胡蕓，楊帆

（1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢市中心醫(yī)院 影像科，湖北 武漢 430014；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 影像科，湖北 武漢 430022）

炎性乳癌（inflammatory breast cancer，IBC）屬于局部進(jìn)展型乳腺癌，發(fā)病率低，具有很高的侵襲性，臨床特征明顯，病情進(jìn)展迅速，表現(xiàn)為受累乳房腫大、發(fā)熱、觸痛，皮膚呈丹毒樣改變，且皮膚紅斑累及范圍超過(guò)1/3乳房體表面積，通常不伴有可觸及的乳內(nèi)腫塊[1]；在乳腺癌TNM分期中，歸為T4d類[2]。炎性乳癌需要多學(xué)科協(xié)同綜合治療，通常包括新輔助化療、具備切緣陰性預(yù)期的外科切除和局部放療。雖然多學(xué)科綜合治療已經(jīng)顯著改善了炎性乳癌患者的預(yù)后，但其5年生存率仍然不足50%[3]，因此需要進(jìn)一步深入研究。本文對(duì)炎性乳癌的生物學(xué)特性、影像特征、多學(xué)科治療進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)特征

炎性乳癌占原發(fā)乳腺癌的比例約為1%～6%[4]，是乳腺癌中最具有侵襲性的亞型之一，預(yù)后極差；近年來(lái)，隨著多學(xué)科綜合治療管理的改善，其生存期有所提高。炎性乳腺的發(fā)病率處于增長(zhǎng)趨勢(shì)，發(fā)病年齡低于非炎性乳癌。4個(gè)大型基于人口的研究報(bào)告顯示年輕非洲裔美國(guó)女性的發(fā)病率高于白人女性，而生存率低于白人女性，種族差異的原因尚未得到闡明。有研究表明，西班牙裔女性發(fā)病年齡最低，平均為50.5歲，低于非洲裔美國(guó)女性的55.2歲和白人女性的58.1歲[5]。

有關(guān)危險(xiǎn)因素的報(bào)道非常有限：相對(duì)于非炎性乳癌，高體質(zhì)量指數(shù)與炎性乳癌的診斷具有明確相關(guān)性[6]。其他一些危險(xiǎn)因素也顯示與炎性乳癌的診斷具有一定相關(guān)性，例如，初次生育年齡、絕經(jīng)前狀態(tài)、種族、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位等；相對(duì)于非炎性乳癌，炎性乳癌患者初次生育年齡更小，處于絕經(jīng)前期的患者比例更高，但這些還需要進(jìn)一步的研究。相比之下，比較明確的是，教育水平與雌激素陽(yáng)性炎性乳癌的患病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，初次生育年齡與雌激素陰性炎性乳癌的患病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[7-8]。

2 臨床與病理特征

炎性乳癌包括原發(fā)性炎性乳癌和繼發(fā)性炎性乳癌。原發(fā)性炎性乳癌是指發(fā)生于原本正常的乳腺組織，而繼發(fā)性炎性乳癌是指在原有乳腺癌的基礎(chǔ)上發(fā)生的皮膚炎性改變，或者非炎性乳癌乳房切除術(shù)后胸壁復(fù)發(fā)患者發(fā)生的皮膚炎性改變[9]。

炎性乳癌的皮膚改變是由于真皮淋巴管內(nèi)癌栓形成后阻塞淋巴管，從而引起淋巴回流障礙導(dǎo)致的，而并非像它的名字所暗示的那樣：由炎性細(xì)胞滲出引起。雖然鏡下觀察到真皮淋巴管癌栓支持炎性乳癌的診斷，但并非必要條件。有真皮淋巴管侵犯，但不伴有典型臨床表現(xiàn)的乳腺癌，不能診斷為炎性乳癌[10]。

炎性乳癌的局部炎性體征需與肉芽腫性乳腺炎、細(xì)菌性乳腺炎等良性乳腺炎癥性病變相鑒別，其病情進(jìn)展迅速，一般不超過(guò)6個(gè)月，甚至僅幾周時(shí)間，不伴有中性粒細(xì)胞升高等細(xì)菌性炎癥的血像表現(xiàn)，抗炎治療無(wú)效。尤其重要的是，炎性乳癌的皮膚紅斑至少應(yīng)累及患乳1/3體表面積。

3 分期、分級(jí)及分子生物學(xué)特征

美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（AJCC）和國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）制定的最新的第8版乳腺癌TNM分期中[11]，炎性乳癌仍歸類為T4d，而新增的預(yù)后分期，則強(qiáng)調(diào)了腫瘤組織學(xué)分級(jí)、雌激素受體（ER）狀態(tài)、孕激素受體（PR）狀態(tài)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）狀態(tài)等生物標(biāo)志物的重要性[12]。

3.1 組織學(xué)分級(jí)

腫瘤的組織學(xué)分級(jí)與患者預(yù)后的關(guān)系早已引起腫瘤學(xué)家的重視，自1991年被WHO采納并沿用至今的諾丁漢分級(jí)系統(tǒng)將乳腺癌的組織學(xué)分級(jí)半定量化，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括腺管形成、細(xì)胞核多形性、核分裂像這3個(gè)方面，共分3級(jí)，I級(jí)為高分化，II級(jí)為中分化，III級(jí)為低分化。諾丁漢分級(jí)系統(tǒng)經(jīng)過(guò)眾多臨床研究驗(yàn)證，顯示出與患者預(yù)后的顯著相關(guān)性，成為可靠的預(yù)后參考因素，炎性乳癌組織學(xué)分級(jí)通常為II級(jí)或III級(jí)，與其高度侵襲性相符合。

3.2 激素受體

目前，日常實(shí)踐中可獲得的激素受體主要為ER和PR。炎性乳癌激素受體的表達(dá)水平低于非炎性乳癌[13]。很大一部分炎性乳癌缺乏ER的表達(dá)，這和其他局部浸潤(rùn)性乳腺癌大多數(shù)呈ER陽(yáng)性顯著不同。有學(xué)者[14]分析了加州癌癥登記系統(tǒng)中2000例炎性乳腺患者的相關(guān)信息，結(jié)果顯示，ER和PR在炎性乳癌中的表達(dá)僅為56%和45%，低于非T4期腫瘤（ER：80%，PR：68%），也低于其他局部進(jìn)展型乳腺癌（ER：67%，PR：54%），這可能和它更具侵襲性、生存率低有關(guān)。

3.3 表皮生長(zhǎng)因子

表皮生長(zhǎng)因子受體家族在細(xì)胞增殖、存活、遷徙和分化中起重要作用，主要成員有4個(gè)：表皮生長(zhǎng)因子受體（ECFR）、HER-2、HER-3和HER-4。HER-2是一種跨膜受體酪氨酸激酶，參與細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。乳腺癌HER-2高表達(dá)與侵襲性增加、高復(fù)發(fā)率和高病死率有關(guān)。炎性乳腺患者中HER-2陽(yáng)性患者的比例較高，高于非T4期乳腺癌患者，亦高于局部晚期非炎性乳癌患者[15]。

3.4 抑癌基因和癌基因

腫瘤抑制因子p53是抑癌基因TP53編碼的蛋白產(chǎn)物，是細(xì)胞生長(zhǎng)重要的負(fù)調(diào)節(jié)因子，亦是引起細(xì)胞程序性死亡的重要原因。突變引起的p53失活或轉(zhuǎn)化能夠?qū)е掳┌Y的發(fā)生[16]。已經(jīng)在炎性乳癌和其他局部進(jìn)展型乳腺癌中觀察到p53表達(dá)水平增高、失衡，兩者分別為53%和36%，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

一項(xiàng)24例炎性乳癌患者的研究[17]顯示，p53基因突變或p53蛋白過(guò)表達(dá)的患者，其病死率是p53正常者的8.6倍。另一項(xiàng)95例炎性乳癌患者的研究[18]顯示，無(wú)p53異常表達(dá)的患者，全身和局部治療效果、預(yù)后都優(yōu)于p53突變組。

3.5 Ki-67

Ki-67是一種定位于增殖細(xì)胞細(xì)胞核的非組蛋白核蛋白，其功能與有絲分裂相關(guān)，在乳腺癌中，Ki-67增殖活性與腫瘤的分化程度、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移以及預(yù)后密切相關(guān)，是評(píng)估腫瘤預(yù)后的重要參考指標(biāo)之一，反映腫瘤的侵襲性。

3.6 E-cadherin

存在于成人上皮細(xì)胞的E-cadherin是鈣黏蛋白家族的主要成員之一，屬于一種重要的細(xì)胞黏附分子，與細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、遷移、信息傳遞等過(guò)程相關(guān)。E-cadherin被認(rèn)為是一種抑癌基因，研究發(fā)現(xiàn)，約70%的原發(fā)性乳腺癌中存在E-cadherin的表達(dá)減少甚至缺失[19]；但是，對(duì)于炎性乳癌，E-cadherin無(wú)論在其細(xì)胞株還是組織病理切片中陽(yáng)性表達(dá)率均極高，顯著高于非炎性乳癌患者[20]，這與炎性乳癌淋巴管內(nèi)腫瘤微栓子的形成、擴(kuò)散密切相關(guān)，促進(jìn)了惡性程度的增加。

3.7 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）信號(hào)通路

上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是指具有極性的上皮細(xì)胞喪失極性，轉(zhuǎn)化成具有遷移能力的間質(zhì)細(xì)胞的過(guò)程，參與EMT調(diào)控的眾多因素中，TGF-β起著重要的作用。在乳腺癌中，絕大部分腫瘤細(xì)胞來(lái)源于上皮細(xì)胞，TGF-β的促癌主要體現(xiàn)在以下方面：TGF-β具有通過(guò)EMT過(guò)程產(chǎn)生腫瘤干細(xì)胞從而啟動(dòng)癌變的能力；TGF-β介導(dǎo)的EMT過(guò)程促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移和侵襲；TGF-β誘導(dǎo)的EMT的發(fā)生與癌細(xì)胞獲得化療耐藥性相關(guān)[21]。

3.8 PD-L1

PD-L1是一種跨膜蛋白，屬于免疫調(diào)節(jié)分子，廣泛表達(dá)于多種免疫上皮細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞，具有免疫正性刺激作用，主要與腫瘤的免疫逃逸關(guān)系密切。其配體PD-1是一種抑制性免疫檢查點(diǎn)抑制劑，表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷 T細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞裂解和誘導(dǎo)對(duì)抗原的耐受。PD-L1在抗原提呈細(xì)胞（APC）上表達(dá)，與T細(xì)胞上PD-1連接，導(dǎo)致T細(xì)胞失活和凋亡，從而抑制抗腫瘤反應(yīng)[22]，其在介導(dǎo)乳腺腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸中發(fā)揮著作用，有研究指出，三陰性乳腺癌患者的PD-L1表達(dá)高達(dá)19%～58%[23]，炎性乳癌亦呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)。

3.9 分子分型

乳腺癌具有高度異質(zhì)性，即使是年齡、腫瘤大小、病理類型、組織學(xué)分級(jí)和淋巴結(jié)狀態(tài)完全一致的患者，對(duì)于相同的治療方案，無(wú)瘤生存時(shí)間和總體生存時(shí)間等仍然存在差異。乳腺癌異質(zhì)性的本質(zhì)在于分子水平上的異質(zhì)性和多樣性，存在著分子生物學(xué)基礎(chǔ)。依據(jù)前面討論的生物標(biāo)志物，將乳腺癌的分子分型定義為luminal A型、luminal B型、HER-2過(guò)表達(dá)型和基底樣型，對(duì)應(yīng)的分子標(biāo)志物狀態(tài)分別為：luminal A型[ER+和（或）PR+，HER2-，Ki-67＜14%，PR＜20%]、luminal B型[ER+和（或）PR+，HER-2-，Ki-67≥14%，PR＞20%；ER+和（或）PR+，HER2+++]、HER-2過(guò)表達(dá)型（ER-，PR-，HER2+++）和三陰性（ER-，PR-，HER-2-）。Luminal A型是非炎性乳癌最常見的分子亞型，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低，對(duì)內(nèi)分泌治療敏感，對(duì)化療不敏感，預(yù)后較好，炎性乳癌中l(wèi)uminal A型少見。HER-2陰性的luminal B型多見于高齡乳腺癌患者，對(duì)內(nèi)分泌治療（包括選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和芳香化酶抑制劑）敏感，因?yàn)榧?xì)胞增殖速度快，大部分患者在內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上仍應(yīng)輔以化療。HER-2陽(yáng)性的luminal B型也屬內(nèi)分泌治療敏感型，但因同時(shí)存在HER-2擴(kuò)增，早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，炎性乳癌中該型多見，對(duì)此類型的luminal B型患者推薦使用化療+抗HER-2治療+內(nèi)分泌治療。HER-2過(guò)表達(dá)型乳腺癌多為晚期，有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移傾向，惡性程度高，預(yù)后差，對(duì)內(nèi)分泌治療無(wú)效，但對(duì)于化療及抗HER-2靶向治療均具有良好的反應(yīng)性[24]，目前臨床上以化療及抗HER-2靶向治療為主?；准?xì)胞樣型是乳腺癌中預(yù)后最差的一個(gè)亞型，無(wú)病生存期和總生存期較其他亞型短，容易出現(xiàn)骨、肝、肺、腦等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，易復(fù)發(fā)，炎性乳癌中三陰性比例高于非炎性乳癌[25-26]。

4 影像學(xué)診斷評(píng)估

炎性乳癌的診斷主要依據(jù)其特征性的炎癥性臨床癥狀和組織學(xué)檢查，但是，影像學(xué)檢查的重要性毋庸置疑，其作用在于，及早將炎性乳癌從良性乳腺炎癥中鑒別出來(lái)，起到早診斷、早治療的作用，改善患者預(yù)后；指導(dǎo)臨床穿刺活檢，提高活檢陽(yáng)性率；協(xié)助評(píng)估多學(xué)科綜合治療的療效[27]，為臨床制定個(gè)性化治療方案提供重要依據(jù)。檢查方法主要包括乳腺X線攝影、超聲、磁共振（MRI）、PET/CT。

4.1 乳腺X線檢查

乳腺X線檢查在大多數(shù)情況下可以提供患乳和對(duì)側(cè)乳腺的基本信息。炎性乳癌患者最常見的X線異常征象是皮膚增厚，出現(xiàn)在80%以上的病例中，尤其是乳房體積較小的患者；皮膚增厚常首先出現(xiàn)在乳暈區(qū)和下象限，其后迅速蔓延至整個(gè)乳腺；這主要是因淋巴管內(nèi)癌栓形成，引起皮膚淋巴回流障礙所導(dǎo)致[28]。第二個(gè)常見的異常征象是小梁增粗，與皮膚增厚的組織學(xué)原因一致。乳腺皮膚增厚、小梁增粗、乳內(nèi)水腫，常導(dǎo)致乳腺組織整體密度增加，遮蔽可能的乳內(nèi)腫塊，從而造成閱片困難。在Gunhan-Bilgen的研究中，37%的炎性乳癌病例僅表現(xiàn)為患乳較對(duì)側(cè)整體密度增高；而在乳內(nèi)纖維腺體結(jié)構(gòu)可辯的病例中，僅16%X線檢查發(fā)現(xiàn)了乳房腫塊，61%的病例則表現(xiàn)為患乳內(nèi)的非對(duì)稱密度影；56%的病例可以看到微鈣化，聚集分布的微鈣化常提示導(dǎo)管內(nèi)癌的存在[29]。此外，部分病例在乳腺X線檢查中還可能發(fā)現(xiàn)乳頭凹陷，腋窩淋巴結(jié)腫大。

在乳腺急性炎癥狀態(tài)下，由于疼痛和乳房壓迫困難，有時(shí)很難獲得有診斷價(jià)值的X線圖像，在這種情況下，至少應(yīng)完成對(duì)側(cè)乳腺檢查，以提供更多診斷信息。需要指出的是，乳腺X線檢查敏感度相對(duì)較低，不利于發(fā)現(xiàn)多中心、多灶病變。

4.2 超聲

通過(guò)超聲對(duì)雙側(cè)乳腺及腋窩淋巴結(jié)進(jìn)行詳細(xì)檢查，通常能對(duì)炎性乳癌的診斷提供有價(jià)值的信息。皮膚的高頻探頭檢查發(fā)現(xiàn)95%的炎性乳癌存在皮膚增厚，敏感度高于乳腺X線檢查[30]；這在X線檢查陰性，或者不能耐受乳腺X線檢查的患者中尤為重要。第二個(gè)常見征象是乳腺實(shí)質(zhì)廣泛的回聲增強(qiáng)，其病理基礎(chǔ)為乳內(nèi)水腫和Cooper韌帶增厚[31]。此外，超聲檢查能發(fā)現(xiàn)乳內(nèi)腫塊，炎性乳癌腫塊可呈多中心或多灶性表現(xiàn)，但在以往文獻(xiàn)中，對(duì)多中心或多灶性病變的發(fā)生率，報(bào)道差異比較大，這可能與樣本數(shù)量較少有關(guān)。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在炎性乳癌中非常常見，Wecsler等[32]對(duì)生存監(jiān)測(cè)流行病學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)中750例炎性乳癌患者的研究顯示，僅20%的患者不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。乳腺超聲檢查在評(píng)價(jià)區(qū)域淋巴結(jié)方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，不僅可以觀察腋窩淋巴結(jié)，還可觀察鎖骨上下區(qū)域及內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)。淋巴結(jié)受侵犯的征象包括體積增大、正常淋巴門結(jié)構(gòu)消失、淋巴結(jié)回聲減弱，超聲評(píng)估的陽(yáng)性率明顯高于臨床體檢。

4.3 MRI

MRI檢查具有軟組織分辨率高、多序列及多參數(shù)成像、無(wú)輻射損傷等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)于顯示乳腺實(shí)質(zhì)病變和皮膚改變高度敏感，用于炎性乳癌的診斷和鑒別診斷，效能均高于乳腺X線檢查和超聲檢查；同時(shí)，MRI在發(fā)現(xiàn)炎性乳癌患者乳內(nèi)多中心、多灶病變方面，敏感度及特異度均較高[33]。炎性乳癌MR平掃最常見的異常征象為患乳增大，皮膚增厚，皮下脂肪層及乳內(nèi)間質(zhì)滲出、水腫[34]；炎性乳癌的水腫范圍較大，可累及乳后間隙、胸大肌間隙，使局部脂肪間隙模糊，這在非炎性乳癌中相對(duì)少見，可能與乳腺淋巴回流路徑中淋巴管的癌栓形成有關(guān)。

磁共振動(dòng)態(tài)增強(qiáng)檢查（DCE-MRI）不僅可以反映病變的形態(tài)學(xué)信息，還可以通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)模型獲得血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，定量或半定量評(píng)價(jià)組織的血流灌注信息，是乳腺M(fèi)RI功能成像最核心的部分。時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線是評(píng)估血流動(dòng)力學(xué)信息的主要方法，它描述的是注入對(duì)比劑后病變信號(hào)強(qiáng)度隨時(shí)間變化的特征，與血管管壁通透性和微血管密度相關(guān)。時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線分為3型，I型為上升型，注藥后病灶信號(hào)強(qiáng)度緩慢上升并持續(xù)增加；II型為平臺(tái)型，曲線在增強(qiáng)早期迅速上升，中后期呈平臺(tái)狀態(tài)，上升或下降幅度小于峰值強(qiáng)度的10%；Ⅲ型為廓清型，增強(qiáng)早期迅速?gòu)?qiáng)化，中后期下降，且下降幅度超過(guò)峰值強(qiáng)度的10%。炎性乳癌患者乳內(nèi)?？梢姸鄥^(qū)域或彌漫性大片狀或團(tuán)片狀分布的腫塊樣和（或）非腫塊樣強(qiáng)化灶[35]，尤以中央?yún)^(qū)和背側(cè)近胸壁區(qū)多見[36]。病灶早期強(qiáng)化明顯，時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線以速升廓清型（III型）和速升平臺(tái)型（II型）為主[37-38]。炎性乳癌中腫瘤和炎癥共同作用、相互促進(jìn)，導(dǎo)致病變區(qū)毛細(xì)血管新生、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管壁持續(xù)性滲透性增高，是上述影像征象的病理基礎(chǔ)。

彌散加權(quán)成像（DWI）、體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)彌散加權(quán)成像（IVIM）是MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)檢查的有益補(bǔ)充，能夠綜合反映水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)和毛細(xì)血管內(nèi)血流的微循環(huán)灌注。炎性乳癌腫瘤組織內(nèi)細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖快，細(xì)胞密度高，細(xì)胞外間隙小，并且不成熟的腫瘤血管多，故自由水分子的運(yùn)動(dòng)常受到限制，DWI序列呈高信號(hào)表現(xiàn)，表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）降低，同時(shí)腫瘤組織灌注分?jǐn)?shù)升高[39-40]。

此外，MRI有可能有助于引導(dǎo)皮膚鉆取活檢，在增厚皮膚的異常強(qiáng)化區(qū)進(jìn)行全厚度皮膚活檢，有利于發(fā)現(xiàn)真皮淋巴管癌栓。

新輔助化療是炎性乳癌多學(xué)科治療體系中非常重要的內(nèi)容，目前MRI已廣泛應(yīng)用于乳腺癌新輔助化療的療效評(píng)價(jià)[41-43]，新輔助化療后緩解的炎性乳癌患者通常表現(xiàn)為乳內(nèi)異常強(qiáng)化灶的退縮，水腫滲出吸收局限，皮膚增厚程度減輕或皮膚異常強(qiáng)化減弱、消失。尤為重要的是，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描DCE-MRI、DWI等功能成像方法，可以在上述肉眼可見的形態(tài)學(xué)改變發(fā)生前，早期預(yù)測(cè)化療方案的有效性[44-45]，當(dāng)新輔助化療有效時(shí)，腫瘤細(xì)胞壞死、崩解，病變區(qū)域細(xì)胞密度減低，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線達(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng)，最大斜率下降；水分子擴(kuò)散能力增加，ADC值也隨之增加，灌注分?jǐn)?shù)下降；這些信息對(duì)于臨床治療方案的制定和執(zhí)行具有十分重要的指導(dǎo)意義。

4.4 PET/CT

PET/CT在評(píng)估包括乳內(nèi)淋巴結(jié)、鎖骨上淋巴結(jié)、鎖骨下淋巴結(jié)以及頸部淋巴結(jié)在內(nèi)的局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面，其敏感性和特異性均高于MRI和超聲；對(duì)于無(wú)癥狀或隱匿的遠(yuǎn)處骨轉(zhuǎn)移也是非常有效的檢查方法[46-47]。

5 多學(xué)科治療

多學(xué)科綜合治療已經(jīng)在很大程度上改善了炎性乳癌患者的生存狀況[48]，包括新輔助化療、具有切緣陰性預(yù)期的外科手術(shù)治療、局部放療、HER-2陽(yáng)性的曲妥珠單抗或雙靶治療以及ER/PR陽(yáng)性的內(nèi)分泌治療、目前仍在進(jìn)一步探索中的免疫治療[49]。通常情況下，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的炎性乳腺癌患者的處理方法與局部晚期乳腺癌患者類似，兩者的主要差別在于能否保乳和前哨淋巴結(jié)活檢。轉(zhuǎn)移性炎性乳腺癌的處理方式則與轉(zhuǎn)移性非炎性乳腺癌類似。

5.1 新輔助化療

新輔助化療是指對(duì)非轉(zhuǎn)移性的腫瘤，在局部治療前進(jìn)行的全身性、系統(tǒng)性的細(xì)胞毒性藥物治療，主要適應(yīng)證為局部晚期乳腺癌、炎性乳癌、有保乳意愿的可手術(shù)乳腺癌。

決定炎性乳腺癌患者總生存期的重要因素是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的狀況，大部分的文獻(xiàn)研究中被證實(shí)手術(shù)和放療無(wú)法改善生存，而新輔助化療可使原發(fā)病灶和區(qū)域淋巴結(jié)降期，同時(shí)消滅遠(yuǎn)處潛在微小轉(zhuǎn)移灶，改善預(yù)后，已經(jīng)成為炎性乳癌綜合治療的重要組成部分。早期的大多數(shù)關(guān)于炎性乳腺癌患者的新輔助化療是基于蒽環(huán)類藥物的聯(lián)合化療，較含有其他抗代謝類藥物有較高的緩解率和無(wú)病生存期。近期的研究則顯示聯(lián)合紫杉類藥物作為炎性乳癌患者的新輔助化療方案可以獲得更高的臨床緩解率，尤其是ER陰性患者；主要包括AC（阿霉素+環(huán)磷酰胺）或EC（表阿霉素+環(huán)磷酰胺）序貫紫衫類或三聯(lián)用藥，多項(xiàng)研究顯示，上述2種化療方案均可改善病理完全緩解率（pCR），但總體生存率（OS）提高不明顯[50]。

對(duì)于HER-2陽(yáng)性的患者，多個(gè)臨床試驗(yàn)研究證明，術(shù)前新輔助治療達(dá)到pCR的患者，無(wú)病生存期和總生存期均優(yōu)于同樣治療未達(dá)到pCR者。曲妥珠單抗聯(lián)合化療與單純化療相比，能夠顯著提高pCR率。Buzdar新輔助治療試驗(yàn)中，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇序貫化療的pCR率高達(dá)62.5%，顯著高于單純化療組的26%（P=0.016）。NOAH研究入組的HER-2陽(yáng)性局部進(jìn)展型乳腺癌和炎性乳癌患者，使用曲妥珠單抗組和未使用組5年無(wú)病生存率分別為57.5%和43.3%。曲妥珠單抗組較未使用組年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低36%。獲得pCR患者中曲妥珠單抗組較未使用組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低71%[51]。

帕妥珠單抗是第2個(gè)針對(duì)HER-2靶標(biāo)的重組人源化單克隆抗體，該藥主要與HER2受體胞外結(jié)構(gòu)域II區(qū)結(jié)合，與曲妥珠單抗聯(lián)用，可實(shí)現(xiàn)對(duì)不同靶點(diǎn)的雙重阻斷，從而達(dá)到更好的治療效果。NeoSphere試驗(yàn)，TRYPHAENA試驗(yàn)以及GeparSepto研究證實(shí)，帕妥珠單抗可與化療、曲妥珠單抗一起聯(lián)用，進(jìn)一步提高腫瘤的臨床緩解率和病理緩解率。NeoSphere 研究考察了局部晚期乳腺癌、炎性乳癌、HER2陽(yáng)性早期乳腺癌新輔助治療方面帕妥珠單抗的作用，結(jié)果顯示4周期多西他賽+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗方案達(dá)到pCR的總體比例為46%，高于其他3種方案：多西他賽+曲妥珠單抗 29%；多西他賽+帕妥珠單抗24%；曲妥珠單抗+帕妥珠單抗17%[52-53]。

新輔助化療的療程為4～6個(gè)周期，序貫方案可達(dá)8個(gè)周期。建議在治療第2個(gè)周期末，即計(jì)劃第3個(gè)周期之前全面評(píng)估療效，并依據(jù)評(píng)估結(jié)果決定隨后的新輔助治療方案。

無(wú)論是延長(zhǎng)化療或密集化療均是炎性乳腺癌的規(guī)范診療方案，目前的臨床觀察性研究結(jié)果更傾向于選擇AC-T劑量密集化療方案。在方案的執(zhí)行過(guò)程中應(yīng)對(duì)瘤床作出標(biāo)記以備以后的放療和病情評(píng)估。

新輔助化療后不可手術(shù)治療的患者，下一步治療的目標(biāo)是將腫瘤分期降到可手術(shù)的范圍，可以考慮采用二線或三線化療藥物治療，如卡鉑，長(zhǎng)春瑞濱和卡培他濱等，如果患者不適合進(jìn)一步化療或化療后腫瘤耐藥仍無(wú)法切除，可采用術(shù)前放療以獲得局部控制[54-55]。

部分學(xué)者對(duì)包括炎性乳腺癌在內(nèi)的惡性實(shí)體瘤患者，在高劑量化療后行自體干細(xì)胞移植也進(jìn)行了研究，雖然這種治療方案獲得了較高的臨床緩解率和病理緩解率，但在無(wú)病生存率和總生存率方面并無(wú)明顯改善[56]。此外，相比于常規(guī)劑量化療，高劑量方案的毒性反應(yīng)明顯增加，患者的生存質(zhì)量更差。

5.2 手術(shù)治療

以往，接受單一手術(shù)治療的炎性乳癌患者預(yù)后極差，因此炎性乳癌曾被認(rèn)為是手術(shù)禁忌證[57]。目前，單純的手術(shù)治療雖然無(wú)法改善無(wú)病生存和總生存，但聯(lián)合放療和化療可明顯減少局部復(fù)發(fā)。一項(xiàng)基于232例患者的回顧性研究顯示，外科手術(shù)治療可以改善患者的局部控制。研究中所有患者均接受了初期化療，其中118例（51%）患者接受了化療后放療，114例（49%）患者接受了化療后手術(shù)治療，伴或不伴有術(shù)后放療。結(jié)果顯示，手術(shù)治療可以顯著改善乳腺局部控制，但總生存率和無(wú)病間隔期與未手術(shù)組間無(wú)明顯差異[58]。另外，新輔助化療后手術(shù)可以充分的評(píng)價(jià)殘存腫瘤的范圍，對(duì)確定下一步的治療方案具有指導(dǎo)意義。相對(duì)于化療，手術(shù)還可以快速的清除腫瘤，進(jìn)而允許在胸壁采用低劑量的放療。

乳房切除術(shù)通常在新輔助化療結(jié)束后2～3周進(jìn)行。改良根治術(shù)為主要術(shù)式，手術(shù)范圍應(yīng)盡可能包含首診時(shí)受累的皮膚，保證切緣陰性，并常規(guī)行腋窩淋巴結(jié)清掃。由于近60%的炎性乳癌患者化療后殘留病灶的范圍可能被低估，所以保乳手術(shù)不適用于炎性乳癌患者。炎性乳腺癌的患者侵襲性較高，常常累及腋窩淋巴結(jié)，并且此類患者的前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB）假陰性率較高，建議行腋窩淋巴結(jié)清掃而非SLNB[59]。

由于高復(fù)發(fā)率和術(shù)后放療的必要性，不推薦術(shù)后一期重建。需要特別指出的是，在初期化療中，皮膚炎性改變完全緩解的患者，才適用手術(shù)治療[60]。

5.3 放療

炎性乳癌患者通常會(huì)被推薦接受放射治療，放療范圍包括胸壁、同側(cè)腋窩及鎖骨上、下區(qū)淋巴結(jié)。雖然術(shù)后放療并不能改善患者的生存獲益，但是可以改善患者的局部控制，因此，其仍然是炎性乳癌綜合治療中非常重要的組成部分。對(duì)于新輔助化療有效的炎性乳腺癌患者，放療一般是在術(shù)后進(jìn)行而不是在術(shù)前，因?yàn)樾g(shù)后放療能更容易地達(dá)到更大放射劑量。需要強(qiáng)調(diào)的是，新輔助化療后的炎性乳腺癌患者不管是否降期或者獲得病理完全緩解，都必須要接受術(shù)后放療。

不同患者的放療方案可能存在差異，改良根治術(shù)后通?？傒椛鋭┝啃枰?0 Gy以上，而保乳患者瘤床局部推量應(yīng)達(dá)到60 Gy。高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，可以從提高總劑量中獲益；高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者包括：化療反應(yīng)差的患者、手術(shù)切源陽(yáng)性的患者、新輔助化療后4個(gè)或4個(gè)以上淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者、年齡超過(guò)45歲的患者。一項(xiàng)基于提高放療劑量的研究顯示，乳腺術(shù)后，累計(jì)總劑量達(dá)到66 Gy的病例組，5年局部控制率明顯高于累計(jì)總劑量為60 Gy的病例組[61]。與其同時(shí)，需要我們關(guān)注的是，輻射劑量的增加，可能引起心臟毒性、放射性肺炎等放射相關(guān)后遺癥的增加，因此，在制定治療計(jì)劃時(shí)，需要加以權(quán)衡。

5.4 內(nèi)分泌治療

輔助內(nèi)分泌治療是激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者全身治療的基石，對(duì)于激素受體陽(yáng)性的炎性乳腺癌患者，后續(xù)亦應(yīng)接受內(nèi)分泌治療，方案與非炎性乳腺癌相似，治療時(shí)間為5～10年，2019年CSCO指南中內(nèi)分泌治療1級(jí)推薦為氟維司群、芳香化酶抑制劑，無(wú)論一線內(nèi)分泌治療或者聯(lián)合靶向治療，氟維司群均可以給激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者帶來(lái)更多生存獲益[62]。

5.5 免疫治療

免疫治療是與以往針對(duì)腫瘤細(xì)胞的治療完全不同的一類全新腫瘤治療模式，其主要機(jī)制為改變腫瘤微環(huán)境，從而讓機(jī)體自身的免疫功能重新發(fā)揮作用，來(lái)殺滅腫瘤細(xì)胞。近年來(lái)，腫瘤的免疫治療研究突飛猛進(jìn)，免疫檢查點(diǎn)抗體療法在肺癌和黑色素瘤等實(shí)體腫瘤療效突出，在乳腺癌方面也已經(jīng)開展了一系列研究。KEYNOTE-012研究結(jié)果顯示，三陰性乳腺癌中使用培布珠單抗的客觀緩解率為18.5%。在阿特珠單抗（n=115）與培布珠單抗（n=222）治療組中，一線治療的患者的客觀緩解率較二線及以上治療的患者顯著提高（26.0%和6.8%，23.0%和4.7%）。阿特珠單抗治療組中位總生存時(shí)間為9.3個(gè)月（n=96），而培布珠單抗治療組的總生存時(shí)間達(dá)到了19.2個(gè)月（n=81）[63-64]。在臨床前期研究中，單一的免疫治療在一定程度上能夠緩解既往治療耐受的晚期癌癥進(jìn)展，但免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療的效果并不是很理想。為尋求患者生存獲益的最大化，目前有較多的臨床研究趨向于多種治療方式的聯(lián)合應(yīng)用。IMpassion130是全球、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的3期臨床研究，比較阿特珠單抗+白蛋白紫杉醇與安慰劑+白蛋白紫杉醇組治療晚期三陰性乳腺癌療效。研究結(jié)果顯示，阿特珠單抗+白蛋白紫杉醇組的意向治療及PD-L1陽(yáng)性組的無(wú)進(jìn)展生存及總生存均較對(duì)照組顯著延長(zhǎng)，無(wú)進(jìn)展生存（意向治療：7.2個(gè)月vs.5.5個(gè)月，PD-L1陽(yáng)性：7.5個(gè)月vs.5.0個(gè)月），總生存（意向治療：21.3個(gè)月vs.17.6個(gè)月，PD-L1陽(yáng)性：25個(gè)月vs.15.5個(gè)月）[65]。但是聯(lián)合治療也可能存在一些問(wèn)題：各種治療后的腫瘤抗原表達(dá)的改變、新抗原的產(chǎn)生、腫瘤局部免疫微環(huán)境的改變、腫瘤原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的免疫特點(diǎn)存在差異，這些都會(huì)影響最終的治療效果，需要進(jìn)一步深入研究。

6 小 結(jié)

炎性乳癌和非炎性乳腺相比有一些不同的特征，決定了它生物學(xué)上的高度侵襲性。新輔助化療可以改善炎性乳癌患者的總生存率，手術(shù)治療、放療可以降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[66]。但是目前，炎性乳癌仍然預(yù)后極差，必須探討新的防治模式，以改變現(xiàn)狀。靶向治療的作用已經(jīng)得到公認(rèn)，免疫治療的研究也引起越來(lái)越多的關(guān)注[67]，在這方面需要更多前瞻性、多中心研究，以提供高質(zhì)量證據(jù)支持。