何俗非，王邈

0 引言

腫瘤的發(fā)生與遺傳和環(huán)境因素均密切相關(guān)，而膳食因素是環(huán)境因素中極為重要的一個(gè)，其在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中所起到的重要作用越來(lái)越受到學(xué)者的關(guān)注。較多研究表明，植物性飲食可以顯著降低多種惡性腫瘤的發(fā)病率[1-2]，而高脂飲食、紅肉和加工肉食等則會(huì)促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展，并與不良的預(yù)后有關(guān)[3-4]。

近年來(lái)備受關(guān)注的腸道微生態(tài)也在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展和治療過(guò)程中扮演了重要角色。研究發(fā)現(xiàn)，一些腸道菌種在癌癥患者體內(nèi)呈現(xiàn)持續(xù)增長(zhǎng)，而另一些菌種卻表現(xiàn)為持續(xù)減少。如大腸癌患者腸道中的梭桿菌、Alistipes菌、紫單胞菌和產(chǎn)甲烷細(xì)菌等細(xì)菌增多，而雙歧桿菌、乳桿菌、瘤胃球菌和羅斯氏菌等細(xì)菌減少[5]；又如急性淋巴細(xì)胞白血病患兒腸道中的Anaerostipes菌、糞球菌、羅斯式菌與瘤胃球菌的豐度相對(duì)較低[6]。改善腸道菌群也會(huì)影響腫瘤的治療效果，如有研究顯示益生菌復(fù)合物VSL#3、Prohep可以控制肝癌患者的病情進(jìn)展[7]。

事實(shí)上，腸道微生態(tài)的變化正是膳食方式與癌癥之間的橋梁。最新研究結(jié)果表明，人體腸道菌群的構(gòu)成主要由生活方式，尤其是飲食因素決定，遺傳因素的影響很小[8]。不同的膳食結(jié)構(gòu)會(huì)直接影響腸道微生物的種類(lèi)及其代謝產(chǎn)物，進(jìn)而對(duì)惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展及治療效果產(chǎn)生影響。

1 膳食結(jié)構(gòu)影響腫瘤的發(fā)生

2013、2015年發(fā)表在JAMA雜志的兩項(xiàng)研究當(dāng)屬近年來(lái)規(guī)模最大的涉及膳食結(jié)構(gòu)和腫瘤關(guān)系的研究。研究者對(duì)7萬(wàn)余名入組研究對(duì)象（均為基督教徒）進(jìn)行觀(guān)察，以評(píng)估飲食與疾?。ò◥盒阅[瘤）發(fā)生率、病死率之間的關(guān)系。2013年的研究報(bào)告指出，在平均隨訪(fǎng)5.79年期間，素食者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)是非素食者的0.88倍，其中死于惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)是非素食者的0.92倍[9]。2015年的研究中，研究者特別關(guān)注了結(jié)直腸癌發(fā)生率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在平均7.3年的隨訪(fǎng)時(shí)間內(nèi)，素食者患結(jié)、直腸惡性腫瘤的合并風(fēng)險(xiǎn)是非素食者的0.78倍[10]。

2014年美國(guó)臨床營(yíng)養(yǎng)學(xué)雜志也發(fā)布了一項(xiàng)關(guān)于飲食和癌癥發(fā)生率的大樣本研究報(bào)告。該研究對(duì)英國(guó)32 491名肉食者和20 544位素食者進(jìn)行了平均長(zhǎng)達(dá)14.9年的觀(guān)察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)素食者患胃癌、淋巴瘤、造血組織惡性腫瘤和多發(fā)性骨髓瘤的風(fēng)險(xiǎn)都顯著降低。相較于肉食者，素食人群患胃癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度為0.37；患淋巴瘤和造血組織惡性腫瘤的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度為0.64；患多發(fā)性骨髓瘤的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度更是低至0.23。此外素食者罹患諸如胰腺、膀胱、卵巢、前列腺等惡性腫瘤的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度也都在0.7～0.8左右，只是由于樣本量的相對(duì)不足，所以未獲得顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[1]。

此外，有研究者對(duì)飲食結(jié)構(gòu)與癌癥關(guān)系相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)論同樣表明低脂飲食、植物性食物為主的飲食、以及膳食纖維可以降低患結(jié)直腸癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、頭頸癌等惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。

2 不同膳食結(jié)構(gòu)經(jīng)由腸道微生態(tài)影響惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制

2.1 高纖維素類(lèi)飲食

谷物、豆類(lèi)、菌類(lèi)以及水果蔬菜中富含纖維。這些高膳食纖維食物，能夠降低來(lái)源于擬桿菌目和毛螺菌的細(xì)菌豐度，富集來(lái)源于瘤胃球菌科的細(xì)菌，而后者能夠降解膳食纖維，產(chǎn)生短鏈脂肪酸（short chain fatty acids, SCFAs），主要包括乙酸、丙酸和丁酸。SCFAs不僅能作為宿主的供能物質(zhì)，還能維持益生菌代謝，抑制致病菌的繁殖，從而保持腸道菌群穩(wěn)態(tài)。此外，SCFAs作為信號(hào)分子在機(jī)體中發(fā)揮廣泛的抗癌作用[13]。

丁酸是腸上皮細(xì)胞首選的能量來(lái)源，并且通過(guò)多種途徑起到抗癌的作用，主要包括：（1）通過(guò)上調(diào)miR22、miR200的表達(dá)，促進(jìn)活性氧類(lèi)物質(zhì)（reactive oxygen species, ROS）的產(chǎn)生，抑制組蛋白去乙?；傅确绞蕉龠M(jìn)癌細(xì)胞的凋亡和分化，抑制其增殖[14-15]；（2）通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和缺氧誘導(dǎo)因子1α的表達(dá)，抑制腫瘤血管的生成[16]；（3）通過(guò)增強(qiáng)Foxp3基因啟動(dòng)子的組蛋白乙?；?，誘導(dǎo)T細(xì)胞分化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（盡管對(duì)于既發(fā)的癌癥，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞會(huì)促成腫瘤的免疫逃逸，但是它們能夠通過(guò)抑制炎性反應(yīng)而抑制炎性反應(yīng)誘導(dǎo)的腫瘤發(fā)生過(guò)程）[17]；（4）通過(guò)上調(diào)細(xì)胞緊密連接Occludin、Zonulin蛋白的表達(dá)加強(qiáng)腸屏障，降低腸黏膜滲透性，抑制脂多糖（Lipopolysaccharide, LPS）入血引起的各種促癌過(guò)程[18]。

乙酸和丙酸由于被腸上皮細(xì)胞利用得較少，更多地進(jìn)入到循環(huán)系統(tǒng)發(fā)揮抗癌作用。二者在抗癌機(jī)制上有不少共性，均可以抑制NF-κB通路活性，又可以引起線(xiàn)粒體內(nèi)膜的通透性增加，促進(jìn)氧自由基的產(chǎn)生而促進(jìn)結(jié)腸癌及卵巢癌細(xì)胞的凋亡。對(duì)癌癥患者靜脈應(yīng)用乙酸還可以增強(qiáng)外周血中自然殺傷細(xì)胞的活力，而丙酸則可以通過(guò)上調(diào)細(xì)胞周期調(diào)控蛋白p21的表達(dá)引起細(xì)胞周期阻滯[19]。

2.2 高脂飲食

大樣本臨床數(shù)據(jù)及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，高脂飲食，尤其是大量飽和脂肪的攝入具有促癌作用[3,20]。此外高脂飲食引起的肥胖也是多種惡性腫瘤，如乳腺癌、結(jié)腸癌、食管癌、甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌、肝癌等癌癥的重要危險(xiǎn)因素[21]。高脂飲食與腸道微生物相關(guān)的促癌機(jī)制主要通過(guò)兩個(gè)途徑實(shí)現(xiàn)：（1）促使腸道滲透性增加以及LPS入血；（2）刺激膽汁酸的分泌并被腸道微生物分解為次級(jí)膽汁酸。

脂多糖，也稱(chēng)內(nèi)毒素，是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的組成成分，它雖然與膳食沒(méi)有直接關(guān)系，但高脂膳食造成的菌群失調(diào)會(huì)引起腸滲透性的增加，從而更多的LPS可以進(jìn)入循環(huán)。此外，過(guò)多的脂肪攝入也會(huì)導(dǎo)致小腸內(nèi)乳糜微粒增多，使更多的LPS以乳糜微粒的形式輸送至循環(huán)系統(tǒng)[22-23]。LPS入血后可以促使細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子α、白介素-6等促癌的炎性因子，此外與細(xì)胞表面Toll樣受體4（Toll Like Receptor 4, TLR4）結(jié)合并將其激活，TLR4信號(hào)會(huì)通過(guò)級(jí)聯(lián)放大作用激活其下游NF-κB等核轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)腸道、肝臟、胰腺和皮膚腫瘤的發(fā)生[24]。NF-κB的促癌機(jī)制是多方面的，如促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖、腫瘤干細(xì)胞的形成、促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、血管生成以促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，以及引起免疫抑制以幫助癌細(xì)胞逃過(guò)機(jī)體的免疫監(jiān)視功能[25]。

高脂膳食又能刺激膽汁的分泌，一部分逃過(guò)了腸肝循環(huán)進(jìn)入腸道的膽汁酸會(huì)被腸道菌群，尤其是梭狀芽胞桿菌分解為次級(jí)膽汁酸—脫氧膽酸與石膽酸[26]。大量證據(jù)表明脫氧膽酸和石膽酸通過(guò)引起DNA損傷和凋亡抵抗等方式發(fā)揮強(qiáng)烈的致癌作用，促進(jìn)結(jié)直腸癌、胃癌、食管癌、膽囊癌及肝癌的發(fā)生[27]。

2.3 紅肉

紅肉是指富含肌紅蛋白的哺乳動(dòng)物肌肉，如牛肉、羊肉、豬肉等。越來(lái)越多的證據(jù)表明，進(jìn)食紅肉及加工肉食是肺癌、乳腺癌、大腸癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌等多種惡性腫瘤的重要危險(xiǎn)因素[4,28-29]。除了在高溫烹飪過(guò)程中產(chǎn)生雜環(huán)胺及多環(huán)芳烴等致癌物之外[30]，紅肉導(dǎo)致癌癥發(fā)生的機(jī)制也與腸道微生物及其代謝產(chǎn)物相關(guān)。

脫鐵桿菌門(mén)、普雷沃氏菌科和腸桿菌科的一些腸道微生物能代謝紅肉中的膽堿、卵磷脂和左旋肉堿生成三甲胺（Trimethylamine, TMA）， TMA通過(guò)門(mén)靜脈轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟后在黃素單加氧酶的作用下生成氧化三甲胺（Trimethylamine N-oxide, TMAO）[31]。以往對(duì)TMAO的研究多集中在它如何通過(guò)促進(jìn)血管的氧化應(yīng)激反應(yīng)和脂類(lèi)堆積增加心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，而實(shí)際上，TMAO不僅與心腦血管病高度相關(guān)，而且也與消化系統(tǒng)惡性腫瘤關(guān)系密切[32]。

TMAO的致癌機(jī)制目前并不十分明確，有研究者通過(guò)建立化學(xué)品-基因-疾病互作網(wǎng)絡(luò)來(lái)尋找TMAO相關(guān)通路與結(jié)直腸癌相關(guān)通路的交集，結(jié)果發(fā)現(xiàn)118條與結(jié)直腸癌密切相關(guān)的通路中，存在20條TMAO相關(guān)通路，其中高分值通路包括Wnt通路、MAPK通路、MYC通路以及細(xì)胞周期、端粒維護(hù)等相關(guān)通路[33]。此外有學(xué)者猜測(cè)，TMA是亞硝基化合物的合成底物，而后者可以通過(guò)誘發(fā)RAS基因的突變而導(dǎo)致結(jié)直腸癌的發(fā)生[34]。

另外，紅肉中所富含的膽堿是人體內(nèi)重要甲基供者S-腺苷甲硫氨酸的前體，故而微生物對(duì)于膽堿利用情況的差異也會(huì)影響機(jī)體的表觀(guān)遺傳調(diào)控[35]。這些由微生物代謝狀態(tài)引起的表觀(guān)遺傳改變也參與了癌癥發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的眾多環(huán)節(jié)[36]。

2.4 高蛋白飲食

與糖代謝相比，蛋白質(zhì)的消化和吸收對(duì)腸道微生物的依賴(lài)要小得多。95%以上的蛋白質(zhì)在小腸被高效地消化吸收，只有少部分未被酶類(lèi)完全消化的蛋白進(jìn)入大腸，從而被微生物酵解。擬桿菌屬、Alistipes菌以及副類(lèi)桿菌屬細(xì)菌是人類(lèi)腸道中參與蛋白降解的主要細(xì)菌[37]。

雖然腸道微生物酵解蛋白時(shí)也會(huì)產(chǎn)生有益于人體的丁酸，但與此同時(shí)，還會(huì)產(chǎn)生一系列氮化合物和硫化合物，如氨、胺類(lèi)、硝酸鹽、亞硝酸鹽和硫化氫等。這其中的胺類(lèi)和亞硝酸鹽可以被腸中兼性厭氧菌和厭氧菌催化成具有強(qiáng)烈致癌性的N-亞硝胺；而硫化氫，即使是在生理濃度，也具有基因毒性[5,38-39]。由于蛋白質(zhì)降解主要發(fā)生在遠(yuǎn)端腸道，此處正是大腸癌的高發(fā)部位。

不過(guò)，另有研究表明，非動(dòng)物性蛋白質(zhì)的攝入并不會(huì)增加糞水的毒性。研究者分析這可能是因?yàn)榈鞍踪|(zhì)的酵解產(chǎn)物或許要與肉類(lèi)中所含的飽和脂肪酸，或者高脂飲食刺激下產(chǎn)生的過(guò)量膽汁酸協(xié)同作用才可以產(chǎn)生致癌效應(yīng)[40]。

3 膳食結(jié)構(gòu)通過(guò)腸道微環(huán)境對(duì)惡性腫瘤治療療效及預(yù)后的影響

在腫瘤發(fā)生之后，治療因素并非唯一影響患者預(yù)后的因素，膳食結(jié)構(gòu)也會(huì)繼續(xù)影響癌癥的預(yù)后。如近期的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究發(fā)現(xiàn)減少脂肪攝入可以降低乳腺癌的復(fù)發(fā)率，并延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期[41]。另一項(xiàng)對(duì)1 009名術(shù)后輔助化療治療的Ⅲ期結(jié)腸癌患者的研究也發(fā)現(xiàn)，西方飲食模式（特點(diǎn)為大量紅肉、加工肉類(lèi)、甜品、油炸食品和細(xì)糧）會(huì)顯著降低患者的無(wú)病生存期與總生存期[42]。飲食對(duì)惡性腫瘤預(yù)后的影響無(wú)疑與腸道微生物也密切相關(guān)，腸道微生物會(huì)通過(guò)多種途徑影響免疫治療及化療的療效。

3.1 飲食-腸道微環(huán)境與腫瘤的免疫治療療效

腸道微生物是腸黏膜免疫和宿主免疫系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)者，這是腸道微生物影響腫瘤免疫治療療效的機(jī)制根源。腸道微生物本身及其代謝產(chǎn)物參與了誘導(dǎo)免疫細(xì)胞的分化、刺激細(xì)胞因子及免疫球蛋白的產(chǎn)生、促進(jìn)腸道相關(guān)淋巴組織發(fā)育等一系列重要的生物學(xué)過(guò)程[43]。盡管不同的研究對(duì)于某些菌種究竟如何影響免疫治療療效還存在分歧，但總的來(lái)說(shuō)α多樣性高，富含瘤胃球菌、艾克曼菌、雙歧桿菌和腸球菌可以使機(jī)體對(duì)免疫治療的反應(yīng)性增強(qiáng)；而菌群多樣性低、擬桿菌門(mén)的細(xì)菌豐度高是機(jī)體對(duì)免疫治療反應(yīng)差的腸道微生態(tài)特征[44]。

幾個(gè)比較經(jīng)典的研究包括：（1）全身放射治療造成的腸黏膜屏障損傷導(dǎo)致陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、乳酸桿菌和雙歧桿菌遷移入腸系膜淋巴結(jié)，這種短暫的細(xì)菌感染激活了先天免疫，增強(qiáng)了CD8+T細(xì)胞過(guò)繼轉(zhuǎn)移療法的抗腫瘤療效[45]；（2）T細(xì)胞活化負(fù)性調(diào)節(jié)因子CLTA-4的抗體對(duì)無(wú)菌小鼠或抗生素治療小鼠不具有抗腫瘤療效，然而口服脆弱擬桿菌或其多糖，或過(guò)繼轉(zhuǎn)移以該菌處理的記憶性TH1細(xì)胞，均可以部分恢復(fù)CLTA-4抗體對(duì)無(wú)菌小鼠及抗生素治療小鼠的抗腫瘤效果[46]；（3）雙歧桿菌和艾克曼菌均可以影響針對(duì)免疫抑制分子PD-1/PD-L1的治療效果：艾克曼菌較高表達(dá)的患者PD-1單抗治療可以獲得更好的療效，無(wú)菌小鼠口服補(bǔ)充艾克曼菌后，也可以增強(qiáng)PD-1的治療效果，其機(jī)制在于艾克曼菌可以激活I(lǐng)L-12信號(hào)通路，將淋巴細(xì)胞募集到腫瘤周?chē)?，?jīng)PD-1抑制劑的作用活化T細(xì)胞，進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞[47]；口服雙歧桿菌的小鼠對(duì)PD-L1抗體的治療更加敏感，表現(xiàn)出更多的抗原特異性，CD8+T細(xì)胞在腫瘤組織中累積[48]。

飲食物對(duì)上述免疫治療相關(guān)菌群的作用主要表現(xiàn)為：纖維素類(lèi)飲食可以提高瘤胃球菌的豐度并降低擬桿菌的豐度，這兩個(gè)方向的調(diào)節(jié)均是促進(jìn)免疫治療發(fā)揮療效的；在2017年科學(xué)家證實(shí)了艾克曼菌對(duì)免疫治療藥物的增敏效應(yīng)之前，就有不少研究發(fā)現(xiàn)，葡萄、蔓越莓、可可豆、茶等富含多酚的飲食可以增加艾克曼菌這個(gè)近年來(lái)新興的抗癌明星菌的豐度[49-50]；此外，藍(lán)莓及石榴提取物、可可粉、花青素，兒茶素以及杏仁皮的糞菌發(fā)酵物可以促進(jìn)雙歧桿菌的生長(zhǎng)[51]。

3.2 飲食-腸道微環(huán)境與化療

2013年Science雜志上發(fā)表的兩篇文章提示腸道微生態(tài)也關(guān)系到腫瘤化療的療效。其中，以萬(wàn)古霉素殺滅革蘭陽(yáng)性菌的荷瘤小鼠與未經(jīng)抗生素治療的荷瘤小鼠相比，對(duì)環(huán)磷酰胺治療的反應(yīng)性下降。這是由于環(huán)磷酰胺的干預(yù)可以促使一些乳桿菌屬和腸球菌屬的細(xì)菌向次級(jí)淋巴器官移位，這些移位的革蘭陽(yáng)性菌刺激了病原性Th17細(xì)胞和記憶性Th1細(xì)胞的分化，后兩者進(jìn)而發(fā)揮了抗腫瘤效用，而萬(wàn)古霉素的應(yīng)用阻斷了這一過(guò)程[52]。另一項(xiàng)研究在小鼠的飲水中加入萬(wàn)古霉素、亞胺培南和新霉素組成的抗生素混合物以破壞其腸道共生菌，會(huì)弱化奧沙利鉑誘導(dǎo)產(chǎn)生具有基因毒性的ROS的過(guò)程，從而降低其治療效果[53]。

飲食因素對(duì)于上述提及的腸道共生菌整體以及乳桿菌屬和腸球菌屬細(xì)菌均有調(diào)節(jié)作用。如長(zhǎng)期進(jìn)食高脂、高糖食物，可造成腸道菌群中條件致病菌比例增加，共生菌比例下降；而石榴提取物，花青素、兒茶素等植化素均可以促進(jìn)乳桿菌屬和腸球菌屬細(xì)菌的生長(zhǎng)[51]。

4 結(jié)論與展望

綜上所述，腸道微生態(tài)由數(shù)量龐大而結(jié)構(gòu)復(fù)雜的腸道菌群所組成，其地位與作用相當(dāng)于后天獲得的一個(gè)重要“器官”。菌群的失衡參與了惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展等多個(gè)環(huán)節(jié)。蔬菜、水果和谷物等植物性飲食物攝入不足加之過(guò)量進(jìn)食肉食和油膩食物所導(dǎo)致的飲食結(jié)構(gòu)失衡會(huì)通過(guò)影響腸道微生物及其代謝產(chǎn)物促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展并影響其治療效果。改變不均衡的飲食結(jié)構(gòu)可以調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，從而降低毒性微生物代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，同時(shí)促進(jìn)保護(hù)性代謝產(chǎn)物的生成，使得機(jī)體的內(nèi)環(huán)境由促癌向抑癌發(fā)生轉(zhuǎn)變。對(duì)于癌癥患者，調(diào)節(jié)飲食既是十分有效的防癌手段；從某種意義上說(shuō)，也相當(dāng)于沒(méi)有副作用，且不增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的治療。