豐雯詩， 王逸群， 陳旭巖

碳青霉烯類抗生素在臨床廣泛應(yīng)用于社區(qū)獲 得性及醫(yī)院獲得性感染性疾病，尤其對于產(chǎn)ESBL的腸桿菌類感染的治療。碳青霉烯類抗生素包括亞胺培南、美羅培南、厄他培南、比阿培南。其中，厄他培南具有半衰期長，單次給藥等優(yōu)勢，在臨床應(yīng)用較為普遍。在應(yīng)用碳青霉烯類抗生素過程中，部分患者可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，有文獻(xiàn)報(bào)道其導(dǎo)致癲癇的發(fā)生率約3%[1]。本文報(bào)道1例應(yīng)用厄他培南抗感染治療期間出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)病例，收集并總結(jié)19例厄他培南導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的報(bào)道。

1 病例報(bào)道

患者女，87歲。因“發(fā)熱2 d”就診于我院急診?；颊? d前出現(xiàn)畏寒、寒戰(zhàn)、高熱（最高體溫39?℃）以及急性尿潴留。血常規(guī)：白細(xì)胞12.55×109/L、中性粒細(xì)胞占比0.739，C反應(yīng)蛋白（CRP）137 mg/L；腎功能：肌酐203.2 μmol/ L［eGFR 18.563 mL/（min·1.73 m2）］；留置導(dǎo)尿管后引出膿性尿液，尿常規(guī)：白細(xì)胞 500/μL↑，亞硝酸鹽（NIT）陰性。既往近3個(gè)月前因反復(fù)排尿不暢、尿頻、發(fā)熱，影像學(xué)提示腎盂腎盞、輸尿管擴(kuò)張、積水，診斷為復(fù)雜泌尿系統(tǒng)感染予以抗感染治療。急診予以厄他培南1 g ，1次/d抗感染，第3天患者體溫下降至正常，出現(xiàn)胡言亂語，視幻覺，第5天突發(fā)意識喪失倒地，四肢強(qiáng)直陣攣，牙關(guān)緊閉，口唇紫紺，伴尿失禁，持續(xù)3 min后自行緩解，后反應(yīng)遲鈍，精神游離，不能正常交流。查電解質(zhì)：Ca2+2.35 mmol/L，Mg2+0.94 mmol/ L， K+3.62 mmol/ L， Na+143.88 mmol/ L，Cl-103 mmol/ L， CO218.9 mmol/L；血氨46 μmol/ L，血糖8.82 mmol/L；腎功能：尿素氮10.5 mmol/L， 肌酐220.9 μmol/L；顱腦CT：腦白質(zhì)脫髓鞘改變，副鼻竇炎，老年腦改變?？紤]厄他培南導(dǎo)致的神經(jīng)精神癥狀，停厄他培南2 d后患者神志好轉(zhuǎn)。

2 檢索文獻(xiàn)

在Pubmed上以ertapenem、adverse drug reaction、antibiotic neurotoxicity、enceohalopathy、seizure、central nervous system toxicity為關(guān)鍵詞，在中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)（WANFANG DATA）以厄他培南、中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)、精神異常、譫妄、癲癇為關(guān)鍵詞檢索，共計(jì)19例病例報(bào)道。閱讀文獻(xiàn)，采用Excel表格記錄患者年齡、性別、疾病、既往基礎(chǔ)疾病、合并用藥、eGFR水平、厄他培南劑量、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)時(shí)間、臨床表現(xiàn)、處置方式、轉(zhuǎn)歸情況，進(jìn)行分析總結(jié)[2-13]。

查閱到19例中男14例（73.7%），女5例（26.3%）。年齡為40～89歲。40～49歲4例，50～59歲3例，60～69歲4例，70～79歲3例，80～89歲5例。

原發(fā)疾病根據(jù)感染部位，可分為呼吸系統(tǒng)感染5例（26.3%），泌尿系統(tǒng)感染7例（36.8%），骨髓炎2例（10.5%），軟組織感染4例（21.1%），腸梗阻1例（5.3%）。

基礎(chǔ)疾病包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病7例，其中陳舊性腦血管疾病2例，腦外傷后癲癇1例（腦外傷后癲癇患者同時(shí)應(yīng)用雙丙戊酸鈉抗癲癇治療），蛛網(wǎng)膜下腔出血1例，腦腫瘤術(shù)后1例，抑郁癥1例，腦鈣化1例；高血壓5例，陳舊性心肌梗死1例；糖尿病8例；肝硬化1例；慢性阻塞性肺疾病1例；貧血1例；低蛋白血癥3例；慢性腎功能不全11例，但既往無明確診斷慢性腎臟疾病患者，也存在eGFR減低的情況。eGFR≥90 mL/（min·1.73 m2）2例，60～89 mL/（min·1.73 m2）1例，30～59 mL/ （min·1.73 m2）7例，15～29 mL/（min·1.73 m2）4例，＜15 mL/（min·1.73 m2）3例，2例報(bào)道未提及eGFR。根據(jù)病例報(bào)道所提及的合并用藥可分為以下幾類：①神經(jīng)精神類用藥有雙丙戊酸鈉、鹽酸舍曲林、馬來酸咪達(dá)唑侖、鹽酸帕羅西汀、帕利哌酮、苯妥英鈉；②心血管系統(tǒng)用藥有美托洛爾、阿替洛爾；③阿片類鎮(zhèn)痛藥有枸櫞酸芬太尼、氨酚羥考酮、吉帕孟、氫嗎啡酮；④解熱鎮(zhèn)痛藥有對乙酰氨基酚；⑤消化系統(tǒng)用藥有鹽酸雷尼替丁、奧美拉唑、番瀉葉、乳果糖；⑥降脂藥有辛伐他?。虎呓堤撬幱辛_格列酮、胰島素；⑧抗生素有萬古霉素；⑨止血藥有卡絡(luò)磺鈉；⑩其他有促紅細(xì)胞生成素、呋塞米、鹽酸昂丹司瓊、醋硝香豆素、地塞米松。

厄他培南劑量：eGFR≥30mL/（min·1.73 m2）的10例患者中，9例為1 g/d給藥，1例0.5 g/d給藥。4例eGFR在15～29 mL/（min·1.73 m2）患者，3例為1 g/d給藥，1例為0.5 g/d給藥。3例eGFR＜15 mL/（min·1.73 m2）患者，1例為1 g/d給藥，2例按說明書減量為0.5 g/d給藥。2例未提供eGFR數(shù)值的患者為1 g/d給藥。發(fā)病時(shí)藥物總量方面，從0.25～10 g均有出現(xiàn)，有10例患者在應(yīng)用總劑量為4～8 g時(shí)出現(xiàn)癥狀。出現(xiàn)癥狀患者中＜2 g者2例，2～4 g者3例，＞4～6 g者6例，＞6～8 g者4例，＞8 g者3例（有1例未記載用藥總量）。

不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間為用藥后0.5～10 d（有1例未記錄發(fā)病時(shí)間），其中≤3 d為2例（11.1%），4～7 d為13例（72.2%），8～10 d為3例（16.7%）。

神經(jīng)精神不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)包括：精神異常如幻覺（4例）、譫妄（4例）、妄想（2例）、自殺觀念（1例）、定向力障礙（4例）、計(jì)算力障礙（1例）、夢游（1例）、癲癇（10例）以及意識障礙（3例）。

有11例記錄了不良反應(yīng)恢復(fù)時(shí)間，為2～14 d不等。15例患者在出現(xiàn)癥狀后停用厄他培南，2例患者死于非藥物原因，其他患者好轉(zhuǎn)出 院。

3 討論

3.1 厄他培南導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的臨床表 現(xiàn)

臨床表現(xiàn)主要包括不同程度的精神異常，如幻覺、譫妄、妄想、定向力及計(jì)算力障礙，震顫、癲癇，嚴(yán)重者可出現(xiàn)意識障礙。其臨床表現(xiàn)無特異性。根據(jù)病例總結(jié)可發(fā)現(xiàn)，大部分患者以神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高，例如幻覺、譫妄、妄想等起病，而后進(jìn)展為癲癇甚至昏迷。當(dāng)然也有以癲癇、昏迷為首發(fā)表現(xiàn)。大部分患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀約在應(yīng)用該藥4～7 d時(shí)出現(xiàn)，停藥2～5 d左右緩解，在終末期腎病患者中，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可持續(xù)約2周[14]。與其他抗菌藥物如氟喹諾酮類、頭孢菌素類導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)亦無明顯差異[15]。

臨床上，對于應(yīng)用抗菌藥物的患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)時(shí)需鑒別是由藥物不良反應(yīng)引起，或患者存在神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病、感染加重、臟器功能障礙、水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂等因素導(dǎo)致。對臨床醫(yī)師而言，作此判斷較為困難，需結(jié)合患者既往基礎(chǔ)疾病、臨床表現(xiàn)、查體以及實(shí)驗(yàn)室檢查綜合判斷。另外，可根據(jù)“諾氏評估量表”對不良反應(yīng)與藥物關(guān)聯(lián)性進(jìn)行評價(jià)，輔助臨床判 斷。

3.2 厄他培南導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的作用機(jī) 制

目前厄他培南致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的作用機(jī)制仍不明確，有研究表明其致癲癇的機(jī)制與β內(nèi)酰胺環(huán)的結(jié)構(gòu)相關(guān)[16]。β內(nèi)酰胺環(huán)可拮抗γ氨基丁酸（GABA）A受體，提高神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，誘發(fā)癲癇。另外，碳青霉烯類及頭孢菌素類被認(rèn)為可抑制GABA釋放進(jìn)入神經(jīng)突觸，增加神經(jīng)系統(tǒng)興奮性[17]。β內(nèi)酰胺環(huán)與GABA A受體的親和性與第2碳原子上連接的側(cè)鏈相關(guān)，側(cè)鏈堿性越強(qiáng)，親和性越強(qiáng)，亞胺培南側(cè)鏈堿性最高，所以其出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的比例最高[18]。另一方面，約2.4%厄他培南可通過非炎性腦膜，從而作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)[19]。

3.3 神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病與厄他培南不良反應(yīng)間的關(guān)系

合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病的7例患者應(yīng)用厄他培南后表現(xiàn)為癲癇，1例抑郁癥用藥后表現(xiàn)為幻覺、定向力障礙及意識障礙。總體而言合并神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病患者的不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)偏重?？紤]原因如下：一方面外傷及手術(shù)破壞血腦屏障使厄他培南在腦中的藥物濃度增加，從而導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率增高；另一方面，此類患者可能同時(shí)服用抗癲癇藥物，而碳青霉烯類抗生素可降低其血藥濃度從而導(dǎo)致癲癇發(fā)作，如本文復(fù)習(xí)總結(jié)病例中第1例患者[20]。患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者通常應(yīng)用神經(jīng)系統(tǒng)類藥物，如雙丙戊酸鈉、舍曲林、咪達(dá)唑侖、帕羅西汀、利哌酮、苯妥英等。帕羅西汀為抗抑郁藥物，常見的神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)包括嗜睡、失眠、興奮、異常夢境、眩暈、震顫、頭痛及情緒不穩(wěn)定，而癲癇發(fā)作、驚厥等較為罕見；舍曲林為治療抑郁、強(qiáng)迫癥等疾病，常見的不良反應(yīng)包括頭暈、嗜睡、震顫、失眠；咪達(dá)唑侖應(yīng)用于失眠癥的治療，不良反應(yīng)表現(xiàn)為頭暈、乏力；利哌酮用于治療精神分裂癥，不良反應(yīng)表現(xiàn)為失眠、焦慮、頭痛、口干；苯妥英及丙戊酸鈉用于治療癲癇。服用上述藥物的非癲癇患者在應(yīng)用厄他培南前并未出現(xiàn)過癲癇表現(xiàn)，根據(jù)“諾氏評估量表”，結(jié)合不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間、臨床表現(xiàn)、停藥后的恢復(fù)情況，考慮這些患者在應(yīng)用厄他培南后出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與厄他培南密切相關(guān)。

3.4 厄他培南導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素

使用碳青霉烯類藥物出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素包括：腎功能不全、高藥物劑量、與其他致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的抗生素聯(lián)用、高齡、既往神經(jīng)系統(tǒng)疾病等[6]。

在研究病例中，有11例既往明確診斷為慢性腎功能不全，7例患者eGFR ≤30 mL/（min·1.73 m2）。厄他培南50%以原型經(jīng)腎臟排泄，另50%以β內(nèi)酰胺開環(huán)形式通過腎臟清除。在腎功能正?；颊咧?，厄他培南半衰期為4.5 h，在腎功能不全患者中，可達(dá)6.1～14.1 h[3]。厄他培南說明書建議，對于eGFR ＜30 mL/（min·1.73 m2）的成年患者需調(diào)整劑量為500 mg/d給藥。接受血液透析的患者，若在血液透析前6 h按推薦劑量500 mg/d給藥時(shí)，建議血液透析結(jié)束后補(bǔ)充輸注厄他培南150 mg，如果在厄他培南應(yīng)用至少6 h才開始接受血液透析，則無需調(diào)整劑量。從本研究病例發(fā)現(xiàn)，4例患者未根據(jù)腎功能調(diào)整劑量從而出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，3例患者根據(jù)腎功能調(diào)整為半量后仍出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，1例按說明書不需減量的患者減量使用后也出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。這說明在腎功能不全患者中應(yīng)用厄他培南需十分謹(jǐn)慎，在不同腎功能不全患者中，藥物半衰期變化較大。另一方面慢性腎功能不全患者血腦屏障通透性增加，也是導(dǎo)致慢性腎功能不全患者應(yīng)用厄他培南后神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)更多見的可能原因。因此，臨床醫(yī)師在為腎功能不全患者選擇抗生素時(shí)，除了考慮適應(yīng)證外，應(yīng)關(guān)注腎功能、肌酐清除率，根據(jù)患者情況調(diào)整抗生素及劑量，并且密切關(guān)注患者神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。

碳青霉烯類藥物的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)表現(xiàn)為劑量相關(guān)，即劑量越高，其發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的可能性越大；與氨基糖苷類、氟喹諾酮類、多黏菌素、唑類抗真菌藥等具有神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)藥物聯(lián)用時(shí)，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)生比例增高[21]。

高齡患者更易出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，從本研究病例可發(fā)現(xiàn)年齡＞60歲患者總數(shù)為12例，占63.2%。老年患者較易合并腎功能不全或腎功能呈生理性減退，12例患者中有5例患者eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2），有4例患者eGFR在30～59 mL/（min·1.73 m2），2例患者≥60 mL/ （min1·1.73 m2），1例患者未提及eGFR。另外老年人更易合并其他基礎(chǔ)疾病，合并用藥相對于年輕人較多，藥物相互作用可導(dǎo)致血藥濃度不穩(wěn)定[22]。

本院收治的患者為高齡，既往無神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病，腎功能結(jié)果提示eGFR＜30 mL/（min1·1.73 m2），但未根據(jù)腎功能調(diào)整藥物劑量。存在高齡、腎功能不全、相對高劑量用藥，上述因素為導(dǎo)致該患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的原因。因此在臨床中，遇到高齡、腎功能不全患者感染選擇抗生素時(shí)，需警惕厄他培南神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，在用藥過程中密切關(guān)注患者神志改變，及時(shí)更換藥物，避免癲癇、意識喪失等較為嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。