唐香玲 魏浩然 周建文 唐自沁 張 錚 易 嵐

南華大學(xué)衡陽(yáng)醫(yī)學(xué)院生物科學(xué)與生物技術(shù)系，湖南衡陽(yáng) 421000

鈣網(wǎng)織蛋白（calreticulin，CRT）是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+結(jié)合伴侶蛋白，在細(xì)胞的生理及病理過(guò)程中發(fā)揮著許多功能。近年來(lái)相當(dāng)多的證據(jù)表明CRT 與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，我們將從腫瘤細(xì)胞中CRT 的表達(dá)與易位；CRT 對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的影響；CRT 參與腫瘤細(xì)胞的粘附、侵襲、遷移；CRT 與腫瘤細(xì)胞分化；CRT 與腫瘤細(xì)胞凋亡；CRT 與腫瘤細(xì)胞吞噬；CRT 可以作為一種潛在的癌癥診斷分子標(biāo)記物等方面進(jìn)行綜述。

1 CRT的表達(dá)、結(jié)構(gòu)和功能

1974 年，CRT 首次被鑒定為一種存在于肌質(zhì)網(wǎng)中的Ca2+儲(chǔ)存蛋白。然而，一系列的研究表明CRT 在非肌肉組織中含量也很豐富。CRT 的結(jié)構(gòu)在進(jìn)化中是高度保守的，主要由三個(gè)結(jié)構(gòu)域組成：N 結(jié)構(gòu)域、P 結(jié)構(gòu)域和C 結(jié)構(gòu)域，C 結(jié)構(gòu)域含有一個(gè)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留信號(hào)的四肽KDEL，N 末端包含信號(hào)肽，每個(gè)結(jié)構(gòu)域都有相對(duì)應(yīng)的功能。CRT 的生物學(xué)功能是嚴(yán)格地由氨基酸序列決定的穩(wěn)定的空間結(jié)構(gòu)來(lái)限定的，CRT 也含有固有的無(wú)序區(qū)域，其結(jié)構(gòu)上表現(xiàn)出的高度動(dòng)態(tài)構(gòu)象特征是通過(guò)為響應(yīng)各種環(huán)境信號(hào)而發(fā)生幾種亞穩(wěn)態(tài)構(gòu)象之間的不斷變化實(shí)現(xiàn)的。在金黃色釀膿葡萄球菌及副溶血性弧菌中，CRT 似乎參與抗細(xì)菌免疫反應(yīng)。在矮牽牛花異常伸長(zhǎng)的花粉管中，CRT 基因轉(zhuǎn)錄后的表達(dá)沉默改變了ER 的定位和使ER 結(jié)構(gòu)紊亂，最后導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)流動(dòng)受到抑制，大多數(shù)花粉管破裂[1]。在中華絨蝥蟹中，CRT 在鰓、肝胰腺、血淋巴細(xì)胞及腸中表達(dá)，且表達(dá)水平受脂多糖類、肽聚糖類影響。哺乳動(dòng)物的CRT 是一種存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)外的46 千道爾頓的凝集素樣的分子伴侶蛋白。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中，CRT 起著調(diào)控細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、分子伴侶及凝集素結(jié)合反應(yīng)，參與確保新合成的蛋白質(zhì)的正確折疊及糖蛋白的形成的作用[2]。CRT 也被發(fā)現(xiàn)存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)區(qū)域外，包括細(xì)胞器及細(xì)胞外基質(zhì)中。細(xì)胞表面的CRT 可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的粘附力、細(xì)胞的相互作用、細(xì)胞轉(zhuǎn)移、吞噬、整合素依賴的Ca2+信號(hào)及免疫反應(yīng)，同時(shí)在細(xì)胞增殖、分化及凋亡中起著重要作用[3]。另外，CRT 也被發(fā)現(xiàn)存在于細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞及精子的頂體泡的核被膜、核及核仁樣的結(jié)構(gòu)中。CRT 的異常與許多疾病是相關(guān)聯(lián)的，CRT 調(diào)控一系列的細(xì)胞病理反應(yīng)過(guò)程，例如傷口愈合、纖維癥及癌癥。近來(lái)研究結(jié)果表明CRT 在腫瘤的形成及發(fā)展過(guò)程中起重要作用[4]。突變特異性的免疫組織化學(xué)方法已經(jīng)證實(shí)骨髓增殖性腫瘤中的CRT 發(fā)生了突變，CRT 是骨髓增生性腫瘤中第二個(gè)最頻繁的突變，它們都在C 端結(jié)構(gòu)域中產(chǎn)生一種反復(fù)的移碼，影響CRT 的定位和鈣結(jié)合功能[5]。在30% 的原發(fā)性血小板增多癥和骨髓纖維化患者中也存在鈣網(wǎng)蛋白CRT 基因發(fā)生移碼突變[6]。

2 腫瘤細(xì)胞中CRT的表達(dá)與易位

在哺乳動(dòng)物中，CRT 的表達(dá)水平在各種器官和組織中顯著不同，表明CRT 在每種細(xì)胞類型中發(fā)揮著不同作用。鈣網(wǎng)蛋白在哺乳動(dòng)物中表達(dá)普遍較低，但在一些癌癥中卻表達(dá)上調(diào)。采用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)CRT 在食管癌和乳腺癌中表達(dá)上調(diào)[7]。采用免疫組織化學(xué)檢測(cè)79 例胃癌患者中，發(fā)現(xiàn)53例高表達(dá)CRT。此外，CRT 的表達(dá)與腫瘤大小和向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)展呈正相關(guān)。肺癌患者血清CRT 濃度高于健康人，肺癌細(xì)胞膜CRT 水平更與腫瘤病理分級(jí)有關(guān)。用7，8- 二乙酰氧基-4- 甲基香豆素及二烯丙基二硫化物（DADS）等處理癌細(xì)胞可以影響CRT 的表達(dá)。同時(shí)，多種試劑如漢黃芩素和蒽環(huán)霉素等也可影響CRT 在腫瘤細(xì)胞中的定位。鈣網(wǎng)蛋白轉(zhuǎn)位的機(jī)制至今尚未完全闡明，CRT 通常不存在于癌細(xì)胞的ER 腔中，而是存在于乳腺癌和急性髓性白血病細(xì)胞的細(xì)胞表面。最近研究提出一種CRT 膜易位的機(jī)制，在凋亡應(yīng)激條件下，CRT 的胞漿濃度上升，并通過(guò)鈣離子與細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)的磷脂酰絲氨酸（PS）結(jié)合。PS 的分布受氨基磷酸脂轉(zhuǎn)位酶（APLT） 的調(diào)節(jié)，它將PS 維持于細(xì)胞膜的胞漿面。凋亡過(guò)程中，在CRT 升高的同時(shí)，NO 濃度也顯著性上升，而氨基磷酸脂轉(zhuǎn)位酶對(duì)氧化還原修飾敏感，其巰基可被活性氮自由基修飾而喪失活性，氨基磷酸脂轉(zhuǎn)位酶的失活將導(dǎo)致PS 重新分布，部分PS 從胞漿面外翻到細(xì)胞膜外側(cè)面，從而將與其結(jié)合的CRT 帶到細(xì)胞膜的表面。

3 CRT對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的影響

CRT 的表達(dá)水平深刻地影響腫瘤細(xì)胞的增殖。CRT 已被證明具有抗血管生成活性，促進(jìn)腫瘤淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。CRT 高表達(dá)可上調(diào)胎盤生長(zhǎng)因子PIGF 與VEGF mRNA 與蛋白的表達(dá)，而沉默CRT 對(duì)PIGF 與VEGF 的表達(dá)沒(méi)有影響，表明CRT 可通過(guò)上調(diào)PIGF 與VEGF 促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖[8]。在胰腺癌細(xì)胞中，CRT 以MEK/ERK途徑依賴性方式調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和其他行為，CRT 與MEK/ERK 通路之間的相互作用可為腫瘤治療提供新的思路。另外，研究發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)CRT 的膀胱癌J82 細(xì)胞具有更強(qiáng)的細(xì)胞增殖、遷移和粘附能力而CRT 的敲除抑制了J82 膀胱癌細(xì)胞的增殖。類似地有，CRT 的過(guò)表達(dá)抑制NB 細(xì)胞系stNB-V1的增殖[9]。TSP 處理與CRT 過(guò)表達(dá)的組合顯著抑制MCF-7 細(xì)胞異種移植物的生長(zhǎng)。將鈣網(wǎng)蛋白靶向連接纖維連接蛋白可導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)遲緩[10]。而siRNA 介導(dǎo)的CRT 表達(dá)敲除卻顯著抑制DADS 處理的HL-60 細(xì)胞的增殖。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)在S100A8和S100A9 粒細(xì)胞中，S100A8/9 介導(dǎo)的對(duì)增殖相關(guān)的Akt 和Erk1/2 信號(hào)通路的抑制可通過(guò)CRT 突變依賴的tlr4 基因阻斷而降低[11]。此外，CRT 易位和突變表達(dá)也影響腫瘤細(xì)胞增殖。在AML 細(xì)胞中，細(xì)胞內(nèi)CRT 易位至細(xì)胞表面，表明其在腫瘤抑制中起作用。綜上所述，CRT 與腫瘤的增殖密切相關(guān)。

4 CRT參與腫瘤細(xì)胞的粘附、侵襲、遷移

CRT 過(guò)表達(dá)與細(xì)胞粘附增加有關(guān)，這些變化可能是由CRT 介導(dǎo)的來(lái)自ER 中的由于鈣粘素/ 連環(huán)蛋白系統(tǒng)和蛋白酪氨酸激酶/ 磷酸酶活性變化的Wnt 信號(hào)通路造成的。血小板反應(yīng)蛋白（TSP）的抗粘附活性由細(xì)胞表面CRT 的N 端結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)，TSP通過(guò)與細(xì)胞表面CRT 的17 ～ 35 個(gè)殘基（hep Ⅰ肽）結(jié)合誘導(dǎo)局灶性粘連的發(fā)生，結(jié)合到低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（LRP 1）共復(fù)合物的TSP 1 的N 端結(jié)構(gòu)域抑制細(xì)胞粘附并通過(guò)粘著斑拆卸增加細(xì)胞運(yùn)動(dòng)。CRT 也參與了癌癥侵襲和遷移進(jìn)展。對(duì)J82膀胱癌細(xì)胞進(jìn)行CRT 敲除抑制來(lái)研究細(xì)胞遷移和粘附情況，發(fā)現(xiàn)進(jìn)行CRT-RNAi 的 J82 膀胱癌細(xì)胞與對(duì)照細(xì)胞相比細(xì)胞明顯變小且細(xì)胞在體內(nèi)肺和肝臟的轉(zhuǎn)移位點(diǎn)明顯減少[12]。與CRT 基因敲除細(xì)胞相比，在CRT 過(guò)表達(dá)的人胃癌細(xì)胞株AGS 中細(xì)胞遷移率提高，提示其可能是本病重要的治療靶點(diǎn)。CRT 還可通過(guò)NRP1（神經(jīng)纖毛蛋白-1）調(diào)控食管癌細(xì)胞遷移和侵襲[13]。此外，CRT 過(guò)表達(dá)促進(jìn)胃癌細(xì)胞血管生成和遷移，這與CRT 和胃癌微血管密度、腫瘤浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系是一致的。在食管鱗癌細(xì)胞中，研究顯示siRNA 介導(dǎo)的CRT 敲除導(dǎo)致細(xì)胞遷移、侵襲的能力受損。CRT 還影響癌細(xì)胞間的相互作用。CRT 通過(guò)調(diào)節(jié)Slug/E- 鈣粘素途徑來(lái)調(diào)節(jié)上皮間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)型，提示CRT 在上皮細(xì)胞與其他細(xì)胞間相互作用中的一種新功能。在腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞中，CRT 過(guò)表達(dá)導(dǎo)致白細(xì)胞- 內(nèi)皮細(xì)胞相互作用及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤中的效應(yīng)增強(qiáng)。綜上所述，CRT 影響著腫瘤細(xì)胞的粘附、侵襲、遷移能力。

5 CRT與腫瘤細(xì)胞分化

CRT 在細(xì)胞分化中起著重要作用[14]。CRT 在去分化脂肪肉瘤細(xì)胞中高表達(dá)，在通過(guò)siRNA 介導(dǎo)的CRT 的下調(diào)實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)去分化脂肪肉瘤細(xì)胞的成脂和細(xì)胞增殖的減少。因此，在分化的脂肪肉瘤中CRT 的異常表達(dá)涉及細(xì)胞去分化和腫瘤的發(fā)生。在細(xì)胞分化過(guò)程中，CRT 基因?qū)際9c2 大鼠心肌細(xì)胞顯著抑制蛋白激酶B/Akt 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，表明CRT 在心臟分化中起重要作用。CRT 缺陷小鼠和轉(zhuǎn)基因小鼠的研究顯示CRT 可能是鈣依賴通路的上游調(diào)節(jié)者，控制著細(xì)胞分化和器官的發(fā)育。其他研究表明CRT 可能是小鼠骨髓源性肥大細(xì)胞的分化和功能的重要調(diào)節(jié)者[15]。此外，有多份報(bào)告表明，調(diào)控CRT 表達(dá)水平對(duì)神經(jīng)瘤細(xì)胞分化有深刻的影響。例如，在神經(jīng)母細(xì)胞瘤（NB）研究中，我們發(fā)現(xiàn)CRT 是一種新的mycn（NB 的生物標(biāo)記物）抑制因子，通過(guò)下調(diào)mycn 啟動(dòng)子活性和蛋白表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)神經(jīng)元分化[16]。同時(shí)，CRT 過(guò)表達(dá)促進(jìn)stNB-V1 細(xì)胞的分化，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A 也參與了與CRT 相關(guān)的NB 細(xì)胞分化[17]。另外研究發(fā)現(xiàn)，c-jun-NH（2）激酶-CRT 依賴通路是Notch 信號(hào)阻斷誘導(dǎo)神經(jīng)元分化所必需的。在研究生理造血過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)CRT 在正常造血分化調(diào)節(jié)中起著重要作用，CRT 的過(guò)度表達(dá)可以通過(guò)促進(jìn)紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞的分化來(lái)影響生理造血。從細(xì)胞表面釋放出來(lái)的血管抑素（CRT 的N端結(jié)構(gòu)域）已經(jīng)被證明對(duì)髓系細(xì)胞的分化和骨髓微環(huán)境的血管化有影響。因此，CRT 對(duì)血管及血細(xì)胞的分化有重要的影響。此外，硝基藍(lán)四唑胺（NBT）測(cè)定顯示在CRT 過(guò)表達(dá)細(xì)胞組中NBT 的減少受到抑制，CRT siRNA 組中NBT 的減少得到增強(qiáng)，明顯支持CRT 在DADS 處理的HL-60 細(xì)胞的分化中的作用[18]。綜上所述，CRT 在腫瘤細(xì)胞分化中起著重要作用。

6 CRT與腫瘤細(xì)胞凋亡

有許多研究表明CRT 在腫瘤細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)中起作用。用CRT 轉(zhuǎn)染的人乳腺癌MCF-7 細(xì)胞對(duì)細(xì)胞凋亡的敏感性明顯高于對(duì)照組細(xì)胞，在MCF-7和MDA-MB-231 細(xì)胞中CRT 過(guò)表達(dá)顯著促進(jìn)細(xì)胞凋亡，這表明CRT 可以觸發(fā)腫瘤細(xì)胞死亡的新機(jī)制。此外，在可以導(dǎo)致體內(nèi)免疫反應(yīng)的吞噬細(xì)胞增多癥中，蒽環(huán)類藥物治療、電離輻射或光動(dòng)力療法通過(guò)激活先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)導(dǎo)致免疫原性的腫瘤細(xì)胞死亡。腫瘤細(xì)胞中，CRT 易位到細(xì)胞膜產(chǎn)生“eat me”的信號(hào)，從而促進(jìn)抗凋亡細(xì)胞的清除反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。例如，CRT 與Fas 配體（FasL）結(jié)合并抑制Fas/FasL 介導(dǎo)的Jurkat T 細(xì)胞凋亡。在缺血性中風(fēng)的早期階段，CRT 的增加也抑制了Fas/FasL 介導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，這表明它在缺血再灌注損傷后不久可能具有保護(hù)作用。CRT還可通過(guò)誘導(dǎo)應(yīng)激反應(yīng)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。例如，在用蛋白酶體抑制劑硼替佐米（bt）治療的人膠質(zhì)瘤細(xì)胞株凋亡中發(fā)現(xiàn)，在各種應(yīng)激條件下，R-CRT與應(yīng)激顆粒（SGS）結(jié)合或轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜上，參與促凋亡信號(hào)傳導(dǎo)[19]。玉米赤霉烯酮（Zearalenone）可通過(guò)誘導(dǎo)ER 應(yīng)激誘導(dǎo)人白血病細(xì)胞HL-60 和U937的凋亡。除此之外，CRT 還可通過(guò)干預(yù)主要組織相容性抗原分子及裝配因子的加工折疊，影響抗原遞呈細(xì)胞，促進(jìn)吞噬細(xì)胞對(duì)腫瘤的攝取和吞噬，加速腫瘤細(xì)胞的凋亡。由此可見(jiàn)，CRT 與腫瘤細(xì)胞的凋亡密切相關(guān)。

7 CRT與腫瘤細(xì)胞吞噬作用有關(guān)

人腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)的CRT 可以充當(dāng)一種促吞噬信號(hào)。細(xì)胞表面CRT 將促吞噬細(xì)胞信號(hào)傳遞至巨噬細(xì)胞，并且它已被證明是巨噬細(xì)胞吞噬的重要調(diào)節(jié)因子[20]。有研究表明，利用組織轉(zhuǎn)換、腫瘤免疫監(jiān)測(cè)和造血干細(xì)胞模型，使巨噬細(xì)胞檢測(cè)和識(shí)別合適的具有調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的程序性細(xì)胞清除（PrCR）的亞基聚糖位點(diǎn)的靶細(xì)胞，從而發(fā)揮程序性細(xì)胞清除反應(yīng)。CRT 作為一種“危險(xiǎn)信號(hào)”，在表達(dá)CRT 的白血病小鼠中觀察到了強(qiáng)效免疫介導(dǎo)的對(duì)AML 的控制或排斥反應(yīng)，結(jié)果表明其促進(jìn)了與誘導(dǎo)白血病特異性T 細(xì)胞免疫相關(guān)的宿主Ⅰ型干擾素反應(yīng)。CRT 暴露在細(xì)胞表面對(duì)化療誘導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡是必不可少的，只激活自噬而不引起ER 應(yīng)激的化療藥物不能增加Eco-CRT。因此，聯(lián)合使用自噬激活劑和ER 應(yīng)激誘導(dǎo)劑可以有效地促進(jìn)CRT 向質(zhì)膜的易位[21]。在MCF-7 和MDA-MB-231 細(xì)胞中CRT 的過(guò)表達(dá)對(duì)自噬沒(méi)有影響，但值得注意的是，TSP 處理和CRT過(guò)表達(dá)的組合顯著誘導(dǎo)MCF-7 異種移植物中的自噬。此外，體外重組TcCRT 的黑素細(xì)胞，可以促進(jìn)人C1q 的摻入和巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬作用。CRT 還可以為DC 或其他APC 提供促吞噬信號(hào)，且CRT 可以作為免疫佐劑，將自身和TAA 轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面，誘導(dǎo)特異性的抗腫瘤免疫反應(yīng)[22]。CRT 的磷脂結(jié)合位點(diǎn)是凋亡細(xì)胞上CRT 在細(xì)胞表面表達(dá)的關(guān)鍵錨點(diǎn)，并且CRT 充當(dāng)PS 橋接分子，與其他PS 結(jié)合因子協(xié)同以促進(jìn)凋亡細(xì)胞的吞噬作用?？傊珻RT 在腫瘤細(xì)胞吞噬中發(fā)揮著重要的作用。

8 CRT可作為一種癌癥診斷分子標(biāo)記及抗癌治療靶標(biāo)

CRT 可以作為生物分子標(biāo)記去預(yù)測(cè)及治療相關(guān)的免疫反應(yīng)。在某些條件下，CRT 既是一種潛在的可能有助于檢測(cè)惡性O(shè)SCC 細(xì)胞表型的生物標(biāo)志物，又是一種可以作為肺癌診斷和預(yù)測(cè)的分子標(biāo)記。多因素分析表明CRT 的表達(dá)是晚期NB 患者的預(yù)測(cè)因子[23]，尿道膀胱腫瘤的CRT 對(duì)膀胱尿路上皮癌細(xì)胞的診斷具有重要作用。CRT 表達(dá)水平的改變可能影響膀胱癌在體內(nèi)外的發(fā)展階段，對(duì)CRT 進(jìn)一步的研究可能對(duì)發(fā)現(xiàn)用于癌癥化療的新的藥物靶標(biāo)是有效的。例如，CRT 與MEK/ERK通路相互作用可能為胰腺癌的基因靶向治療提供新的方法[24]。MHC CIITA 主要調(diào)控MHCII 類分子的表達(dá)，也誘導(dǎo)Ⅰ類分子的表達(dá)，攜帶CRT/E6的CIITA DNA 與Ii-PADRE DNA 的組合疫苗在臨床使用中表現(xiàn)出潛在的抗腫瘤作用。另外，CRT的暴露可增加腫瘤細(xì)胞的免疫原性。例如，攜帶有人CRT-E6-E7-L 2 DNA 的疫苗誘導(dǎo)了一種具有潛在的E6/E7 特異性的CD8+T 細(xì)胞免疫應(yīng)答反應(yīng)，從而對(duì)持續(xù)表達(dá)E6/E7 的腫瘤細(xì)胞造成明顯的治療效果。在新的研究中，攜帶有CRT/E7 的pNGVL4a 疫苗對(duì)處于HPV16+CIN2/3 期的患者有良好的耐受性和較高的免疫應(yīng)答[25]。通過(guò)對(duì)小鼠的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)DC 細(xì)胞封鎖或拆卸CRT 可以抑制被蒽環(huán)類抗生素處理的腫瘤細(xì)胞的吞噬作用及免疫原性。這些數(shù)據(jù)表明CRT 可以為抗腫瘤免疫反應(yīng)及免疫原性化學(xué)治療提供可能的策略。同時(shí)，CRT 可以作為多種腫瘤的分子標(biāo)記，甚至可以成為腫瘤治療的靶標(biāo)。

綜上所述，CRT 與腫瘤的增殖、分化、凋亡、遷移、吞噬密切相關(guān)，可以作為一種潛在的癌癥診斷分子標(biāo)記及抗癌治療靶標(biāo)。