劉玉龍 ，孫 燕 ，張明霞 ，舒 冰

（1.安徽省潁上縣人民醫(yī)院藥劑科，安徽 阜陽 236200； 2.安徽省太湖縣人民醫(yī)院藥劑科，安徽 安慶 246400；3.中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院·安徽省立醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥 230001）

我國近年實施的藥品不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測多屬被動監(jiān)測，即依靠醫(yī)務(wù)人員發(fā)現(xiàn)ADR病例。該模式存在很多問題，如易出現(xiàn)漏報及報告信息不完整等，加重了醫(yī)務(wù)人員的工作量，故局限性較大，且報告病例僅占實際發(fā)生藥品不良事件（ADE）的一部分[1]。主動監(jiān)測是被動監(jiān)測的重要補充，但在當(dāng)前工作模式下，大家對這一點知之甚少[2]。本文中通過探討我國ADR主動監(jiān)測發(fā)展模式，為國內(nèi)開展ADR監(jiān)測工作提供參考。

1 被動監(jiān)測（自發(fā)呈報系統(tǒng)）模式概述

自ADR監(jiān)測體系建立以來，我國藥品警戒系統(tǒng)發(fā)展迅速，1988年在北京、上海等地的10家醫(yī)療單位進行了ADR監(jiān)測試點。1989年，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心（CNCAM）成立，66個主要民營醫(yī)院和19個中國人民解放軍總后總醫(yī)院(簡稱總后醫(yī)院)被指定為ADR監(jiān)測的試點醫(yī)院；同年，中國正式成為世界衛(wèi)生組織（WHO）第68個成員國，加入國際監(jiān)測合作計劃組織。1999年CNCAM頒布了《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法（試行）》。2002年，國內(nèi)第一階段不良反應(yīng)監(jiān)測信息網(wǎng)絡(luò)已完成，并建立了在線自發(fā)呈報（SRS）系統(tǒng)。廣東省不良反應(yīng)監(jiān)測中心建成中國首個網(wǎng)絡(luò)信號監(jiān)測系統(tǒng)，大大提高了不良反應(yīng)監(jiān)測效率。CNCAM和所有省級不良反應(yīng)監(jiān)測中心均已配備網(wǎng)絡(luò)信號監(jiān)測系統(tǒng)。

我國的SRS系統(tǒng)是由1個國家中心、34個省級中心和超過400個市級中心組成的四級網(wǎng)絡(luò)[3]。截至2016年，系統(tǒng)最終用戶數(shù)量已超過310 000個，包括醫(yī)院、藥品制造商、批發(fā)商和零售藥店?？h不良反應(yīng)監(jiān)測中心是四級網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)。2016年，CNCAM通過四級SRS網(wǎng)絡(luò)收到了143萬份疑似ADR報告，增加423 000個新的或嚴(yán)重的ADR。1999年至2016年，CNCAM收到疑似ADR報告總數(shù)達10 750 000個，我國SRS系統(tǒng)在藥品安全方面發(fā)揮了重要作用。但SRS系統(tǒng)依賴于自愿報告，其特點是報告率低且不均勻，通常被稱為“被動監(jiān)測”，適用于監(jiān)測新的、罕見或嚴(yán)重的ADR信號，但不太適合識別風(fēng)險信號，即ADR信號。某些藥品存在安全風(fēng)險，如可能導(dǎo)致骨折或心肌梗死，這很難通過被動監(jiān)測收集。基于醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）快速上報和智能搜索ADR改進了ADR監(jiān)測數(shù)據(jù)采集方式，將傳統(tǒng)ADR監(jiān)測模式由“被動監(jiān)測”轉(zhuǎn)為“主動監(jiān)測”[4]。近年來國家食品藥品監(jiān)督管理局及其ADR監(jiān)測中心已將注意力轉(zhuǎn)向HIS，廣東、上海不良反應(yīng)監(jiān)測中心已開發(fā)出1套ADR快速報告和智能搜索系統(tǒng)[5]。

2 主動監(jiān)測模式

2.1 ADR快速報告和智能搜索系統(tǒng)

目前，ADR快速上報與智能搜索系統(tǒng)采用J2EE、Enterprise Java Bean（EJB）等基于JAVA的跨平臺技術(shù)，整體框架主要覆蓋三大部分：1）醫(yī)院HIS系統(tǒng)層，通過HIS接口實現(xiàn)與醫(yī)院ADR快速報告和智能搜索系統(tǒng)層的對接，能收集到住院患者的電子病歷信息、藥品信息和檢驗信息等；2）醫(yī)院ADR快速上報與智能搜索系統(tǒng)層，提供ADR上報接口，實現(xiàn)與國家ADR信息上報管理系統(tǒng)的對接，能將醫(yī)院采集的ADR報告上傳至CNCAM；3）國家ADR信息上報管理系統(tǒng)層，建立高風(fēng)險品種及監(jiān)測規(guī)則信息反饋接口，將通過國家ADR數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)產(chǎn)生的高風(fēng)險品種及監(jiān)測規(guī)則反饋至醫(yī)院ADR快速上報與智能搜索系統(tǒng)，能充分了解國家對高風(fēng)險品種的監(jiān)測內(nèi)容，提高醫(yī)院對高風(fēng)險藥品的有效監(jiān)控。該系統(tǒng)的實施不僅有利于保證報告質(zhì)量，減少漏報現(xiàn)象等，而且其智能搜索功能還可促進監(jiān)測工作向著預(yù)警、深度等方向不斷深化，為藥品流行病學(xué)等領(lǐng)域的研究提供指導(dǎo)。

2.2 觸發(fā)器技術(shù)和文本信息提取技術(shù)

我國對ADR主動監(jiān)測和及時預(yù)警的研究逐漸成熟，相對于被動監(jiān)測，不僅更易獲得準(zhǔn)確的ADR發(fā)生率，而且實現(xiàn)了ADR的實時監(jiān)控和處置[6]。近年來，許多醫(yī)療機構(gòu)探索從醫(yī)院患者檢查和診療記錄中設(shè)計了1套預(yù)先編制的HIS請求，包括觸發(fā)器技術(shù)和文本信息提取技術(shù)。

陳超等[7]采用觸發(fā)器技術(shù)原理，設(shè)計開發(fā)了住院患者ADE主動監(jiān)測與評估警示系統(tǒng)。在初級階段使用一個單獨觸發(fā)標(biāo)準(zhǔn)，監(jiān)測患者體溫，并對導(dǎo)致體溫升高的因素進行分析，但需要臨床藥師評估是否存在ADR。這一環(huán)節(jié)促使設(shè)計發(fā)生變化，從使用單一觸發(fā)標(biāo)準(zhǔn)到多個觸發(fā)標(biāo)準(zhǔn)提高特異性。目前該系統(tǒng)用于幾家總后醫(yī)院，完成了藥品相關(guān)性血小板減少、貧血、肝損害、腎損害4個事件的自動識別規(guī)則設(shè)計，建立了集自動監(jiān)測、用藥審查、輔助評估、特征分析、高危篩選為一體的技術(shù)路線[8]。同時還開展了萬古霉素相關(guān)腎毒性[9]、吉西他濱相關(guān)性貧血[10]、阿托伐他汀致轉(zhuǎn)氨酶異常升高[11]及利奈唑胺相關(guān)性血小板減少[12]的主動監(jiān)測研究。然而，該系統(tǒng)主要使用實驗室測試結(jié)果的量變作為觸發(fā)參數(shù)，因此應(yīng)用范圍有限。

還有其他通過使用實驗室測試結(jié)果作為觸發(fā)參數(shù)的自動ADR檢測系統(tǒng)。潘雁等[13]設(shè)計了一個由常用肺癌化療藥品引起的血液學(xué)不良反應(yīng)監(jiān)測軟件。陸曉彤等[14]及王明媚等[15]以轉(zhuǎn)氨酶值的變化作為觸發(fā)參數(shù)，建立肝酶升高ADR自動監(jiān)測系統(tǒng)。耿魁魁等[16]使用常見的ADR術(shù)語，如“發(fā)燒”“骨髓抑制”為關(guān)鍵詞，在HIS中檢索住院患者的電子病歷以查找相關(guān)ADR。王嘯宇等[17]利用醫(yī)療電子病歷中的文本信息開展住院患者用藥安全性評價，設(shè)計、開發(fā)基于文本分類技術(shù)的住院患者藥源性變態(tài)反應(yīng)自動監(jiān)測模塊，利用優(yōu)質(zhì)文本進行分類算法的機器學(xué)習(xí)，為住院患者ADR監(jiān)測提供新方法。文本信息提取技術(shù)雖在住院病歷文本檢索的ADR監(jiān)測方面有重要作用，但較易識別的大多是常見的輕度癥狀，以及取決于住院病歷是否記錄，局限性較明顯[18]。

2.3 中國醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)（CHPS）和哨點醫(yī)院聯(lián)盟

我國于2016年正式開始實施ADR監(jiān)測哨點項目，著力培育能力強、水平高的醫(yī)療機構(gòu)作為監(jiān)測哨點。哨點醫(yī)院是指通過CNCAM認證，具有較強的藥械A(chǔ)DR／ADE監(jiān)測能力和開展藥品重點監(jiān)測和再評價能力的醫(yī)療機構(gòu)。將監(jiān)測哨點接入CHPS，實現(xiàn)發(fā)現(xiàn)、報告、評價ADR、開展重點監(jiān)測和再評價、獲取藥品安全相關(guān)信息的功能。CHPS通過與HIS、電子病歷、藥庫信息管理系統(tǒng)、實驗室信息系統(tǒng)等數(shù)據(jù)接口對接整合，打通了醫(yī)院內(nèi)部各個獨立信息系統(tǒng)壁壘，將傳統(tǒng)ADR監(jiān)測模式由被動監(jiān)測轉(zhuǎn)為主動監(jiān)測。這些使用CHPS監(jiān)測哨點的集合便形成了國家ADR監(jiān)測哨點聯(lián)盟，有利于深入開展藥品主動監(jiān)測、重點監(jiān)測及上市后再評價等工作。

目前受美國食品藥品管理局（FDA）哨兵倡議[19]和通用數(shù)據(jù)模型的啟發(fā)[20]，我國嘗試設(shè)計一個中文版通用數(shù)據(jù)模型來解決不同哨點醫(yī)院之間數(shù)據(jù)格式差異的問題，并提供標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)表格。

3 被動監(jiān)測和主動監(jiān)測的區(qū)別

主動監(jiān)測與被動監(jiān)測都可作為ADR信號。被動監(jiān)測用于安全信號的產(chǎn)生，而主動監(jiān)測不僅能實現(xiàn)這一功能，還能進行信號驗證，優(yōu)勢更突出。為加強或驗證安全信號，主動監(jiān)測必須獲得足夠信息來全面評估安全問題。此外，被動監(jiān)測中所得報告均為自發(fā)報告，而評價人員對于非已知反應(yīng)識別能力較差，因此，信號產(chǎn)生的滯后性問題十分突出。而主動監(jiān)測采取的是一種強制性信息收集，目的性十分明確，故能獲取更全面的信息，可實現(xiàn)更加及時的信號識別。

4 國外主動監(jiān)測模式分析

日本開展藥品使用調(diào)查，目的是保障及時發(fā)現(xiàn)新藥上市后的安全評價。在選定開展調(diào)查的醫(yī)療機構(gòu)后，由醫(yī)師為患者注冊登記并開展用藥調(diào)查，調(diào)查者通過收集病例信息等進行分析并反饋管理部門。該模式調(diào)查對象多為住院患者，可以擴大到醫(yī)院門診患者、社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)站等[21]。英國在全民衛(wèi)生保障體系的背景下，通過建立處方事件監(jiān)測系統(tǒng)，對新上市藥品實施監(jiān)測。藥品安全中心（DSRU）事先將重點監(jiān)測藥品通知處方計價局，處方計價局收集并反饋其處方信息。通過該系統(tǒng)，DSRU可第一時間獲取新藥上市后的藥品安全信息[22]。波士頓藥品監(jiān)測計劃以醫(yī)院為基地，以住院患者為對象，實施對ADR在醫(yī)院的集中監(jiān)測，這樣可進一步了解自發(fā)報告系統(tǒng)無法獲取的ADR發(fā)生率等信息[23]。哨點系統(tǒng)中FDA與自身擁有數(shù)據(jù)庫的單位合作進行藥品安全監(jiān)測，協(xié)調(diào)中心初步處理FDA提供的藥品安全問題，再與數(shù)據(jù)伙伴利用本部的分析系統(tǒng)進行評價，通過這一過程，F(xiàn)DA可以及早發(fā)現(xiàn)藥品安全問題，并對藥品進行科學(xué)評價[23]。

5 我國ADR監(jiān)測的發(fā)展方向

總的來說，我國ADR監(jiān)測可能會在以下3個方向發(fā)展：1）增加哨點醫(yī)院聯(lián)盟數(shù)量；2）拓展數(shù)據(jù)源合作研究，整合利用現(xiàn)有衛(wèi)生數(shù)據(jù)資源；3）建立一個更加靈活和高效的協(xié)調(diào)中心。哨點醫(yī)院聯(lián)盟計劃的基本思想是整合和利用已有醫(yī)療保健數(shù)據(jù)庫資源，推動藥品安全性監(jiān)測研究工作更好地開展。目前，國家藥品監(jiān)督管理局主要致力于整合哨點醫(yī)院的數(shù)據(jù)資源，并擴大哨點醫(yī)院聯(lián)盟，將來，將整合其他現(xiàn)有數(shù)據(jù)來源，包括國內(nèi)現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫，如國家醫(yī)療保險信息數(shù)據(jù)庫[24]、電子醫(yī)療數(shù)據(jù)庫[25]、中國腫瘤防治數(shù)據(jù)庫和國家心血管病中心數(shù)據(jù)庫等。2017年12月，國家ADR監(jiān)測中心舉辦國家ADR監(jiān)測哨點授牌儀式，正式加入國家ADR監(jiān)測哨點聯(lián)盟的醫(yī)療機構(gòu)已超過50家，標(biāo)志著我國ADR監(jiān)測哨點建設(shè)工作邁上了新臺階。到“十三五”底我國要建立300家醫(yī)療機構(gòu)作為哨點聯(lián)盟，從而創(chuàng)建一個多層面國家級電子主動監(jiān)探系統(tǒng)。

6 結(jié)語

目前，我國先進的ADR監(jiān)測系統(tǒng)仍在建設(shè)中，包括關(guān)注實驗室檢查結(jié)果的變化，如肝、腎功能變化，血小板計數(shù)等，通過ADR自動監(jiān)測進行實時監(jiān)控和處置。此外，醫(yī)師、臨床藥師、護士和患者參與ADR上報程度不同，制藥行業(yè)進行主動監(jiān)測水平相對較低[26]。中草藥是中醫(yī)藥學(xué)的重要組成部分，近年頻發(fā)的中藥ADE使社會公眾對中藥安全性的擔(dān)憂日益增加，因此對傳統(tǒng)中草藥的主動監(jiān)測日益重要，但相關(guān)研究還是很少?？傊?，為了提高ADR監(jiān)測水平，還需要繼續(xù)深入研究，這對進一步加強我國ADR監(jiān)測工作具有重要意義。