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(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院消化內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250021)

近年來(lái),隨著聚四氟乙烯(polytetrafluoroethylene, PTFE)覆膜支架在經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt， TIPS)中的應(yīng)用，TIPS術(shù)后再狹窄和血栓形成等并發(fā)癥的發(fā)生率降低，支架通暢性明顯改善。目前TIPS已成為肝硬化食管胃靜脈曲張出血的重要治療手段，但術(shù)后肝性腦病(hepatic encephalopathy， HE)的問(wèn)題始終未得到解決。盡管覆膜支架TIPS術(shù)后顯性肝性腦病(overt hepatic encephalopathy， OHE)的發(fā)生率較諸裸支架并未增高，但術(shù)后HE發(fā)病率仍可達(dá)24%[1-2]，嚴(yán)重制約TIPS在門(mén)靜脈高壓癥治療中的應(yīng)用。本文對(duì)TIPS術(shù)后HE的發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素及治療方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 TIPS術(shù)后HE的發(fā)病機(jī)制

TIPS術(shù)后發(fā)生HE的原因尚不明確，目前認(rèn)為T(mén)IPS術(shù)中建立的門(mén)體分流道顯著降低了肝臟對(duì)腸源性毒素如氨的解毒作用是其主要機(jī)制。生理情況下，來(lái)自腸道的氨經(jīng)門(mén)靜脈入肝，肝臟通過(guò)合成尿素和谷氨酰胺發(fā)揮解氨毒作用。存在門(mén)體分流時(shí)，一方面腸源性氨繞過(guò)肝臟清除；另一方面腸道谷氨酰胺酶活性增加，腸道產(chǎn)氨增多；兩方面原因均促進(jìn)血氨升高，氨通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫，多種代謝路徑受損等。TIPS術(shù)后門(mén)靜脈血流減少使肝臟灌注減少，肝臟儲(chǔ)備能力下降，肝功能受損，肝臟對(duì)氨的清除不足。此外，TIPS術(shù)后門(mén)靜脈灌注突然改變、分流功能障礙、多次反復(fù)肝臟干預(yù)治療、出現(xiàn)胃腸道出血或腹腔積液等并發(fā)癥均可誘發(fā)HE[3]。

總之，TIPS術(shù)后HE的發(fā)病機(jī)制迄今尚不完全清楚，目前普遍認(rèn)為是多種因素共同作用的結(jié)果[3]。TIPS所建立的門(mén)體分流道提供致HE的病理基礎(chǔ)，而進(jìn)入體循環(huán)的毒素(主要是氨)增加并突破血腦屏障造成不同程度的腦功能損傷可能是HE發(fā)生的主要原因。

2 TIPS術(shù)后發(fā)生HE的危險(xiǎn)因素

TIPS術(shù)前需要評(píng)估術(shù)后發(fā)生HE的可能性。一項(xiàng)薈萃分析[4]顯示，在接受TIPS治療的門(mén)靜脈高壓患者(特別是非酒精性肝硬化患者)中，年齡、既往HE病史及肝功能Child-Pugh分級(jí)是TIPS術(shù)后HE發(fā)生的影響因素。有回顧性研究[5]進(jìn)一步指出，年齡>60歲可作為T(mén)IPS術(shù)后發(fā)生HE的預(yù)測(cè)指標(biāo)。一項(xiàng)納入46例肝硬化患者的前瞻性研究[6]中發(fā)現(xiàn)，肌肉萎縮與TIPS術(shù)后HE的發(fā)生有關(guān)；對(duì)于肌肉減少癥患者，在選擇TIPS治療前應(yīng)評(píng)估其營(yíng)養(yǎng)狀況，以盡可能降低術(shù)后HE的發(fā)生率。研究[7]顯示TIPS支架直徑>8 mm、既往HE病史和血漿白蛋白≤2.5 g/dl是TIPS術(shù)后頑固性肝性腦病(refractory hepatic encephalopathy， RHE)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

從TIPS操作技術(shù)方面考慮，支架直徑、治療前后門(mén)體靜脈壓力梯度(portosystemic pressure gradient， PSG)變化及輔助曲張靜脈栓塞治療均與術(shù)后HE發(fā)生有關(guān)；對(duì)上述因素加以干預(yù)有助于預(yù)防HE。

2.1 TIPS支架直徑 直徑8 mm的支架在預(yù)防TIPS術(shù)后HE發(fā)生并達(dá)到滿意的降低門(mén)靜脈壓力效果方面是否優(yōu)于直徑10 mm的支架目前仍存在爭(zhēng)議。2010年一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[8]試圖比較應(yīng)用直徑8 mm與直徑10 mm的覆膜支架行TIPS術(shù)后HE發(fā)生率的差異，但前期研究發(fā)現(xiàn)植入直徑8 mm的支架無(wú)法控制門(mén)靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥，不得不早期終止。晚近一項(xiàng)回顧性研究[9]證實(shí)，10 mm覆膜支架在治療門(mén)靜脈高壓引起的難治性腹腔積液方面優(yōu)于8 mm支架，且并未增加HE發(fā)生率。2017年一項(xiàng)單中心隨機(jī)對(duì)照研究[10]顯示，TIPS術(shù)中植入直徑8 mm Fluency覆膜支架在減少OHE發(fā)生和提高肝功能方面均優(yōu)于 10 mm支架。2018年Schepis等[11]進(jìn)行的前瞻性非隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，自膨式覆膜支架膨脹至較小直徑 (6 mm)時(shí)，術(shù)后HE的發(fā)生率較低，且可獲得與膨脹至標(biāo)準(zhǔn)直徑(≥8 mm)支架相似的臨床療效。

2.2 TIPS術(shù)后PSG變化 既往研究[12]已證實(shí)，PSG與HE的發(fā)生有關(guān)，TIPS術(shù)后門(mén)靜脈壓力降低不充分導(dǎo)致門(mén)靜脈高壓癥狀反復(fù)出現(xiàn)，而降壓幅度過(guò)大則將引發(fā)HE。預(yù)防靜脈曲張出血的目標(biāo)為PSG<12 mmHg。Chung等[13]認(rèn)為T(mén)IPS術(shù)后門(mén)靜脈壓力應(yīng)≥5 mmHg，否則會(huì)引起致命的并發(fā)癥。有研究[14]報(bào)道TIPS術(shù)后PSG下降≥60%是發(fā)生HE的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，而TIPS術(shù)后最終的PSG并不能預(yù)測(cè)HE的發(fā)生。亦有研究[3]報(bào)道，TIPS術(shù)后PSG≤5 mmHg與>5 mmHg、PSG≤8 mmHg與>8 mmHg患者HE發(fā)生率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。美國(guó)介入放射學(xué)會(huì)2016年TIPS質(zhì)控指南[15]將TIPS術(shù)后PSG<5 mmHg列為發(fā)生HE的危險(xiǎn)因素之一。

2.3 輔助性曲張靜脈栓塞治療 近年來(lái)，TIPS聯(lián)合曲張靜脈栓塞治療逐漸用于預(yù)防TIPS術(shù)后HE。理論上栓塞曲張靜脈可維持TIPS術(shù)后PSG在可接受的范圍內(nèi)，從而降低術(shù)后HE及曲張靜脈出血的風(fēng)險(xiǎn)。2014年一項(xiàng)研究[16]比較TIPS聯(lián)合靜脈曲張栓塞術(shù)和單純TIPS治療靜脈曲張出血的效果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療術(shù)后HE發(fā)病率明顯低于單純TIPS(P=0.019)，提示栓塞治療可能通過(guò)消除門(mén)體分流而減少HE發(fā)生，而聯(lián)合治療選擇較小直徑的TIPS支架也可能對(duì)降低HE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有一定作用。

3 TIPS術(shù)后HE的治療

選擇TIPS術(shù)后HE治療方案時(shí)，主要依據(jù)為患者的臨床表現(xiàn)。對(duì)于TIPS術(shù)后發(fā)作性HE患者，通常給予常規(guī)治療、營(yíng)養(yǎng)支持、預(yù)防和去除誘因(如感染、水電解質(zhì)酸堿失衡、胃腸道出血、肝功能惡化等)等措施，常用藥物有乳果糖和利福昔明，均已獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療HE[17]。乳果糖是一種不被腸道吸收的雙糖，一方面具有導(dǎo)瀉作用(容積性瀉藥)，可促進(jìn)腸內(nèi)含氮物質(zhì)排泄；另一方面藥物在腸道內(nèi)被分解為乳酸、乙酸和甲酸，有利于降低腸道pH值，減少氨吸收。利福昔明為新型廣譜抗生素，幾乎不被腸道吸收，可有效抑制革蘭陰性菌和陽(yáng)性菌、需氧菌和厭氧菌，并強(qiáng)效抑制腸道產(chǎn)氨細(xì)菌生長(zhǎng)，減少氨的生成。

盡管給予乳果糖和利福昔明等藥物治療，仍有約3%～7%患者TIPS術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)性或持續(xù)性HE[18]。肝移植是此類患者最終的治療措施，然而肝源短缺嚴(yán)重限制了其應(yīng)用，且HE并非肝移植指征。血管內(nèi)介入治療對(duì)改善TIPS術(shù)后HE具有重要作用，目前主要采用分流道限流和分流道閉塞2種方法，目的在于減少進(jìn)入體循環(huán)的腸源性毒素，并增加肝細(xì)胞的血流灌注。

3.1 分流道限流 分流道限流是指通過(guò)植入支架或支架移植物縮小分流道直徑，從而減少經(jīng)過(guò)分流道的血流量，是目前介入治療TIPS術(shù)后HE的主要方法。Pereira等[18]將分流道限流分為3類：①縮窄管腔，使用球囊或不同擴(kuò)張程度的可擴(kuò)張球囊支架，使支架管腔呈沙漏狀；②改變支架壁，通過(guò)縫線將支架壁部分拉近，從而縮窄分流道；③植入外在壓迫物時(shí)，將不同膨脹程度的球囊平行放置于減流支架移植物旁。此外，分流道限流還可分為植入裸支架和覆膜支架2類。

通過(guò)縫線約束裸支架中間部位，或在自膨脹裸支架旁平行放置可擴(kuò)張球囊支架等方法，可減少分流道血流量[19]，但由于血流可經(jīng)過(guò)裸支架縫隙及無(wú)法確定是否會(huì)在支架約束部分的死腔內(nèi)形成血栓，難以準(zhǔn)確調(diào)控血流量，其所產(chǎn)生的血流動(dòng)力學(xué)變化可能不能逆轉(zhuǎn)HE。PTFE覆膜支架在減小并維持分流道直徑方面具有優(yōu)勢(shì)[12]。Fanelli等[20]對(duì)12例藥物治療無(wú)效的TIPS術(shù)后HE患者在原有支架內(nèi)植入用縫線約束的球囊擴(kuò)張支架、使其呈沙漏狀的自膨式PTFE支架移植物，有效減少了分流道血流量，患者臨床癥狀得以改善，并且分流道直徑可根據(jù)患者情況靈活加以調(diào)節(jié)。Cookson等[21]報(bào)道應(yīng)用球囊可擴(kuò)張支架平行局部壓迫10 mm直徑的Viatorr支架移植物而使分流道變窄，該方法允許對(duì)TIPS支架進(jìn)行重復(fù)雙向調(diào)整，對(duì)于治療HE方面具有一定優(yōu)勢(shì)。

3.2 閉塞分流道 閉塞分流道對(duì)治療TIPS術(shù)后HE有一定作用。Madoff等[22]采用彈簧圈和可脫離球囊永久性閉塞分流道，TIPS術(shù)后HE癥狀得到改善，但其后門(mén)靜脈壓力迅速升高，且可出現(xiàn)反復(fù)靜脈曲張出血、腹腔積液等并發(fā)癥。Kerlan等[23]通過(guò)放置閉合球囊進(jìn)行可逆性分流道閉塞，再發(fā)危及生命的靜脈曲張出血時(shí)可實(shí)現(xiàn)分流道再通，并可通過(guò)建立較小直徑的分流道以減少RHE；但此方法仍然存在靜脈曲張出血復(fù)發(fā)及產(chǎn)生危及生命的血流動(dòng)力學(xué)變化等風(fēng)險(xiǎn)，甚至有血栓播散、球囊移位及破裂的危險(xiǎn)。Amplatzer封堵器具有易于放置且不易移動(dòng)的特性，用于閉塞血流量豐富、直徑大的血管，同樣也可用于閉塞TIPS術(shù)后分流道[24]。為防止靜脈曲張患者閉塞分流道后門(mén)靜脈壓力增高出現(xiàn)相應(yīng)并發(fā)癥，TIPS術(shù)前可栓塞曲張靜脈；對(duì)于因頑固性腹腔積液而接受TIPS治療者，可考慮積極的藥物治療或腹腔靜脈分流術(shù)[25]。

3.3 分流道限流和分流道閉塞的局限 Schultheiss等[26]認(rèn)為，對(duì)于嚴(yán)重肝功能失代償或多器官衰竭的TIPS術(shù)后HE患者，分流道限流或閉塞既不能改善HE癥狀，也不能降低患者發(fā)病1個(gè)月內(nèi)的死亡率。對(duì)于分流道限流和分流道閉塞治療失敗的TIPS術(shù)后HE患者，需要考慮其肝功能損傷情況及是否存在自發(fā)性門(mén)體分流(spontaneous portosystemic shunts， SPSS)，以確定下一步治療方案。SPSS是指病理性門(mén)靜脈循環(huán)系統(tǒng)與體循環(huán)系統(tǒng)間潛在交通支的重新開(kāi)放，血流繞過(guò)肝臟而直接進(jìn)入體循環(huán)系統(tǒng)。對(duì)TIPS術(shù)后RHE患者，明確診斷SPSS有利于指導(dǎo)臨床治療[18]。栓塞SPSS可減少進(jìn)入體循環(huán)的血流量、增加肝臟灌注量，改善肝功能，提高毒素清除率。目前常用的SPSS栓塞方法包括逆行性經(jīng)靜脈球囊栓塞術(shù)和順行性經(jīng)靜脈球囊栓塞術(shù)等。

4 小結(jié)

TIPS在肝硬化門(mén)靜脈高壓的治療中具有重要作用。隨著覆膜支架的應(yīng)用，支架通暢性得到改善，但術(shù)后HE嚴(yán)重制約了TIPS的臨床應(yīng)用。TIPS術(shù)前需要評(píng)估患者年齡、既往HE病史、肝功能Child-Pugh分級(jí)、營(yíng)養(yǎng)狀況等發(fā)生HE的危險(xiǎn)因素，并選擇適當(dāng)直徑的支架，控制PSG變化幅度，判斷是否進(jìn)行曲張靜脈栓塞治療等。TIPS術(shù)后HE的治療方案取決于患者的臨床表現(xiàn)，對(duì)于乳果糖和利福昔明等藥物治療無(wú)效者可考慮以分流道限流為主的血管內(nèi)介入治療。