余元駿

（重慶市藥品技術(shù)審評認證中心，重慶 401120）

隨著醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的不斷發(fā)展，企業(yè)數(shù)量逐年增加，各類新產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)。國家對醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)管越來越重視，特別是《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》自2015年3月1日實施以來，全國各省市均開展了對轄區(qū)內(nèi)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的各類現(xiàn)場檢查工作，每年的檢查任務(wù)量呈上升趨勢［1-2］。該規(guī)范的實施對企業(yè)無疑是新的挑戰(zhàn)，特別是其中的設(shè)計開發(fā)部分，對檢查員隊伍的專業(yè)能力也是嚴峻的考驗［3］。為此，探討了拋開專業(yè)知識限制，僅通過查看檢驗報告發(fā)現(xiàn)企業(yè)在設(shè)計開發(fā)部分的深層次問題?，F(xiàn)報道如下。

1 醫(yī)療器械設(shè)計開發(fā)部分現(xiàn)場檢查工作現(xiàn)狀

1.1 檢查員專業(yè)局限而忽略設(shè)計開發(fā)關(guān)鍵缺陷

目前，檢查員隊伍以監(jiān)管人員為主，具有豐富的現(xiàn)場檢查經(jīng)驗，但醫(yī)療器械種類繁多，涉及2 000多個品種和數(shù)十個專業(yè)領(lǐng)域，檢查員的專業(yè)知識難以全面覆蓋，而醫(yī)療器械設(shè)計開發(fā)部分的文件在體系資料中相對專業(yè)，因此，檢查員在檢查此部分內(nèi)容時往往難以深入，甚至無從下手，從而忽略掉關(guān)鍵缺陷［4］。

1.2 檢查員不熟悉產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)過程而誤判缺陷屬性

設(shè)計開發(fā)貫穿產(chǎn)品整個生命周期，涉及體系中各環(huán)節(jié)，覆蓋面廣，內(nèi)容較抽象，而設(shè)計輸出、驗證確認和設(shè)計變更是此部分的重要考核項，也是檢查員關(guān)注的重心。檢查員因不熟悉該過程，僅從規(guī)范和現(xiàn)場檢查指導原則的文字條款方面對照檢查，未考慮檢查類別和風險分析，通常不能準確判斷缺陷屬性［5］。

1.3 企業(yè)不了解法規(guī)導致設(shè)計開發(fā)過程違規(guī)

1.3.1 未按設(shè)計開發(fā)程序變更

企業(yè)在產(chǎn)品上市前后往往會因主客觀因素對產(chǎn)品進行改進，如從成本控制、產(chǎn)品功能升級等方面主觀要求變更，從用戶建議改良、監(jiān)管部門要求整改等客觀需要方面變更?，F(xiàn)場檢查中，時常發(fā)現(xiàn)企業(yè)未按變更程序申請、未經(jīng)過驗證確認和評審批準自行更改產(chǎn)品相關(guān)技術(shù)文件并發(fā)布，嚴重的是涉及未經(jīng)許可變更載明事項的情況時有發(fā)生，違反了《醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》。

1.3.2 設(shè)計開發(fā)過程不真實

真實性問題始終是醫(yī)療器械檢查關(guān)注的底線，過程真實與否取決于記錄的可追溯性，企業(yè)常會忽略產(chǎn)品研發(fā)過程的真實性，尤其是在產(chǎn)品上市前的注冊階段，存在企業(yè)為縮短注冊周期采用購買的樣品作為生產(chǎn)樣品申報注冊的現(xiàn)象，或樣品真實生產(chǎn)但研發(fā)過程中的驗證和確認環(huán)節(jié)存在造假行為［6-8］。

2 醫(yī)療器械檢驗報告顯示的設(shè)計開發(fā)缺陷

2.1 產(chǎn)品設(shè)計變更問題

設(shè)計變更的檢查離不開對設(shè)計輸出的關(guān)注，設(shè)計輸出包含采購信息、生產(chǎn)服務(wù)信息、產(chǎn)品技術(shù)要求、檢驗報告、樣機 /樣品等［3，5，9-12］。企業(yè)因忽略注冊檢驗的過程，導致在轉(zhuǎn)產(chǎn)環(huán)節(jié)出現(xiàn)準備量產(chǎn)或已生產(chǎn)的上市產(chǎn)品與注冊樣品不一致的情況，檢查員檢查時需做到發(fā)現(xiàn)與設(shè)計輸出不一致的內(nèi)容，并根據(jù)檢查類別和風險綜合判斷此類缺陷的屬性。案例如下。

例1，某血液透析機生產(chǎn)企業(yè)，在注冊體系核查中，通過查看注冊檢驗報告照片頁和報告中的關(guān)鍵元器件清單，發(fā)現(xiàn)報告中顯示的變壓器外形與庫存的變壓器外形不一致。經(jīng)查證庫存變壓器的采購入庫時間、采購技術(shù)規(guī)格書、銘牌及進貨檢驗報告與生產(chǎn)記錄，發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)的送檢樣機實際采用變壓器應為庫存變壓器，而出現(xiàn)不一致的原因在于送檢過程中變壓器試驗不合格，企業(yè)在檢驗過程中現(xiàn)場更換了可通過試驗的變壓器，但未按設(shè)計開發(fā)的變更程序記錄與評審便允許了此項變更。鑒于企業(yè)提供了注冊檢驗期間采用合格變壓器的采購合同，且其他元器件相關(guān)信息均能一一對應，故作為一般缺陷項，可通過整改后復查處理。

例2，某電動病床生產(chǎn)企業(yè)，在監(jiān)督檢查中，通過查看注冊檢驗報告照片頁，發(fā)現(xiàn)報告中顯示注冊時的電動控制器僅有3種功能，而成品庫中現(xiàn)存產(chǎn)品控制器上有5種。經(jīng)查詢采購、生產(chǎn)、放行、銷售記錄，以及產(chǎn)品注冊信息，證實產(chǎn)品未經(jīng)許可變更注冊載明事項，擅自擴大臨床功能，并已上市銷售，屬監(jiān)督檢查關(guān)鍵缺陷項。

例3，某體外診斷產(chǎn)品設(shè)備生產(chǎn)企業(yè)，在生產(chǎn)許可檢查中，通過查看注冊檢驗報告正文，發(fā)現(xiàn)報告中顯示對孵育溫度模塊進行了檢驗，而現(xiàn)場查看量產(chǎn)前設(shè)計輸出文件發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品增加了報告照片頁中不具備的反應溫度監(jiān)測模塊。經(jīng)抽查成品庫中注冊獲證后的試生產(chǎn)樣機和生產(chǎn)記錄，開機查看功能界面，發(fā)現(xiàn)確實增加了反應溫度模塊，故證實準產(chǎn)方案與注冊樣機功能不一致，未按變更程序增加產(chǎn)品功能。因此，要求企業(yè)按注冊時批準的產(chǎn)品方案生產(chǎn)或作注冊許可事項變更后重新申請生產(chǎn)許可核查。

2.2 生產(chǎn)研發(fā)真實性問題

例4，某無菌手術(shù)器械生產(chǎn)企業(yè)，在注冊體系核查中，查詢領(lǐng)料記錄、生產(chǎn)記錄、出入庫記錄發(fā)現(xiàn)注冊申報階段對某型號規(guī)格的產(chǎn)品共生產(chǎn)了1批，30個。而查看檢驗報告中樣品數(shù)量、樣品批號信息和照片頁的產(chǎn)品標識發(fā)現(xiàn)，該批次產(chǎn)品用于注冊送檢15個、生物相容性送檢10個，另查看滅菌工藝確認記錄中消耗的該批次樣品數(shù)量為25個，樣品在此類檢驗中均為破壞性試驗，檢查組由此懷疑樣品生產(chǎn)的真實性。通過進一步核對采購入庫的物料量，清點庫存物料量，發(fā)現(xiàn)所領(lǐng)物料僅夠生產(chǎn)30個樣品，且在原材料庫中發(fā)現(xiàn)部分其他生產(chǎn)企業(yè)的同類產(chǎn)品，企業(yè)無法提供多出的20個樣品的生產(chǎn)可追溯性證據(jù)，最終認定生產(chǎn)的樣品在工藝確認環(huán)節(jié)已消耗完，企業(yè)為節(jié)省注冊時間，采用購買的同類產(chǎn)品通過更換包裝標識后作為注冊送檢樣品。

例5，某激光類有源產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)，在注冊體系核查中，查看產(chǎn)品注冊檢驗報告中產(chǎn)品編號（唯一性標識）和照片頁中的銘牌信息及企業(yè)有效期試驗記錄中的樣品編號，顯示此次注冊存在2臺樣機，1臺注冊送檢用，另1臺作有效期試驗用。企業(yè)提供了2臺樣機的生產(chǎn)記錄，但成品庫中缺少有效期試驗用的樣機。在進一步清查物料的過程中，發(fā)現(xiàn)此次注冊采購了2支激光發(fā)生器，該器件價格高昂，企業(yè)在批號管理中規(guī)定采用器件各自標注的唯一性編碼作為物料追溯標識，經(jīng)核對，送檢樣機內(nèi)部結(jié)構(gòu)中該發(fā)生器與檢驗報告的關(guān)鍵元器件清單中編碼一致，庫存的另一支發(fā)生器包裝完好，封條完整，無使用痕跡，而生產(chǎn)領(lǐng)料記錄顯示該編碼的發(fā)生器被領(lǐng)取作為生產(chǎn)有效期試驗的樣機用。經(jīng)查看電磁兼容注冊檢驗報告各檢驗項目標注的試驗日期發(fā)現(xiàn)，樣品在電磁兼容試驗期間，發(fā)生器部件不可能出現(xiàn)在時間重疊的有效期試驗中。因此，證實該企業(yè)僅生產(chǎn)了1臺樣機，有效期試驗用樣機生產(chǎn)記錄及試驗過程均為編造。

3 小結(jié)

根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局對醫(yī)療器械檢驗報告的明確要求，報告的照片頁和產(chǎn)品描述中需充分、真實、客觀地展示送檢樣品的信息，且可追溯，這對檢查員核查產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)過程有重要指引作用。而樣品研發(fā)生產(chǎn)的真實性，是體現(xiàn)企業(yè)是否有能力在既定體系控制下研發(fā)生產(chǎn)出符合法規(guī)、標準樣品的前提，亦是體系核查的重點關(guān)注內(nèi)容［2，13］。

分析以上案例可知，檢查員在專業(yè)知識不足的情況下通過比對檢驗報告的照片頁、樣品描述和關(guān)鍵元器件清單與設(shè)計輸出的一致性，是檢查設(shè)計變更和研發(fā)生產(chǎn)真實性的有效手段，但應注意區(qū)分各類檢查的目的。上市前注冊許可檢查時，對未產(chǎn)生后果的變更通?？赏ㄟ^整改后復查處理，在進行真實性判定時，需深入追蹤樣品的生產(chǎn)過程和物料使用情況。監(jiān)督檢查中對發(fā)現(xiàn)的變更應慎重判斷，未經(jīng)許可自行變更注冊載明事項的行為通常判定為關(guān)鍵缺陷，而可通過體系控制的自行變更一般可于整改后復查。

檢驗報告反映了注冊時的產(chǎn)品真實狀況，其作用不僅是對產(chǎn)品基本安全、性能的確認或作為注冊申報資料的一部分存在，更是記錄了產(chǎn)品的初始設(shè)計輸出狀態(tài)，對檢查員在后續(xù)現(xiàn)場檢查產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)部分有巨大指引作用。需注意的是，檢查員應合理應用檢驗報告中所述內(nèi)容，在發(fā)現(xiàn)現(xiàn)場情況與檢驗報告描述不一致時，應圍繞現(xiàn)象搜集完整的證據(jù)鏈，并結(jié)合檢查類別和產(chǎn)品風險綜合評估后，客觀、準確地定義缺陷屬性。