陳秀芳 肖嶸 湛意 張桂英

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院皮膚科，長沙410011

Rosai-Dorfman ?。≧osai-Dorfman disease，RDD）是一種罕見的、病因未明的良性自限性組織細(xì)胞增生癥，偶可呈侵襲性，累及全身各個器官。該病可發(fā)生于任何年齡，主要表現(xiàn)為雙側(cè)頸部無疼痛的腫大淋巴結(jié)（淋巴結(jié)最易累及），可有結(jié)外多器官受累，最常見的結(jié)外受累部位是皮膚和軟組織［1］。僅累及皮膚的RDD為皮膚型RDD（cutaneous Rosaidorfman Dorfman disease，CRDD），根據(jù)病變累及范圍分為3 型，即丘疹結(jié)節(jié)型、浸潤斑塊型和腫瘤樣型［2］。由于RDD的病因及發(fā)病機(jī)制不明，無法進(jìn)行針對性的治療?，F(xiàn)就近年來RDD尤其是CRDD的一些治療新進(jìn)展予以綜述。

一、手術(shù)治療

對單發(fā)、較小的皮損，或累及內(nèi)臟器官或造成局部壓迫的RDD 病例，首選手術(shù)切除皮損［3-4］。Taiseerd 等［3］通過大樣本的文獻(xiàn)回顧證實手術(shù)切除是CRDD 最有效的治療方法。Pulsoni 等［4］回顧文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn) 9 例 RDD 患者手術(shù)切除皮損后，8 例完全緩解。但手術(shù)切除后復(fù)發(fā)的病例也有報道［5］。對于切除后復(fù)發(fā)的病例可選用化療或放療。

二、局部治療

1.局部藥物治療：對于皮疹非單發(fā)但數(shù)目不多的CRDD 患者可選用局部藥物治療。以結(jié)節(jié)為主的皮損，可以選用倍他米松或曲安奈德病灶內(nèi)局部注射［6］。對于較薄的皮損可以外用糖皮質(zhì)激素（簡稱激素）類、維A酸類、維生素D類似物、免疫調(diào)節(jié)劑類藥物或不同藥物的混合制劑［7］。李蕾等［8］報道1 例CRDD 在使用倍他米松注射液局部注射（每月1次）聯(lián)合鹵米松軟膏外用（每天兩次）治療1年后，結(jié)節(jié)較前明顯縮小。

2.光動力治療（photodynamic therapy，PDT）：對于皮疹較大或部位特殊無法進(jìn)行手術(shù)的RDD 患者可考慮PDT 或PDT 聯(lián)合手 術(shù)治療。Sun 等［9］報道 PDT 成功 治療 1 例CRDD。

3.激光免疫療法：即激光聯(lián)合局部外用免疫調(diào)節(jié)劑的治療方法。Li 等［10］報道 1 例CRDD，給予 808 nm 激光照射2 周1 次，同時每天外用咪喹莫特乳膏，8 周1 個周期，治療3個周期后皮損得到明顯改善。

三、系統(tǒng)治療

對于病變泛發(fā)或侵犯重要臟器以及無法行外科手術(shù)或局部治療的患者，或原有手術(shù)或局部治療有效但治療后復(fù)發(fā)的患者，可采用系統(tǒng)治療。

1.糖皮質(zhì)激素：對于體溫高于38 ℃且伴或不伴有突發(fā)淋巴結(jié)腫大的RDD 患者，在排除感染后可選擇激素治療。其療效推測與激素的強(qiáng)抗炎作用和免疫抑制作用有關(guān)。Oka等［11］報道1例RDD患者在潑尼松0.4 mg·kg-1·d-1試驗性治療下，腫大的淋巴結(jié)和皮膚病變迅速好轉(zhuǎn)；之后潑尼松逐漸減量，3個月內(nèi)皮損完全消退，淋巴結(jié)腫大消失；減量至潑尼松0.1 mg·kg-1·d-1維持治療10 個月后皮損和淋巴結(jié)腫大均無復(fù)發(fā)；治療12 個月后出現(xiàn)輕微復(fù)發(fā)，將潑尼松增加至0.3 mg·kg-1·d-1后復(fù)發(fā)的皮疹迅速消退。激素也可聯(lián)合其他口服藥物治療。魯麗霞等［12］報道1例CRDD 用潑尼松30 mg/d 聯(lián)合沙利度胺100 mg/d 口服治療半個月后皮損大部分消退。凌俊等［13］用潑尼松20 mg/d聯(lián)合羥氯喹400 mg/d口服治療1 例CRDD，6 個月后皮損基本消退，潑尼松（15 mg/d）和羥氯喹（200 mg/d）繼續(xù)維持治療2個月后停藥，隨訪4 個月皮疹無復(fù)發(fā)。對于無重要臟器受累的患者，多主張小劑量激素治療。

2.氨苯砜：為具有抗炎活性的砜類抑菌劑，具有抑制髓過氧化物酶（MPO）的能力。MPO主要存在于中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞中，在中性粒細(xì)胞炎癥過程中，MPO催化過氧化氫和氯離子轉(zhuǎn)化為次氯酸，后者是一種有效的氧化劑，可引起細(xì)胞損傷，從而在活化的中性粒細(xì)胞周圍形成殺傷區(qū)。氨苯砜還具有抑制中性粒細(xì)胞趨化和黏附的作用［14］。Chang等［15］報道 1 例 CRDD 患者，口服氨苯砜 75 mg/d 1 個月后皮疹明顯消退。Chan和Chu［14］通過對比氨苯砜治療前后的皮膚組織病理表現(xiàn)（治療前真皮內(nèi)組織細(xì)胞周圍以中性粒細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤；治療3個月后僅顯示殘留的瘢痕組織），發(fā)現(xiàn)氨苯砜可能是治療大量中性粒細(xì)胞浸潤的CRDD 的一種有效治療方法。氨苯砜至少應(yīng)維持治療2周［15］。但氨苯砜易出現(xiàn)過敏、溶血性貧血、粒細(xì)胞減少等嚴(yán)重的不良反應(yīng)，治療過程中應(yīng)密切觀察。

3.沙利度胺和來那度胺：沙利度胺具有免疫抑制、免疫調(diào)節(jié)和抗炎等作用［16］。Chen等［17］報道1例先后使用曲安奈德局部注射、激素軟膏外用、放療和甲氨蝶呤治療3年無效的CRDD病例，在甲氨蝶呤的基礎(chǔ)上加用沙利度胺50 mg/d，無明顯不良反應(yīng)后增至沙利度胺100 mg/d，起效后甲氨蝶呤逐漸減量至停藥，治療5 個月后，患者皮損明顯改善。Chen 等［17］通過回顧文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)7 例使用沙利度胺（劑量范圍50 ～ 300 mg/d）治療的 RDD 病例中 5 例皮損得到改善，2 例無效或病情仍然進(jìn)展。Rubinstein 等［18］報道 1 例頑固的RDD病例，使用糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗和6個周期環(huán)磷酰胺、長春新堿和潑尼松化療及克拉屈濱治療均無效，在使用硫唑嘌呤和沙利度胺治療后有效，但出現(xiàn)難以耐受的不良反應(yīng)，繼而轉(zhuǎn)為單用來那度胺（沙利度胺的類似物，不良反應(yīng)較沙利度胺?。?，治療后得到完全緩解。作者推測可能的機(jī)制是：①RDD 與腫瘤壞死因子α 和IL-6 的水平升高相關(guān)［7］，而來那度胺可降低腫瘤壞死因子α 表達(dá)和IL-6 水平［19］；②巨噬細(xì)胞集落刺激因子激活RDD 中的巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)IL-10釋放并改變T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，而來那度胺可干擾此過程［18］。

4.維A酸類：維A酸類藥物影響細(xì)胞生長和分化，抑制腫瘤發(fā)生和惡性細(xì)胞生長，并具有免疫調(diào)節(jié)作用。Mebazaa等［20］報道 1 例泛發(fā) CRDD 病例，口服阿維 A（20 mg/d 連用4 個月）并聯(lián)合手術(shù)切除大病灶治療4 個月后皮疹明顯消退。Chang等［21］報道1例皮膚、眼部和喉部受累的結(jié)外RDD用異維A酸（30 mg/d）治療有效，但在隨訪5個月時復(fù)發(fā)。

5.免疫抑制劑：不作為首選，適用于對其他治療方法無效或治療后仍復(fù)發(fā)的病例。免疫抑制劑主要抑制細(xì)胞內(nèi)DNA、RNA 及蛋白質(zhì)的生物合成［22］。文獻(xiàn)報道中使用的主要藥物有甲氨蝶呤、長春新堿、硫唑嘌呤等。Nadal 等［23］報道1例RDD患者，丙酸氯倍他索軟膏外用治療2個月無效，繼而聯(lián)合阿維A 膠囊25 mg/d 口服治療3 個月后效果仍不理想，后又用沙利度胺繼續(xù)治療6個月仍然無效，最后改用甲氨蝶呤（起始劑量10 mg/周，逐漸增加至20 mg/周）治療1個月后皮損得到明顯改善。王小坡和孫建方［24］報道1 例CRDD患者，予潑尼松15 mg/d和阿維A膠囊20 mg/d口服并聯(lián)合每周1次干擾素皮損內(nèi)注射和激素軟膏及鈣調(diào)磷酸酶抑制劑外用等治療6個月無明顯療效，改為甲氨蝶呤7.5 mg每周1 次口服聯(lián)合倍他米松注射液每月1 次皮損內(nèi)注射治療，4個月后無新發(fā)皮損，原有皮損消退。Liu等［25］報道1例先后使用倍他米松局部注射和沙利度胺、雷公藤多苷及異維A 酸口服等藥物治療無效的CRDD 患者，單用長春新堿1 mg 每周1 次連續(xù)治療12 周后皮疹完全消退。此外，目前應(yīng)用氯法拉濱等新型抗腫瘤藥物治療RDD 有效的報道也日漸增多。Averitt 等［26］報道3 例使用氯法拉濱治療有效的兒童RDD病例，推薦劑量25 mg/（m2·d），每個療程分別持續(xù)2、5、5 d，持續(xù)6～9個療程。

6.生物制劑：常用利妥昔單抗。利妥昔單抗是一種抗CD20單克隆抗體，主要通過補體和抗體依賴的細(xì)胞毒作用破壞 CD20 陽性 B 細(xì)胞，并能減少 B 細(xì)胞分泌的抗體［27］。Alqanatish 等［28］報道1例RDD合并SLE患兒，激素治療有效但減量時病情加重，加用利妥昔單抗500 mg/m2，每2 周1 次，在利妥昔單抗治療7 周后腫大3 年的淋巴結(jié)完全緩解。Pagel等［29］報道1例CD20陽性RDD患者使用利妥昔單抗375 mg/m2每周1次連續(xù)治療4周后，腫大的淋巴結(jié)消退，癥狀緩解。由于利妥昔單抗價格高昂，建議CD20陽性且其他治療方法無效的RDD患者，在排除感染和腫瘤等禁忌證且經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下酌情使用。

7.其他：還有報道顯示，冷凍治療［30］、放療［31］、大劑量干擾素［32］治療RDD有效。

RDD 尚缺乏特異的治療方法，各種治療方案的選擇大多源于經(jīng)驗或以往的病例報道，療效各異，缺乏大樣本多中心的臨床對照研究。RDD 通常不威脅患者生命，部分患者可自發(fā)緩解。Pulsoni等［4］回顧文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)在40例未接受任何治療的RDD 病例中，34 例自發(fā)緩解，其中33 例完全緩解，1例部分緩解，5例患者病變持續(xù)存在，1例患者死亡（死因是淀粉樣變性伴腎功能衰竭）。上述研究提示大多RDD患者預(yù)后較好，對臨床中皮疹局限且無重要臟器受累的患者可隨訪觀察，盡量不要采取過度的治療手段?？傊?，對于RDD 的治療，還需要進(jìn)一步深入研究并積累更多的臨床病例資料，不斷探索發(fā)現(xiàn)新的治療手段并發(fā)現(xiàn)致病原因。