李 強(qiáng) 孫 藝 尚玉龍

1.空軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院學(xué)員五大隊(duì)，陜西西安 710032；2.空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，陜西西安 710038；3.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院消化內(nèi)科 腫瘤生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西西安 710032

結(jié)腸鏡檢查對(duì)于腸道疾病的診斷、進(jìn)展監(jiān)測(cè)和治療具有重要的臨床實(shí)踐意義，而術(shù)前選擇合適的腸道準(zhǔn)備策略是在結(jié)腸鏡檢查中獲得清晰視野的重要保證[1]。腸道準(zhǔn)備可引起腹脹、惡心、嘔吐、焦慮等不良反應(yīng)，還可能會(huì)對(duì)腸黏膜造成損害，對(duì)腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)造成干擾，甚至在一些嚴(yán)重的結(jié)腸炎病例中，腸道準(zhǔn)備可能會(huì)進(jìn)一步誘發(fā)相關(guān)臨床癥狀[2-3]。

腸道灌洗液的類(lèi)型主要包括聚乙二醇溶液、磷酸鈉鹽灌腸液和檸檬酸鎂溶液[1,4]。聚乙二醇屬于等滲溶液，是目前腸道準(zhǔn)備的主要灌洗液，后兩者屬于高滲溶液。既往報(bào)道指出，水電解質(zhì)平衡紊亂、急性磷酸鹽相關(guān)腎病、過(guò)敏反應(yīng)等均是腸道灌洗液的潛在不良反應(yīng)[3-4]。由于腸道灌洗液可直接沖洗腸道微生物群或腸道灌洗液對(duì)腸黏膜上皮的機(jī)械作用可能誘導(dǎo)局部微環(huán)境改變，因此，腸道灌洗液對(duì)腸道微生態(tài)的影響也應(yīng)納入腸道灌洗液安全性的臨床評(píng)估。腸道微生態(tài)在炎癥性腸?。↖BD）的發(fā)病機(jī)制和疾病進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用[5-7]，并且IBD 人群需要規(guī)律接受結(jié)腸鏡檢查，反復(fù)進(jìn)行腸道準(zhǔn)備。因此，本文簡(jiǎn)要總結(jié)了腸道灌洗液對(duì)微生態(tài)穩(wěn)態(tài)的影響。這將有助于指導(dǎo)患者進(jìn)行腸道準(zhǔn)備，同時(shí)針對(duì)潛在的不良事件采取積極預(yù)防措施。

1 腸道準(zhǔn)備對(duì)腸道微生態(tài)穩(wěn)態(tài)的影響

1.1 腸道準(zhǔn)備對(duì)腸道微生態(tài)穩(wěn)態(tài)的短期影響

Mai等[8]于2006年比較了5名受試者在結(jié)腸鏡檢查前后腸道菌群的變化，通過(guò)變性梯度凝膠電泳分析法發(fā)現(xiàn)有3名受試者的腸道菌群存在顯著差異。另一項(xiàng)研究中，研究者通過(guò)乙狀結(jié)腸鏡對(duì)使用聚乙二醇進(jìn)行腸道準(zhǔn)備前后的健康受試者行腸黏膜活檢，菌群克隆文庫(kù)測(cè)序提示受試者腸黏膜菌群的多樣性發(fā)生變化，在菌屬層面中變化最為顯著[9]。Nagata等[10]對(duì)腸道準(zhǔn)備人群和正常對(duì)照人群的腸道微生物情況進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)腸道準(zhǔn)備后腸道菌群的豐度迅速降低，但在14 d 后恢復(fù)正常水平。王云飛等[11]對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)前進(jìn)行腸道準(zhǔn)備的患者展開(kāi)了腸道菌群組成的研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)前進(jìn)行腸道準(zhǔn)備的患者，術(shù)后雙歧桿菌、乳酸桿菌、大腸埃希菌、糞腸球菌水平均顯著降低，這一結(jié)論與其他研究基本一致[12-13]。雖然腸道準(zhǔn)備對(duì)腸道菌群短期影響的研究相對(duì)較少，但可以證實(shí)腸道灌洗液對(duì)腸道菌群的沖刷作用可直接導(dǎo)致腸道菌群的減少和變化。

1.2 腸道準(zhǔn)備對(duì)腸道微生態(tài)穩(wěn)態(tài)的長(zhǎng)期影響

Shaw等[14]開(kāi)展了一項(xiàng)研究，納入研究的受試者均接受以檸檬酸鎂和番瀉葉為主的腸道準(zhǔn)備方案，通過(guò)對(duì)其腸道準(zhǔn)備前和結(jié)腸鏡檢查后（術(shù)后中位時(shí)間為55 d）糞便樣本中菌群的分析，發(fā)現(xiàn)腸道菌群的整體多樣性及構(gòu)成保持基本穩(wěn)定，但克里斯滕森菌科顯著增加。另有研究表明，超重人群腸道準(zhǔn)備前和腸道準(zhǔn)備后4周比較，主要菌群的類(lèi)型和相對(duì)比例幾乎保持穩(wěn)定[15]。另外一項(xiàng)納入糞便隱血試驗(yàn)陽(yáng)性患者的研究則提示了完全不同的結(jié)果[16]：通過(guò)對(duì)16s rDNA 的分析發(fā)現(xiàn)，受試者在服用聚乙二醇溶液（4L）及腸道準(zhǔn)備1個(gè)月后，厚壁菌門(mén)顯著減少，但變形菌門(mén)顯著增加；γ-變形菌在腸道準(zhǔn)備后豐度增加，但1個(gè)月后豐度降低60%；腸道準(zhǔn)備后乳桿菌科豐度降低，腸桿菌科豐度升高，但與檢查前水平比較，二者在結(jié)腸鏡檢查1個(gè)月后均顯著降低；結(jié)腸鏡檢查1個(gè)月后鏈球菌科的豐度較檢查前增加4倍。該研究表明，腸道準(zhǔn)備和結(jié)腸鏡檢查后腸道菌群可能存在持續(xù)性變化。尤其是該研究納入的受試者均為糞便潛血試驗(yàn)陽(yáng)性，提示潛在的腸道疾病可能是腸道菌群失調(diào)的征象，闡明大劑量腸道灌洗液對(duì)腸道菌群的影響對(duì)于特殊人群的腸道準(zhǔn)備具有更為重要的指導(dǎo)意義。

Jalanka等[17]研究納入23名健康青年，隨機(jī)分為兩組進(jìn)行腸道準(zhǔn)備，腸道灌洗液為Moviprep，是一種基于聚乙二醇的腸道清潔劑。其中一組每次使用1 L，共2次；另一組一次性使用2 L。受試者分別在納入研究時(shí)、腸道準(zhǔn)備結(jié)束時(shí)、清腸后14 d 和28 d 提供糞便樣本。通過(guò)微陣列和PCR等技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)對(duì)腸道進(jìn)行快速清潔會(huì)使腸道菌群總量減少31倍，同時(shí)有22%的受試者失去了特異性菌群[17]。14 d 后，菌群含量和組分得以恢復(fù)，且恢復(fù)情況表現(xiàn)出劑量依賴性[17]。提示腸道灌洗液分次使用比單次大劑量使用對(duì)腸道菌群的影響更小，有助于研究腸易激綜合征（IBS）和其他腹瀉型疾病的腸道微生態(tài)改變。

1.3 腸道準(zhǔn)備對(duì)IBD 患者腸道微生態(tài)穩(wěn)態(tài)的影響

O′Brien等[18]對(duì)結(jié)腸鏡檢查前后多個(gè)時(shí)間點(diǎn)所收集糞便樣本進(jìn)行分析，結(jié)果顯示絕大多數(shù)人群的腸道菌群組成未發(fā)生持久性變化，但有3例潰瘍性結(jié)腸炎患者短期內(nèi)腸道菌群發(fā)生變化，有2例潰瘍性結(jié)腸炎患者在腸道準(zhǔn)備3個(gè)月后仍表現(xiàn)變化。另一項(xiàng)針對(duì)健康人群和IBD 患者的腸道菌群和腸黏膜菌群的構(gòu)成分析研究顯示健康人群腸黏膜菌群變化更為顯著，而IBD 患者的腸道菌群變化更為明顯[19]。

絕大多數(shù)人群的腸道菌群由厚壁菌門(mén)（49%～76%）和擬桿菌門(mén)（16%～23%）構(gòu)成，其次是變形菌門(mén)和放線菌門(mén)[7]。目前已有綜述詳細(xì)論述了IBD 患者腸道菌群的主要特征為多樣性降低[6-7,20]。IBD 患者的部分腸道菌群會(huì)發(fā)生變化，包括厚壁菌的減少和變形菌的增加[6,20]。厚壁菌可顯著改善結(jié)腸炎小鼠模型的癥狀[5,21-22]，但在IBD 患者的腸道菌群通常很難檢出。鑒于此，認(rèn)為在IBD 的發(fā)生發(fā)展中厚壁菌門(mén)可能具有保護(hù)性作用[5-7]。與之相反，變形菌，特別是具有黏附侵襲性的大腸埃希菌，則被認(rèn)為是IBD 的潛在致病菌，其易位可誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)持續(xù)性激活，最終導(dǎo)致慢性腸道炎癥[20,23-24]。

微生物多樣性分析顯示，腸道準(zhǔn)備后變形桿菌增加而厚壁菌門(mén)減少與IBD 患者腸道菌群變化的規(guī)律基本一致[16-17]；腸道準(zhǔn)備后還可觀察到乳酸桿菌等有益菌減少[16]；正常人群腸道菌群和腸黏膜菌群的組成不同，但在腸道準(zhǔn)備后，二者的組成趨于一致[7,19]。這種現(xiàn)象提示正常情況下存在于腸腔內(nèi)的細(xì)菌，可能通過(guò)某種途徑黏附于腸道黏膜，從而誘發(fā)或加重腸道炎性反應(yīng)。

2 腸道準(zhǔn)備后腸道微生態(tài)穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)

2.1 闌尾是腸道菌群恢復(fù)中潛在的重要器官

前文已述，健康人群中腸道菌群的豐度和多樣性在腸道清理4周后即可基本恢復(fù)至原有水平[14,17]。近年來(lái)的觀點(diǎn)認(rèn)為，闌尾可能在腸道菌群恢復(fù)的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。闌尾中存在廣泛的腸道相關(guān)淋巴組織，提示其在免疫調(diào)節(jié)的潛在作用[25]，且有研究表明闌尾切除病史與IBD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系密切[5,26]。研究發(fā)現(xiàn)，分泌型IgA 和黏蛋白能夠促進(jìn)生物膜的形成[27]，而生物膜可促進(jìn)益生菌群落的生長(zhǎng)[27-29]。生物膜在腸道和闌尾中的分布最多，提示闌尾可能在維持有益細(xì)菌數(shù)量方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用[25]。由于解剖位置特殊，腸道準(zhǔn)備對(duì)闌尾內(nèi)容物的影響輕微，這也意味著闌尾可維持腔內(nèi)微生態(tài)的穩(wěn)態(tài)。以上事實(shí)表明，闌尾可在腸道準(zhǔn)備過(guò)程中維持局部菌群穩(wěn)態(tài)，并且存在于闌尾生物膜的有益細(xì)菌可作為腸道準(zhǔn)備后腸道菌群重建的“種子”。值得注意的是，在腸道菌群和腸道準(zhǔn)備的研究中沒(méi)有特別強(qiáng)調(diào)闌尾切除史，因此腸道準(zhǔn)備后菌群的恢復(fù)是否確實(shí)與闌尾相關(guān)尚未確定。因此，更多關(guān)于闌尾和微生物群的研究將有助于闡明闌尾在保護(hù)腸道有益細(xì)菌中的作用。

2.2 益生菌可能有益于腸道準(zhǔn)備后腸道微生態(tài)的恢復(fù)

益生菌被認(rèn)為能夠阻斷病原菌并維持上皮屏障的完整性[21]，但在腸道準(zhǔn)備前后攝入益生菌是否有助于腸道菌群的恢復(fù)尚無(wú)直接證據(jù)。而既往報(bào)道中，腸道菌群自主恢復(fù)的時(shí)間點(diǎn)通常在腸道準(zhǔn)備后4周，這表明常規(guī)腸道準(zhǔn)備后有足夠的時(shí)間窗進(jìn)行益生菌干預(yù)，以加速微生物群的恢復(fù)。此外，D′Souza等[30]針對(duì)結(jié)腸鏡檢查后的益生菌攝入進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。研究者發(fā)現(xiàn)，術(shù)后服用益生菌可顯著縮短腸鏡檢查后腹痛的持續(xù)時(shí)間[30]，表明益生菌可能緩解腸道準(zhǔn)備后微生物紊亂引起的癥狀。以上證據(jù)間接表明益生菌可能在腸道菌群恢復(fù)中具有潛在作用，但應(yīng)在更多的受試者群體中進(jìn)行相關(guān)研究，以明確益生菌攝入的合理性和必要性。

3 小結(jié)

腸道準(zhǔn)備是進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查前的必要過(guò)程。除常規(guī)考慮安全性、耐受性、清腸效果等因素外，腸道菌群的變化及恢復(fù)也應(yīng)予以充分評(píng)估。該問(wèn)題的進(jìn)一步研究和明確將有助于特殊人群，尤其是IBD 人群腸道準(zhǔn)備策略的優(yōu)化。