楊青，張香梅，翁晨剛，單保恩

0 引言

趨化因子在免疫系統(tǒng)和炎性反應中發(fā)揮重要作用，并參與多種炎性反應疾病的進展。而炎性反應是一種擾亂組織穩(wěn)態(tài)的先天性免疫反應，慢性炎性反應過程影響腫瘤發(fā)展的各個階段，甚至影響其治療，且已被確定為癌癥的第七大標志[1]。全世界范圍有超過20%的癌癥與微生物感染導致的慢性炎性反應有關(guān)，如幽門螺旋桿菌感染可增加胃癌發(fā)生風險、腸道沙門菌感染與膽囊癌發(fā)生有關(guān)[2]。趨化因子IL-8是常見的炎性反應標志物之一，且其通過相應受體發(fā)揮作用，已有報道IL-8及其受體在多種腫瘤中高表達，因此過去的研究多集中于IL-8及其受體對各種腫瘤惡性行為的研究，且取得顯著的成果，目前IL-8/IL-8R對腫瘤進展的促進作用已在多種腫瘤中得到證實。由于IL-8/IL-8R在腫瘤發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，近年來的研究多關(guān)注于其與腫瘤治療的關(guān)系，本綜述主要從IL-8/IL-8R對腫瘤治療療效的監(jiān)測和阻斷IL-8/IL-8R軸的抗腫瘤效果進行論述。

1 IL-8及其受體與腫瘤

1.1 IL-8及其受體

IL-8也稱為趨化因子CXCL8，屬于含ELR（谷氨酸-亮氨酸-精氨酸）序列的趨化因子, 其相對分子質(zhì)量約8～10 kD，主要活性形式為含72個氨基酸的IL-8。人IL-8主要由白細胞和內(nèi)皮細胞分泌，纖維細胞和惡性腫瘤細胞受到包括缺氧在內(nèi)的各種環(huán)境壓力和化療藥物等刺激也會分泌。在腫瘤微環(huán)境中，IL-8是一種重要的免疫抑制因子，起到促進腫瘤發(fā)生及發(fā)展的作用[3]。

趨化因子與其受體相互作用與腫瘤的進展密切相關(guān)。IL-8可以與兩種細胞表面受體結(jié)合，分別是CXCR1和CXCR2，均屬于七跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，主要存在于嗜中性粒細胞、單核細胞和內(nèi)皮細胞表面，在腫瘤細胞及腫瘤相關(guān)間質(zhì)細胞表面也發(fā)現(xiàn)了它們的存在[4]。由于 N-末端結(jié)構(gòu)域的差異，導致兩種受體存在不同的結(jié)合特異性，CXCR1可以結(jié)合IL-6和IL-8，而CXCR2對CXCL-1、2、3、5、7、8均具有高結(jié)合親和力，在腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用[3]。

IL-8通過多種途徑促進腫瘤進展。在腫瘤微環(huán)境中，癌細胞、內(nèi)皮細胞、腫瘤相關(guān)成纖維細胞和免疫浸潤細胞均可以分泌IL-8，其以旁分泌或自分泌的方式來影響腫瘤微環(huán)境的各種細胞成分。腫瘤來源的IL-8可以以自分泌的方式誘導癌細胞獲得間充質(zhì)表型[5]，還可以促進腫瘤細胞增殖并賦予其干細胞特性，影響腫瘤微環(huán)境免疫浸潤細胞的組成及腫瘤新生血管的形成。例如，IL-8及其受體在宮頸癌組織中表達明顯增加，在HeLa細胞中IL-8通過下調(diào)內(nèi)吞銜接蛋白（NUMB）、上調(diào)細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）的表達水平增強細胞增殖和遷移能力[6]；卵巢癌干樣細胞和巨噬細胞共培養(yǎng)實驗發(fā)現(xiàn)，其體系中含有大量IL-8并激活STAT3信號通路，從而使卵巢癌SKOV3細胞獲得干細胞特性[7]；在結(jié)腸癌中，IL-8在募集骨髓來源的抑制性細胞（MDSCs）到腫瘤微環(huán)境的過程中發(fā)揮重要作用[8]，MDSCs可通過多種機制抑制腫瘤免疫應答，進而促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展；在結(jié)直腸癌細胞中也觀察到腫瘤細胞分泌的IL-8通過激活JAK/STAT3信號通路誘導正常內(nèi)皮細胞向腫瘤內(nèi)皮細胞轉(zhuǎn)化，促進腫瘤血管生成[9]；癌癥相關(guān)成纖維細胞分泌的過量IL-8與胰腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)[10]。不僅如此，IL-8可通過影響與細胞凋亡相關(guān)的通路直接改變腫瘤細胞對化療的敏感度[11]。因此，IL-8對腫瘤的作用廣泛，是腫瘤發(fā)生發(fā)展、治療抗性的主要細胞因子之一，是治療癌癥的重要靶點。

1.2 IL-8與腫瘤治療

由于IL-8是腫瘤微環(huán)境的重要組分，也是維持癌細胞干性的關(guān)鍵細胞因子，而腫瘤微環(huán)境是影響干預治療效果的主要因素，并且腫瘤干細胞被認為是腫瘤發(fā)生發(fā)展、抗性和復發(fā)的重要因素[12]，加上IL-8本身對耐藥基因的影響，其與腫瘤治療抗性及效果、治療并發(fā)癥預測的相關(guān)性將進行進一步研究。

2 IL-8與腫瘤放化療

研究表明，存在放療抵抗的鼻咽癌組織及培養(yǎng)細胞中均發(fā)現(xiàn)IL-8高表達，IL-8中和抗體可恢復其放療敏感度[13]。非小細胞肺癌血清IL-8濃度可有效地預測患者放療療效[14]。IL-8是放射性肺損傷的獨立預測因子，與其他細胞因子及物理劑量因子相結(jié)合可以更好地預測放射性肺損傷[15]。在非小細胞肺癌患者中，結(jié)合年齡、食管等效生物劑量（EUD）和基礎(chǔ)血清IL-8水平是≥2級放射性食管炎（RE）的獨立危險因素，其中基礎(chǔ)IL-8水平顯著提高了RE預測的準確性[16]。

報道顯示，IL-8參與腫瘤細胞對鉑類、5-氟尿嘧啶等藥物的耐藥過程[17]。化療藥物可引發(fā)大量腫瘤細胞凋亡，此過程中癌細胞會合成和分泌IL-8。多西他賽處理三陰性乳腺癌SUM159細胞可以激活FAS信號轉(zhuǎn)導進而誘導IL-8產(chǎn)生，促使腫瘤細胞獲得并維持干細胞特性，這解釋了化療后腫瘤干細胞百分比增加的現(xiàn)象[18]。隨后研究也支持紫杉醇化療可導致IL-8釋放和乳腺癌干細胞增加，同時CXCR1拮抗劑或IL-8中和抗體的使用可以降低乳腺癌中干細胞百分比[19-20]。腫瘤干細胞與腫瘤耐藥息息相關(guān)，因此化療導致的IL-8表達增加可能是化療耐藥的重要因素。IL-8可以通過上調(diào)多藥耐藥相關(guān)基因1（MDR1）和多種抗凋亡基因表達導致細胞耐藥[21]。Brachyury是T-box基因復合體中的轉(zhuǎn)錄因子，可以有效誘導的IL-8和CXCR1表達，增強癌細胞放化療的抵抗，還能保護腫瘤細胞免受由免疫效應細胞毒性機制引發(fā)的凋亡[17]。綜上所述，在腫瘤化療的同時靶向抑制IL-8信號通路可能是克服化療耐藥的一種有效途徑。

3 IL-8作為療效監(jiān)測指標與腫瘤靶向治療

隨著對腫瘤發(fā)病機制的深入了解，腫瘤分子靶向藥物層出不窮，在臨床實踐中取得了顯著療效，但由于個體差異，部分患者對靶向治療不敏感，因此對靶向治療療效的早期判斷并及時調(diào)整治療方案顯得尤為重要。在肺癌中，IL-8被證實是克服表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥的潛在治療靶標，其血清濃度與EGFR TKI治療療效存在相關(guān)性[22]。黑色素瘤患者接受BRAF（B-Raf and v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B）抑制劑（iBRAF）或免疫調(diào)節(jié)性單抗—伊匹單抗（ipilimumab）治療后觀察血清IL-8水平時發(fā)現(xiàn)，藥物發(fā)揮療效時血清IL-8水平下降，疾病繼續(xù)發(fā)展時血清IL-8水平升高，證明IL-8是監(jiān)測療效的潛在生物標志物[23]。

近年來基于免疫檢查點抑制劑的免疫療法在癌癥治療中取得革命性進步。而最近的研究發(fā)現(xiàn)應用免疫檢查點抑制劑治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤和非小細胞肺癌患者時，對治療敏感的患者血清IL-8水平較基線水平有所降低，而無反應者IL-8水平增加，因此其濃度下降可作為判斷治療有效的標志[24]。由于IL-8的增加激活了IL-8/IL-8R信號通路，募集MDSCs到腫瘤微環(huán)境，抑制T細胞功能，促使腫瘤細胞發(fā)生免疫逃避，所以單純檢查點封鎖可能不足以產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫應答，聯(lián)合靶向IL-8信號通路應作為免疫療法的一部分以更加有效地對抗腫瘤免疫應答[25]。另外，針對PD-1/PD-L1途徑的治療中有部分患者用藥后出現(xiàn)假性進展，包括靶腫瘤病灶大小增加≥25%，甚至出現(xiàn)新的病灶，但是隨后的影像學檢查表明這并不是真正的腫瘤進展，這種非常規(guī)的反應模式為臨床用藥的選擇帶來困難[26]。臨床數(shù)據(jù)表明，血清IL-8濃度的變化足以可靠地判斷應用免疫治療的前列腺癌患者是否出現(xiàn)假性進展，為IL-8與免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合應用提供新的支持證據(jù)[24]。

4 靶向抑制IL-8/IL-8R軸的抗腫瘤治療

IL-8中和抗體可用于阻斷IL-8信號轉(zhuǎn)導，其中ABX-IL8和HuMax-IL8研究較多。阻斷IL-8活性可減少血管生成，抑制嗜中性粒細胞和MDSC的活化和浸潤，抑制EMT進程，減少腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[27]。在ABX-IL8治療黑色素瘤的臨床前研究中，發(fā)現(xiàn)ABX-IL8可以抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、增加腫瘤細胞凋亡、減少腫瘤血管生成和侵襲。動物體內(nèi)實驗顯示ABX-IL8處理的小鼠腫瘤生長和轉(zhuǎn)移均受到顯著抑制[28]。HuMax-IL8在體外減少IL-8誘導的嗜中性粒細胞活化和遷移，以抵抗炎性反應[29]。而且，HuMax-IL8對晚期惡性實體瘤患者的治療已經(jīng)進入Ⅰ期臨床試驗階段（NCT02536469）[30]。在三陰性乳腺癌動物模型中證明了HuMax-IL8與多西紫杉醇的組合比單獨使用任一治療更明顯的減少多核型髓源抑制性細胞（PMN-MDSC）聚集，阻斷IL-8可減少腫瘤細胞的間充質(zhì)特性，同時阻止MDSCs向腫瘤部位的遷移，提示了HuMax-IL8能提高常規(guī)療法的有效性[31]。

由于CXCR1/2可以結(jié)合除IL-8之外的其他細胞因子，因此單純靶向IL-8無法避免其他細胞因子導致的CXCR1/2激活。因此靶向CXCR1/2對于抑制IL-8/IL-8R軸可能更加有效，尤其是靶向CXCR2。臨床數(shù)據(jù)表明CXCR1/2拮抗劑與其他靶向治療、化療及免疫療法聯(lián)合使用時可增強療效[27]。CXCR1/2拮抗劑包括瑞伐他辛（Reparixin）和Navarixin等。Brandolini等研究了Reparixin和紫杉醇聯(lián)合使用對三陰性乳腺癌細胞系和腫瘤異種移植模型的治療效果，發(fā)現(xiàn)其通過抑制FAK-Wnt信號通路選擇性消耗腫瘤干細胞（CSCs）和腫瘤細胞以抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[32]。Reparixin與紫杉醇聯(lián)用治療三陰性乳腺癌已經(jīng)通過Ⅰ期臨床試驗，而且患者表現(xiàn)出良好的耐受，目前其Ⅱ期臨床試驗已經(jīng)啟動（NCT02370238）[33]。CXCR2抑制劑SB225002可以顯著減弱GRO-α和IL-8誘導的卵巢癌腹腔擴散和轉(zhuǎn)移，效果基本等同于CRISPR/Cas9介導的基因完全敲除[34]。AZD5069也是一種選擇性CXCR2拮抗劑，能抑制CXCR2過表達導致的腫瘤細胞增殖[35]。以上分析表明IL-8及其受體拮抗劑在臨床中作為單一藥物或與化療聯(lián)用藥物具有巨大潛力。

5 前景與展望

炎性反應因子是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分。包括IL-8在內(nèi)的多種細胞因子已被確定在許多癌癥類型的發(fā)病機制中至關(guān)重要，IL-8可以促進腫瘤血管生成，推進腫瘤上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化進程，維持腫瘤干細胞活性，抑制腫瘤免疫應答等，是重要的腫瘤負荷標志物，可以與其他細胞因子聯(lián)合跟進和預測臨床療效。眾多研究表明，IL-8/IL-8R軸作為腫瘤發(fā)生發(fā)展的共同途徑，其小分子抑制劑可以單獨或與其他療法聯(lián)合應用治療多種癌癥。IL-8與腫瘤治療過程中發(fā)生的耐藥息息相關(guān)，因此這也為克服腫瘤耐藥提供新的思路。隨著腫瘤免疫治療的興起以及IL-8在腫瘤免疫應答中作用的揭示，IL-8在腫瘤免疫治療中的作用越來越受到重視，為治療癌癥提供新的選擇。