Hsp90，一方面可以通過p38MAPK-C/EBPβ-Atrogin1 信號通路直接引起肌肉細胞和組織的萎縮，另一方面可以通過TLR-4激起機體系統(tǒng)性炎癥的發(fā)生，TNF-α、IL-6 等炎癥因子的升高將進一步推動肌肉組織加速降解。由此可見細胞因子僅為惡病質(zhì)發(fā)生發(fā)展中的一環(huán)，其所激發(fā)的下游信號通路和蛋白質(zhì)、上游某些物質(zhì)例如 Hsp70和Hsp90可更進一步的闡釋脾腎雙補法中藥治療癌癥惡病質(zhì)的作用機制。

本研究結(jié)果顯示，脾腎雙補法中藥可明顯提高存在惡病質(zhì)狀態(tài)的Ⅳ期非小細胞肺癌患者的生活質(zhì)量，改善其營養(yǎng)狀態(tài)，有效減輕惡病質(zhì)，其治療效果明顯優(yōu)于采用甲地孕酮治療的對照組。在進一步研究中發(fā)現(xiàn)，脾腎雙補法中藥明顯降低患者血清IL-1、IL-6和TNF-α水平，惡病質(zhì)相關(guān)細胞因子的變化可能是脾腎雙補中藥改善惡病質(zhì)狀態(tài)的機制之一。

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（收稿日期：2019-07-10）