劉特立，劉辰，張羽琪，鄧虞嬌，朱華，楊志

0 引言

前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen,PSMA）是一種Ⅱ型谷氨酸縮肽酶，含有750個氨基酸，分子量為100.5 kD，由膜外段、跨膜段和膜內段三個結構域組成，其中膜內段含有19個氨基酸，跨膜段含有24個氨基酸，膜外段含有707個氨基酸。

PSMA高表達于前列腺癌細胞中，在低分化、進展期、轉移及激素非依賴的前列腺癌細胞中表達上調，其在前列腺癌中的陽性檢出率較PSA更高，已成為前列腺癌診斷和治療的重要靶點[1]。近年來，國內外學者已經(jīng)開發(fā)了一系列靶向PSMA的小分子探針，在前列腺癌的診斷、分期、預后及復發(fā)監(jiān)測方面表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢[2]。如18F-DCFBC、18F-DCFPyL、68Ga-PSMA-HBED-CC、68Ga-DKFZ-PSMA-617、68Ga-PSMA[3]和18F-PSMA-1007等[4]均已被報道用于前列腺癌的PET/CT顯像。

PSMA在小腸、腦、腎臟（近曲小管）、十二指腸黏膜、腮腺、下頜下腺等正常組織中也有微弱的表達。PSMA mRNA轉錄因子在多種非前列腺實體瘤新生血管的內皮細胞中表達，PSMA在多種實體腫瘤相關的新生血管內皮細胞中也有表達，如肺癌、乳腺癌、直結腸癌、甲狀腺癌、胃腺癌、腎癌及其他實體瘤。由于PSMA在正常組織的新生血管中無表達，在某些腫瘤相關的新生血管內皮細胞中的表達被認為與腫瘤的血管生成相關，因此，PSMA也被認為是一種靶向腫瘤新生血管的特異性標志物。國內外已有大量研究將靶向PSMA的放射性分子探針用于非前列腺癌顯像，結果證實靶向PSMA的分子探針可在腫瘤部位攝取，有望為腫瘤診斷提供新方法。本文綜述了不同腫瘤中PSMA的表達情況以及PSMA PET/CT在非前列腺癌診斷中的應用及潛在價值。

1 PSMA PET/CT在非前列腺癌診斷的臨床應用

1.1 結腸癌

Haffner等[5]對130例早期結腸腺癌和24例結腸腺癌轉移灶進行病理學研究，結果證實85%（110/130）的結腸腺癌、84%（16/19）的肝轉移灶和80%（4/5）的淋巴結轉移灶中有PSMA的表達。68Ga-PSMA PET/CT可清晰顯示結直腸癌原位及頸部、肺以及骨盆部位的轉移病灶[6-7]。

1.2 乳腺癌

Wernicke等[8]對106例AJCC分期0～Ⅳ的乳腺癌患者（92例原發(fā)浸潤型乳腺癌，14例腦轉移）進行PSMA和CD31染色分析發(fā)現(xiàn)，PSMA在正常的乳腺相關血管內皮中表達缺失，而在原發(fā)性乳腺癌和腦轉移灶腫瘤血管中PSMA陽性率分別為74%（68/92）和100%（14/14）。Sathekge等[9]對19例乳腺癌患者進行68Ga-PSMA和18F-FDG PET/CT顯像對比研究發(fā)現(xiàn)，在已檢測出的81個病灶中，68Ga-PSMA的陽性率達到84%，且在遠處轉移灶中的攝取明顯高于原位或局部復發(fā)病灶；在其中7例患者的35個病灶中，68Ga-PSMA陽性檢出率為83%（29/35，包括一個18F-FDG陰性病灶），所有68Ga-PSMA陽性攝取病灶均被病理證實具有PSMA表達。

1.3 神經(jīng)膠質瘤

Nomura等[10]對19例不同分化程度的腦膠質瘤進行PSMA染色，結果表明正常腦組織微血管（4例）無PSMA染色，少部分（＜5%）的正常神經(jīng)元有PSMA染色。Ⅳ級膠質瘤的腫瘤微血管均有強PSMA染色，且在不同的患者之間有明顯差異，Ⅰ級膠質瘤血管呈中度染色，Ⅱ級和Ⅲ級膠質瘤無血管染色，但有少量（＜2%）腫瘤細胞染色。這些數(shù)據(jù)為研究靶向PSMA藥物治療神經(jīng)膠質瘤提供了理論基礎。此外，鑒于PSMA參與腫瘤血管增生、細胞信號轉導、腫瘤的存活與侵襲，PSMA的表達還有可能幫助研究低分化神經(jīng)膠質瘤的發(fā)展進程。Salas等[11]研究了[18F]DCFPyL用于高分級的腦膠質瘤患者顯像，結果表明[18F]DCFPyL能夠與多形性膠質母細胞瘤的新生血管和間變性星形細胞瘤的腫瘤細胞中PSMA結合，表明其可用于膠質瘤顯像。Sasikumar等[12]對10例疑似復發(fā)的膠質母細胞瘤患者進行68Ga-PSMA PET/CT顯像，其中9例呈陽性攝取，且通過手術病理證實為復發(fā)病灶，由于正常腦實質中68Ga-PSMA的生理攝取低，使腫瘤/背景比較更高，從而能夠更好地顯示膠質瘤病變。

1.4 甲狀腺癌

Moore等[13]研究了來自68例患者的91個甲狀腺癌樣本中新生血管的PSMA表達，結果表明正常的甲狀腺組織中無PSMA表達，分化型的甲狀腺癌中有明顯的PSMA表達，染色強度和血管染色比均高于良性腫瘤（P＜0.001）。在經(jīng)典的乳頭型腫瘤，濾泡型以及放射性碘治療抵抗性甲狀腺癌中均有高比例的中等或者高度的PSMA表達。相較于僅發(fā)生淋巴結轉移（67%），遠處轉移具有更高的PSMA表達（100%）。由于PSMA在分化型甲狀腺癌中明顯高表達及在放射性碘難治性分化型甲狀腺癌（radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer,RAIR-DTC）和遠處轉移灶中高表達，作者認為應進一步探討PSMA作為一種轉移和RAIR-DTC癌治療的新靶點。Bychkov等[14]研究表明PSMA在甲狀腺癌中的表達與腫瘤大小和濾泡癌血管侵犯有關，但是PSMA在嗜酸細胞腫瘤中表達低且缺乏器官特異性，在慢性甲狀腺炎樹突狀細胞中也有表達。

Lütje等[15]對6例碘和18F-FDG均陰性的轉移性分化型甲狀腺癌患者進行68Ga-PSMA PET/CT顯像，其可有效地識別出其中5例患者的假定轉移灶且所有病灶均通過常規(guī)影像學手段證實。因此，68Ga-PSMA PET/CT可用于轉移性疾病的分期并可能借助該靶點對高PSMA攝取病灶進行放射性核素靶向治療。

1.5 肺癌

Wang等[16]報道了在150例肺癌組織的PSMA免疫組織化學結果，研究表明，在非小細胞肺癌切片中，54.02%的癌細胞和85.06%的新生血管中有PSMA的表達，而在小細胞肺癌中70%的新生血管上皮細胞中有PSMA的表達，但是在小細胞肺癌細胞和正常的肺組織中無PSMA的表達。Schmidt等[17]研究也證實PSMA在非小細胞肺癌中僅有6%的癌細胞表達PSMA，其中所有的鱗癌細胞中均有PSMA的表達，而49%的新生血管內皮細胞中有PSMA的表達。新生血管上皮細胞中PSMA的表達與非小細胞肺癌的腫瘤分期密切相關，但腫瘤細胞或新生血管內皮細胞中PSMA的表達均未被證實與腫瘤的預后相關。PSMA可能會成為一個靶向肺癌新生血管的重要靶點。68Ga-PSMA能夠用于探測原發(fā)性非小細胞肺癌的甲狀腺以及鎖骨淋巴結轉移灶，甚至是18F-FDG攝取低的原位病灶[18]。

1.6 胃癌

Haffner等[5]對119例早期胃腺癌患者的組織進行PSMA染色研究，結果表明66%（79/119）的胃癌新生血管中有PSMA的表達，但是尚無直接證據(jù)表明PSMA的表達與患者的總體生存率相關。Han等[19]通過建立胃腺癌移植瘤模型，并采用64Cu-PSMA-617對其進行micro-PET顯像，結果表明64Cu-PSMA-617在腫瘤中有一定的攝取，且攝取能夠被PSMA抑制劑ZJ-43抑制，免疫組織化學結果也證實腫瘤新生血管中有PSMA的表達。

1.7 腎癌

PSMA在76.2%的透明細胞癌、31.2%的發(fā)色團腎細胞癌、52.6%的癌細胞瘤和21.4%的過渡細胞癌中有表達，在透明細胞癌中的表達強度高于乳頭狀腎細胞癌（PRCC）、發(fā)色團腎細胞癌、移性細胞癌和腎血管平滑肌脂肪瘤（AML）（P＜0.001），腎細胞癌中3.7%的細胞表達了PSMA，但未顯示出與預后相關[20]。

Siva等[21]通過對8例復發(fā)性腎細胞癌患者進行18F-FDG和68Ga-PSMA顯像對比發(fā)現(xiàn)，68Ga-PSMA在腎細胞癌中的攝取高于18F-FDG，但在兩例患者中（其中1例為乳頭狀癌），18F-FDG和68Ga-PSMA檢測的病灶結果一致。其中1例透明細胞癌患者的68Ga-PSMA PET/CT顯像能檢測出更多的病灶（5vs.3）并最終改變了患者的治療方案，作者認為PSMA有望成為轉移性腎細胞癌患者診斷和治療反應評估的重要靶點，并指導最終的局部治療。Rowe等[22]對5例已知轉移的腎透明細胞癌患者進行18F-DCFPyL PET/CT成像發(fā)現(xiàn)，相較于常規(guī)的成像技術，該成像技術能更容易地識別更多假定的轉移病灶（包括淋巴結，胰腺、肺、腦和其他軟組織部位的實質性病變）。通過進一步的病理學和影像學隨訪表明，18F-DCFPyL對轉移性腎透明細胞癌的檢測敏感度優(yōu)于傳統(tǒng)影像學（94.7%vs.78.9%）。

1.8 其他腫瘤

除上述腫瘤外，PSMA PET/CT還可清楚顯示肝細胞肝癌[23]、膀胱腺癌[24]、胃腸道間質瘤[25]、胰腺導管腺癌[26]、小切口B細胞濾泡非霍奇金淋巴瘤[27]和高分化的脂肪肉瘤[28]等惡性腫瘤及1型神經(jīng)纖維瘤[29]、周圍神經(jīng)鞘瘤[30]、背部彈力纖維瘤[31]等良性腫瘤病灶。因此，在將PSMA PET/CT用于非前列腺癌的診斷時還需要對一些良性病變進行甄別。

2 結語

PSMA作為前列腺癌診斷和治療的重要靶點已經(jīng)得到廣泛關注，由于其在大多數(shù)實體瘤的新生血管內皮細胞中有表達，越來越多的研究將PSMA PET/CT特異性分子影像技術用于非前列腺癌的診斷，其在甲狀腺癌、腎癌、肺癌、腦膠質瘤等腫瘤的診斷中顯示出一定的價值，尤其是針對18FFDG陰性的患者。隨著基于177Lu、225Ac和227Th等治療核素標記的PSMA特異性分子的PSMA放射性配體治療（PSMA radioligand therapy，PRLT）在轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的治療中發(fā)揮越來越大的作用，PSMA PET/CT在非前列腺癌患者中的顯像還可以為該類腫瘤的治療提供新的方法和思路。