盧旭亞 徐強 李品川 張朝暉

天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院中醫(yī)外科 300250

目前對下肢痛性潰瘍（painful leg ulcers，PLU）尚沒有明確定義，僅僅將疼痛作為下肢潰瘍的一種伴發(fā)癥狀［1-2］，PLU多指在下肢潰瘍的基礎上伴有間斷或持續(xù)性疼痛，國外文獻將PLU作為一種特殊類型潰瘍專門進行研究［3-6］。國內(nèi)最早見到的有關PLU 報道出自1934 年余無言編著的《實用混合外科學總論》，稱之為刺激性潰瘍，疼痛原因是潰瘍表面有數(shù)條神經(jīng)纖維顯露所致。在PubMed數(shù)據(jù)庫中可查到的最早關于PLU 的文獻是1950 年一篇關于“交感神經(jīng)切除術治療重度下肢痛性潰瘍”的報道［3］，此后出現(xiàn)的“隱神經(jīng)切除術”、“腰交感神經(jīng)切除術”等治療手段在PLU 中被廣泛采用［7-8］。隨著對PLU疼痛機制的深入研究，出現(xiàn)了一些新的治療手段和方法，我們對PLU 的流行病學、疼痛病理機制、疼痛評估、病因分析和治療等進行闡述。

一、流行病學特點

目前尚無專門針對PLU患病率所進行的流行病學調(diào)查，僅在下肢潰瘍調(diào)查中將疼痛作為一種伴發(fā)癥狀進行相關統(tǒng)計研究。愛爾蘭一項對32萬人進行的流行病學調(diào)查顯示［9］，下肢潰瘍患病率為0.12%，且本病患病率與年齡呈明顯正相關，70歲以上老年人患病率為1.03%。瑞典一項包括25萬人的流行病學調(diào)查顯示［10］，30 ～ 89 歲和50 ～ 80 歲居民下肢潰瘍患病率分別為0.75%和1.05%。大約80%的下肢潰瘍患者曾出現(xiàn)過傷害性疼痛和/或神經(jīng)性疼痛［11］。PLU常見病因包括下肢靜脈性疾病、下肢動脈性疾病和糖尿病足［4］。德國一項包括31 619例下肢潰瘍的病因分析研究顯示［12］，79.7%的下肢潰瘍病例為血管源性，其中靜脈性占47.6%，動脈性占14.5%，混合性占17.6%；持續(xù)或劇烈疼痛在下肢靜脈性潰瘍患者中發(fā)生率為28%～65%；下肢動脈性潰瘍疼痛強度與下肢缺血嚴重程度存在相關性，即踝肱指數(shù)越低，下肢潰瘍疼痛越明顯。瑞典一項對1 824 例65 歲以上下肢潰瘍患者的研究顯示，動脈性潰瘍和靜脈性潰瘍患者疼痛發(fā)生率分別為80%和47%，并且女性下肢潰瘍數(shù)值評定量表（numerical rating scale，NRS）評分與男性相比更高［13］，但該結果僅從醫(yī)生專業(yè)角度分析得出，并非患者主訴。其他研究顯示，靜脈性潰瘍和非靜脈性潰瘍疼痛發(fā)生率和疼痛強度無明顯差異［4，14］。特殊病因約占PLU 總病因的20% ～ 23%［12］，包括自身免疫系統(tǒng)疾病、血管炎、血管栓塞性疾病、壞疽性膿皮病、類脂質漸進性壞死和高血壓性潰瘍等［1］。這些特殊類型下肢潰瘍多在潰瘍形成同時即可出現(xiàn)不同程度疼痛，或在出現(xiàn)皮膚疼痛或炎癥情況后再伴有潰瘍的形成。

二、疼痛病理機制

PLU疼痛涉及兩種病理機制：①與損傷相關的炎癥化學物質（緩激肽、花生四烯酸和組胺等）刺激傷口內(nèi)周圍神經(jīng)末梢導致疼痛；②傷口內(nèi)受損神經(jīng)對包括缺血（缺氧）、感染和炎癥在內(nèi)的刺激的反應［15］。疼痛類型主要包括傷害性、神經(jīng)性和混合性。在持續(xù)炎癥狀態(tài)下，PLU異常疼痛往往不是外周傷害感受器敏化所致，而與中樞敏化（脊髓背角以及其他中樞神經(jīng)元敏感性增加）有關［2］。采用上述機制并不能完全解釋PLU 疼痛，如并不是所有下肢潰瘍都伴有疼痛，PLU 疼痛程度與患者年齡或性別、下肢潰瘍類型、潰瘍大小和持續(xù)時間均無明顯相關性［4］，采用點狀植皮治療的PLU患者疼痛可以緩解，而全厚皮片植皮對PLU疼痛緩解則不明顯［16］。目前大家一致公認動脈性潰瘍夜間疼痛強度高于日間，但對PLU 來說，夜間與日間疼痛強度是否存在差異尚無明確觀點［4］。目前尚未發(fā)現(xiàn)與疼痛強度相關的分子標志物，僅一項小規(guī)模臨床研究顯示［17］，標準化神經(jīng)生長因子水平可作為高齡男性PLU 疼痛強度標志物，與傷口持續(xù)疼痛呈負相關；S100A8/A9水平與持續(xù)性疼痛強度呈正相關，但分層分析顯示，S100A8/A9 作為PLU 疼痛強度標志物缺乏特異性，尚需進行更大規(guī)模研究進行驗證。

三、疼痛評估

常用的PLU 疼痛評估工具包括語言分類評定量表（verbal categorical rating scale）、NRS 和視覺模擬評分表（visual analogue scale，VAS）［2，4-5］。NRS和VAS均可通過量化疼痛強度來進行連續(xù)測量及參數(shù)分析，但不能反映疼痛特點或疼痛類型。簡短麥吉爾疼痛問卷2（short-form McGill pain questionnaire-2）可從持續(xù)疼痛、間歇性疼痛、神經(jīng)性疼痛和情感描述4個方面評估疼痛特點和類型［17］。Finlay生活質量問卷（quality of life questionnaires）、諾丁漢健康量表（Nottingham health profile）、醫(yī)療結局簡短形式問卷調(diào)查（medical outcomes short form-36 questionnaire）進一步從幸福指數(shù)、社會獲得感和情緒等方面對疼痛強度進行綜合判斷［18］。

四、病因分析

1.靜脈性潰瘍相關PLU：下肢靜脈性潰瘍疼痛評估發(fā)現(xiàn)，64%的靜脈性潰瘍病例存在嚴重疼痛，38%存在持續(xù)疼痛，64%存在睡眠障礙，11%在下肢抬高時存在疼痛［19］。大多數(shù)靜脈性潰瘍相關PLU至少存在中度疼痛，疼痛性質多為跳痛、燒灼痛或癢痛［20］，站立時比平臥狀態(tài)下疼痛加重，間歇性疼痛較持續(xù)性疼痛更常見［4］。

2.糖尿病神經(jīng)性疼痛相關PLU：糖尿病患者常合并周圍神經(jīng)病變和不同程度的周圍血管病變，加之感染等因素更易發(fā)生下肢潰瘍，進而導致PLU。43%～53%的糖尿病神經(jīng)病變（不一定存在潰瘍）可出現(xiàn)疼痛。糖尿病神經(jīng)性疼痛相關PLU 可被描述為閃痛、灼痛、刺痛或電擊樣痛；可急性發(fā)作，但多數(shù)為隱匿性發(fā)作；疼痛可間歇發(fā)作，也可持續(xù)發(fā)作。痛覺區(qū)域可存在感覺缺失和痛覺異常共存的情況［21］。麥吉爾疼痛問卷（McGill pain questionnaire）可用于鑒別糖尿病神經(jīng)性疼痛與其他慢性疼痛［22］。

3.動脈性潰瘍相關PLU：動脈性潰瘍相關PLU可能與潰瘍本身或嚴重組織缺血性靜息痛有關。夜間或下肢抬高時僅部分動脈性潰瘍相關PLU可出現(xiàn)疼痛加重情況，因此該癥狀變化缺乏特異性［13］，動脈性潰瘍疼痛多為銳痛或局部疼痛。當股淺動脈受累時可出現(xiàn)活動后加重、休息后緩解的單側或雙側跛行，通常腘動脈或足背動脈不可觸及；當主動脈髂動脈受累時可出現(xiàn)大腿或臀部疼痛、陽萎（Leriche 綜合征），如缺血進一步加重可出現(xiàn)干性或濕性壞疽［14］。

4.特殊病因：

（1）血管炎相關PLU：最常見引起PLU 的血管炎包括類風濕性關節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、結節(jié)性多動脈炎和冷球蛋白血癥，上述疾病因局部強烈炎性反應導致傷口疼痛明顯。RA 是導致PLU 最常見的自身免疫性疾病之一，研究顯示，有3年、5年和25年RA病史的患者下肢潰瘍發(fā)生率分別為4.37%、4.8%、26.2%，發(fā)展為下肢潰瘍的平均病程為25.9年，其中6%需進行截肢治療，這些潰瘍多伴有程度不同的疼痛，組織病理學證實50% ～55%的下肢潰瘍?yōu)檠苎祝?3］。PLU是SLE的一種罕見并發(fā)癥，可能是一種繼發(fā)性免疫復合物介導的血管炎，其傷口典型組織學表現(xiàn)為伴有血管壁纖維蛋白樣壞死和明顯多形核細胞浸潤的白細胞破碎性血管炎［24］。丙型肝炎特發(fā)性混合性冷球蛋白血癥、乙型肝炎所致結節(jié)性多動脈炎均可引起PLU［12］。

（2）血管栓塞性疾病相關PLU：常見血管栓塞性疾病包括血栓閉塞性脈管炎（thromboangiitis obliterans，TAO）、鐮狀細胞?。╯ickle cell disease，SCD）、膽固醇栓塞、鈣化防御、抗磷脂抗體綜合征和青斑樣血管病。上述疾病可由多種因素導致栓子形成，繼而血管栓塞導致局部組織缺血、壞死或破潰，最終形成可伴有中、重度疼痛的PLU。

TAO是一種非動脈粥樣硬化性、節(jié)段性小到中等大小動脈和靜脈炎性閉塞。典型主訴為間歇性跛行，可發(fā)展為缺血性PLU。所有外周動脈疾病患者中TAO 的患病率在不同地區(qū)存在差異，其中西歐為0.5% ～5.6%，印度高達45% ～63%，對于任何年齡＜50歲的嚴重肢體缺血患者都應該考慮TAO［25］。其病理表現(xiàn)為高度細胞炎性閉塞性血栓，血管造影可出現(xiàn)螺旋狀側支血管（corkscrew collaterals）［26］。PLU 是SCD的常見并發(fā)癥，＞10歲的SCD患者PLU發(fā)生率為2.5%，但最新研究表明SCD相關PLU可能不是單純血管閉塞所致，更可能與慢性溶血相關的血管病變和炎癥狀態(tài)有關，且合并PLU 的SCD 患者血液中一氧化氮水平較沒有潰瘍的SCD 患者更低［27］，但紅細胞聚集和聚集強度與PLU無相關性［28］。膽固醇栓塞通常表現(xiàn)為痛性網(wǎng)狀青斑和足趾或肢體壞疽，這種綜合征通常被稱為藍趾綜合征，該綜合征在50 歲以上的男性動脈粥樣硬化患者更為常見，并且通常在近期（數(shù)小時到數(shù)天）有過動脈干預病史。受膽固醇栓塞影響的皮膚和組織病理學檢查會顯示深部真皮小動脈中細長膽固醇結晶。該病所導致的下肢潰瘍因高死亡率需要引起重視［29］。鈣化防御又稱為鈣性尿毒癥性小動脈病，該病可導致真皮血管進行性閉塞，臨床表現(xiàn)為急性疼痛、硬化斑塊，可發(fā)生壞死或發(fā)展為潰瘍；預后非常差，1 年生存率＜50%。鈣化防御需依據(jù)對相關病變部位的全層組織病理學活檢（發(fā)現(xiàn)皮下脂肪組織及真皮層小血管中存在鈣沉積）確診［30］。PLU是抗磷脂抗體綜合征公認的并發(fā)癥［31］，患者通常表現(xiàn)為痛性網(wǎng)狀青斑、片狀出血、下肢潰瘍、淺表性血栓性靜脈炎和局灶性缺血。青斑樣血管病可出現(xiàn)反復發(fā)作的PLU，發(fā)病過程中皮膚痛性斑塊或結節(jié)可迅速破裂形成穿孔樣潰瘍，周圍皮膚可出現(xiàn)明顯的網(wǎng)狀青斑，傷口愈合后皮膚可留下廣泛伴明顯毛細血管擴張的白色萎縮斑，這一過程稱為青斑樣血管病，其典型組織病理學表現(xiàn)是真皮血管內(nèi)纖維蛋白沉積、管腔血栓形成［32］。

（3）壞疽性膿皮?。≒G）相關PLU：PG是一種典型的中性粒細胞性潰瘍，多位于下肢、多發(fā)且疼痛明顯。開始為觸痛結節(jié)、斑塊或膿皰，可迅速發(fā)展成PLU，其潰瘍多為膿性基底伴紫色或紅色不規(guī)則邊界，愈合后形成篩狀萎縮瘢痕［33］。

（4）高血壓相關PLU：高血壓性潰瘍可表現(xiàn)為PLU，疼痛強度與潰瘍大小無關，好發(fā)于小腿下2/3前外側，多在血壓控制不良時出現(xiàn)。潰瘍可深達跟腱，伴或不伴有衛(wèi)星灶。皮膚小血管擴張和中小血管動脈硬化可能是其病因［34］。由于動脈硬化與年齡存在明顯相關性，因此皮膚動脈硬化對于高血壓相關PLU的診斷似乎缺乏特異性［35］，在沒有明確的靜脈疾病和大動脈疾病的情況下可診斷該病。臨床上高血壓性潰瘍很難與PG區(qū)分，必要時需通過活檢來加以鑒別［36］。

（5）類脂質漸進性壞死相關PLU：類脂質漸進性壞死是一種特發(fā)性皮膚柵欄狀肉芽腫，常與糖尿病相關，又稱糖尿病性類脂質漸進性壞死。多見于女性和糖尿病病史三、四十年以上者，在糖尿病人群中其發(fā)生率為0.3%～0.7%。初期為邊界清楚的丘疹和結節(jié)，進而出現(xiàn)毛細血管擴張，呈中央紅棕色至黃棕色的紫紅色斑塊，通常無癥狀，約30%病灶會出現(xiàn)破潰并伴有間斷性疼痛而形成PLU，濕性療法和手術清創(chuàng)有利于緩解疼痛［37］。

五、PLU治療

對于PLU的治療首先需要明確病因，然后采取對癥治療與病因治療、局部治療與全身治療相結合的模式。對癥治療主要是緩解傷口疼痛，病因治療則需要視原發(fā)疾病情況選擇合適的治療手段；局部處理即對傷口的管理，全身治療主要包括抗感染、免疫抑制劑等藥物的應用。

1.疼痛管理：目前尚無單個鎮(zhèn)痛藥對PLU的療效評價研究，對PLU疼痛常采用以患者為導向的多方位治療以恢復其日常生活能力［1］。鎮(zhèn)痛藥物選擇參照WHO 癌癥三階梯原則［15］。輕度疼痛（VAS 評分1 ～ 3 分）可以用對乙酰氨基酚、阿司匹林或非甾體類抗炎藥治療，但這些藥物在65 歲以上人群中應當慎用。嗎啡對于PLU嚴重疼痛的鎮(zhèn)痛效果明顯，尤其在其他作用較弱的鎮(zhèn)痛藥物無效時或疼痛加重情況下其效果更加明顯，且其在治療PLU 嚴重疼痛時不會成癮［38］。選擇鎮(zhèn)痛藥物時，應首選短效和弱效鎮(zhèn)痛藥物，如效果不理想方可使用長效和強效鎮(zhèn)痛藥物?？挂钟羲帲ㄈ绨⒚滋媪郑┗蚩贵@厥藥（如加巴噴丁）被證明對神經(jīng)性疼痛有效［1］。

2.傷口管理：傷口管理主要包括換藥和清創(chuàng)，針對PLU在進行上述兩項操作時更應該注意患者疼痛加重的情況。慢性傷口疼痛可包括3 種：與潛在疾病相關的持續(xù)慢性疼痛，伴隨換藥的急性復發(fā)性疼痛和與手術相關的急性偶然疼痛（如清創(chuàng)或繼發(fā)感染）［39］。需要評估背景疼痛和疼痛急性加重情況（如換藥）下鎮(zhèn)痛藥物的應用。對可預期的疼痛提前處理比疼痛出現(xiàn)后治療更加有效。換藥期間的全身鎮(zhèn)痛可在短時間內(nèi)達到鎮(zhèn)痛效果且不良反應最小，并且可通過調(diào)整滴速對抗不同的疼痛程度。硫酸嗎啡片對于劇烈疼痛可起到短效鎮(zhèn)痛作用［38］。entonox是一種氧化亞氮和氧氣的自給鎮(zhèn)痛混合氣體，對換藥時的疼痛鎮(zhèn)痛效果明顯，且立即起效［40］。對PLU 局部應用七氟醚可起到快速和持久的局部鎮(zhèn)痛作用，是一種有效且安全的治療方法［41］。換藥時應用布洛芬泡沫敷料可有效緩解靜脈性潰瘍的輕、中度疼痛，但疼痛緩解并不能加速傷口愈合［42］。銳性清創(chuàng)不能緩解PLU疼痛，在清創(chuàng)時應用利丙雙卡因乳膏可減輕患者清創(chuàng)所引起的疼痛［1］，而且，一項較大的隨機對照試驗顯示利丙雙卡因乳膏可常規(guī)用于治療PLU［43］。但到目前為止，幾乎沒有任何高質量的文獻推薦在PLU傷口管理中局部使用嗎啡、含有利多卡因的敷料或者水膠體敷料［1］。

3.病因治療：針對PLU 不同病因可采取不同治療方法，如針對靜脈性潰瘍可采取彈力繃帶（彈力襪）加壓治療，92%的患者采取加壓療法后疼痛不同程度緩解，其機制可能與加壓療法減輕下肢水腫有關［44］。根據(jù)患者定制的彈力襪可能效果更佳［45］。對足趾壓＞50 mmHg（1 mmHg =0.133 kPa）的混合性下肢潰瘍，短拉伸彈力繃帶壓力可以達到30 mmHg［46］，Meta分析顯示四層彈力繃帶系統(tǒng)較短拉伸彈力繃帶對促進傷口愈合和緩解疼痛更加有效［47］。對450 例患者進行的多中心研究發(fā)現(xiàn)，靜脈性潰瘍早期采用包括靜脈內(nèi)激光、射頻消融、超聲引導泡沫硬化療法或機械化學消融等方法可促進潰瘍愈合和疼痛緩解，同時愈后第1年復發(fā)率也明顯降低［48］。

對于不能實施血管重建并伴有嚴重靜息痛患者，可實施腰交感神經(jīng)切除術，但尚沒有證據(jù)表明其有助于改善神經(jīng)性疼痛。Meta分析顯示，腰交感神經(jīng)切除術較靜脈注射前列腺素在傷口愈合、疼痛緩解等方面并不存在優(yōu)勢，因此不推薦首先在TAO患者中進行腰交感神經(jīng)切除術［8］。

血管腔內(nèi)治療、血管旁路手術、人工血管重建術等血運重建手術對缺血性下肢潰瘍效果明顯，對輕度或可疑缺血且下肢潰瘍經(jīng)保守治療6 周內(nèi)無明顯愈合傾向者建議行動脈造影及血管腔內(nèi)治療［49］。RA和其他結締組織疾病行血管腔內(nèi)治療后1 年內(nèi)無截肢生存率和無再干預率分別為89%和91%［50］。

對于免疫相關疾病如RA患者采用抗腫瘤壞死因子α治療后傷口愈合率明顯增加［23］，SLE目前多采用糖皮質激素與疾病修正治療（disease-modifying therapies）相結合，主要包括利妥昔單抗、依帕珠單抗、阿貝莫司、阿巴西普等，新型抑制B細胞存活因子BLyS的單克隆抗體貝利木單抗聯(lián)合高壓氧艙治療對SLE 皮膚損傷有效［51］。針對吸煙的TAO 患者目前唯一真正有效的治療手段是戒煙。乙型肝炎相關結節(jié)性多動脈炎主要采用抗病毒治療。SCD 相關PLU 主要采用羥基脲治療，但羥基脲存在并發(fā)下肢潰瘍的可能，如出現(xiàn)應停藥治療［28］。高壓氧療可能對類脂質漸進性壞死相關PLU 有效［52］。對鈣化防御采取手術清創(chuàng)和降低磷酸鈣形成的治療方法有一定作用，但甲狀旁腺切除術通常無效［53］?？沽字贵w綜合征通常采取抗凝治療，華法林較利伐沙班對于高風險抗磷脂抗體綜合征患者預防血栓形成更加有效，血漿置換在必要時也可以作為一種補充治療措施［31］。

綜上所述，PLU是一系列復雜病因所導致的下肢痛性潰瘍的總稱，通過明確病因和針對性治療多數(shù)病例可得到有效治療，但由于對PLU 的疼痛機制仍不明確，疼痛管理方面仍無有效手段，還需要今后進一步研究。

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