讓瑩子，孫秀平，陳 頔，孔旭東，張翠翠，王曉雪，張相林，李朋梅#

(1.中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100029； 2.北京醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100730)

1 疾病簡介

肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)由Charcot在19世紀(jì)首次報道，是一種會導(dǎo)致肌無力、殘疾以及最終死亡的持續(xù)進(jìn)展性神經(jīng)變性疾病，目前尚不能治愈[1]。著名的紐約洋基棒球隊球員Lou Gehrig罹患該病后，ALS也被稱為Lou Gehrig病[2]。該病初始臨床表現(xiàn)可發(fā)生于身體任何節(jié)段，如延髓、頸、胸或腰骶段，不對稱的肢體無力為最常見的表現(xiàn)(80%)。上肢起病最常以手無力為先兆，但也可能以肩胛帶肌開始；下肢起病最常以足背屈無力(足下垂)開始，而以近端骨盆帶肌起病的情況較少見；20%的患者從延髓段開始發(fā)病，最常表現(xiàn)為構(gòu)音障礙或吞咽困難[3]。病情持續(xù)進(jìn)展，最終出現(xiàn)呼吸衰竭和吞咽困難等危及生命的情況。進(jìn)行性神經(jīng)肌肉呼吸衰竭是ALS最常見的死亡原因。

ALS的易感性似乎無民族或種族差異，在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率相同，年發(fā)病率為1～3例/10萬人，據(jù)估計，全世界每年有3萬例患者死于該病[4]。ALS發(fā)病的年齡分布高峰為60～80歲，但也可發(fā)生于20余歲的年輕人群。65～70歲，男性的發(fā)病率高于女性，但此后男女發(fā)病率基本相等。散發(fā)性ALS最常見，其患者數(shù)約占ALS總患者數(shù)的90%～95%，遺傳性或家族性ALS患者數(shù)僅占5%～10%[5]。

ALS各個亞型的生存期差異很大，導(dǎo)致其臨床具有很大的異質(zhì)性。多數(shù)研究結(jié)果顯示，ALS患者自發(fā)病以來的中位生存期從24個月至48個月不等[6]。生存期最長的為原發(fā)性側(cè)索硬化，延髓起病型的生存期較短，肢體起病型的生存期較長。生存期>5年的患者占所有發(fā)病患者的10%～20%，而生存期>10年的患者所占比例<10%[7]。多項實驗研究結(jié)果顯示，生存期可能受某些特定的遺傳基因影響[8]；此外，遺傳基因的特殊亞型也與生存期長短有關(guān)，某些亞型生存期明顯長于經(jīng)典型ALS[9]；大部分患者死于呼吸肌無力引起的呼吸衰竭或肺部感染[10]。目前，國內(nèi)外多項研究結(jié)果也認(rèn)為，高齡、延髓起病、診斷延遲時間越短及診斷級別越高，則生存期越短[11]。對128例肢體型起病ALS患者生存期的研究結(jié)果顯示，是否累及延髓是生存期縮短的主要影響因素[12]。任雨婷等[13]對80例散發(fā)性ALS患者的研究結(jié)果顯示，其血肌酐水平明顯低于無肌肉萎縮疾病的對照組患者，并且與疾病進(jìn)展速度無關(guān)。

2 依達(dá)拉奉治療ALS的研究進(jìn)展

2.1 作用機(jī)制

活性氧簇(reactive oxygenspecies，ROS)產(chǎn)生速度與機(jī)體對其清除能力之間的不平衡造成了氧化應(yīng)激損傷。細(xì)胞內(nèi)，ROS是有氧代謝的副產(chǎn)物；ROS還可與其他自由基作用，生成活躍的過氧硝酸基和羥自由基[14]。ALS患者機(jī)體內(nèi)主要的內(nèi)源性抗氧化酶超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、8-羥基脫氧鳥苷水平降低，氧化型谷胱甘肽與還原型谷胱甘肽比值升高，腦脊液和血清中脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物4-羥基壬烯醛含量隨病程發(fā)展逐漸升高，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物3-硝基酪氨酸含量增加。有研究者甚至認(rèn)為，與ALS風(fēng)險相關(guān)的因素，如農(nóng)藥、重金屬、職業(yè)運(yùn)動、體力勞動過度、慢性頭部創(chuàng)傷和吸煙等都促進(jìn)了氧化應(yīng)激產(chǎn)生[15]。故氧化應(yīng)激被認(rèn)為是ALS病理的原因之一。

依達(dá)拉奉是一種自由基清除劑，可清除脂質(zhì)過氧化氫和羥基自由基，可被歸類為抗氧化劑。自2001年起，該藥已在日本被用于大量急性腦梗死患者。依達(dá)拉奉也被引入美國用于成人缺血性腦卒中的早期治療[6]。依達(dá)拉奉對動物模型和臨床患者都表現(xiàn)出強(qiáng)大的自由基清除能力，能有效延緩SOD1小鼠、wobbler小鼠和轉(zhuǎn)基因大鼠運(yùn)動神經(jīng)元退化[16]。給予依達(dá)拉奉后，患者血漿中尿酸(體內(nèi)過氧硝酸鹽的主要清除劑)含量升高；幾乎所有患者腦脊液中3-硝基酪氨酸的含量都降至低于檢測下限。

2.2 臨床評價

依達(dá)拉奉曾在日本進(jìn)行了為期9個月的研究，包括3個月的觀察期和6個月的測試期[1]。該項雙盲、安慰劑對照試驗涉及200余例ALS患者，其中50%隨機(jī)接受依達(dá)拉奉治療，另外50%接受安慰劑治療。盡管在使用依達(dá)拉奉的人群中觀察到疾病進(jìn)展減緩的趨勢，但該項試驗并沒有得到證明依達(dá)拉奉對疾病有效的統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)。這促使研究人員對數(shù)據(jù)進(jìn)行了更細(xì)致的分析，并挑選出一組似乎獲益的患者。隨后，研究人員僅針對該組患者又開展了一項規(guī)模較小的研究，該組患者會輕度至中度地參與吞咽、精細(xì)運(yùn)動功能和粗大運(yùn)動功能的測試，并且在使用ALS功能評定量表(ALSFRS-R)測定后得分較高，發(fā)病時間<2年，有正常的呼吸功能。該試驗在日本多地進(jìn)行了患者招募，2年內(nèi)共招募到130例患者入組。結(jié)果顯示，在進(jìn)行了24周的治療后，對使用依達(dá)拉奉治療的患者使用ALSFRS-R量表評定，患者的病情進(jìn)展明顯減緩，與治療前的差異有統(tǒng)計學(xué)意義；使用依達(dá)拉奉治療患者的ALSFRS-R量表評分在6個月內(nèi)降低了5.1分，使用安慰劑的患者降低了7.5分。之前的研究結(jié)果表明，大多數(shù)ALS患者在6個月內(nèi)ALSFRS-R量表評分會降低5.6分。ALSFRS-R量表評分為0～48分，0分表示嚴(yán)重受損，48分表示正常。Yoshino等[17]也發(fā)現(xiàn)，為有效延長運(yùn)動能力，應(yīng)在確診后立即使用依達(dá)拉奉治療；當(dāng)發(fā)現(xiàn)患者呼吸能力降低時，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測呼吸功能。而辜蕊等[18]對依達(dá)拉奉治療ALS的文獻(xiàn)進(jìn)行了薈萃分析(Meta分析)，結(jié)果顯示，依達(dá)拉奉并不能降低病死率，也不能延緩功能降低，但能延緩肺功能惡化。

2.3 用法與用量

依達(dá)拉奉經(jīng)靜脈滴注給藥，劑量為1日60 mg，持續(xù)滴注60 min。開始使用依達(dá)拉奉治療時，每日滴注給藥，持續(xù)14 d，之后停藥14 d；隨后，仍以28 d為1個治療周期，前14 d中有10 d滴注60 mg，之后停藥14 d。理論上，出于安全方面的考慮，包括潛在的副作用和對藥物的反應(yīng)，前2個療程應(yīng)在醫(yī)院進(jìn)行。

2.4 不良反應(yīng)

自2001年在日本上市后，依達(dá)拉奉曾出現(xiàn)過幾次嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)報道，并接受了安全性警告。報道稱，2001年6月至2002年9月，在接受過依達(dá)拉奉治療的患者中，發(fā)生急性腎衰竭或死亡的患者達(dá)數(shù)10例(占0.007 %)，且證實此不良反應(yīng)與急性腎衰竭和黃疸有關(guān)，因此，要求對老年患者、特別是腎功能障礙的患者進(jìn)行嚴(yán)格的監(jiān)護(hù)，一旦發(fā)現(xiàn)問題應(yīng)立即停藥[19]。依達(dá)拉奉于2004年3月在我國上市，隨著臨床應(yīng)用的增多，其不良反應(yīng)也逐漸顯現(xiàn)。文獻(xiàn)調(diào)查結(jié)果顯示，2007—2008年我國接受依達(dá)拉奉治療的3 096例患者中，發(fā)生不良反應(yīng)185例(占總病例數(shù)的5.98%)，發(fā)生率排序居前3位的不良反應(yīng)分別為肝損傷(42.70%)、皮膚及其附件損害(19.46%)和腎損傷(12.43%)。各項不良反應(yīng)中，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高最常見，一般在停藥l～2周左右恢復(fù)正常；有1例依達(dá)拉奉致黃疸及肝損傷的報道；其所致皮疹多為一過性，腎損傷在停藥后也多可恢復(fù)[20]。在中國健康志愿者的Ⅰ期臨床試驗中，依達(dá)拉奉的不良反應(yīng)主要包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、三酰甘油水平升高，白細(xì)胞計數(shù)、肌酸酐水平降低，上述指標(biāo)的改變是輕微的，且在停藥7 d后恢復(fù)正常；但若患者合并其他疾病，特別是肝、腎損傷，則依達(dá)拉奉所致不良反應(yīng)是不可逆的，甚至是致命的[21]。因此，在臨床用藥期間，應(yīng)密切監(jiān)測用藥患者的肝、腎功能，若監(jiān)測指標(biāo)出現(xiàn)急劇惡化，應(yīng)及時停藥并妥善處理。此外，依達(dá)拉奉制劑中含有亞硫酸氫鈉，可能導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)，包括易感個體出現(xiàn)哮喘發(fā)作[22]；存在哮喘的患者中，多達(dá)5%的患者可能因使用亞硫酸鹽而發(fā)生很嚴(yán)重的哮喘反應(yīng)，而無哮喘的患者則極少受累。

2.5 治療費(fèi)用

藥費(fèi)加上靜脈輸液費(fèi)用，每例使用依達(dá)拉奉治療的患者每個月需要花費(fèi)超過1 000歐元[1]。這些費(fèi)用是否能報銷，取決于每個國家的醫(yī)保政策。目前，一些國家尚未將此項治療納入醫(yī)保，因此，ALS患者需要自己支付全部治療費(fèi)用。在美國，依達(dá)拉奉治療的估計年花費(fèi)約為14.6萬美元。在我國，使用依達(dá)拉奉的年費(fèi)用約為5～6萬元，且目前該藥還未進(jìn)入醫(yī)保報銷目錄，所有費(fèi)用均需患者自行承擔(dān)。

使用依達(dá)拉奉治療需要頻繁靜脈輸液，患者及其護(hù)理人員在用藥過程中會花費(fèi)大量的時間。依達(dá)拉奉的療效必須與靜脈注射藥物的潛在負(fù)擔(dān)相平衡。對于ALS患者，應(yīng)以患者與臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)的匹配程度、患者的治療目標(biāo)和經(jīng)濟(jì)條件為基礎(chǔ)，權(quán)衡每例患者使用依達(dá)拉奉治療的利弊。

3 結(jié)論和展望

ALS是一種嚴(yán)重威脅人類生命的疾病，給社會及家庭造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。ALS的患病率和發(fā)病率低，異質(zhì)性大，病理機(jī)制不明，且發(fā)病隱匿、進(jìn)展迅速，開發(fā)ALS治療藥物成為神經(jīng)系統(tǒng)藥物研發(fā)中的一大難點(diǎn)。同時，明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，對ALS進(jìn)行早期診斷和干預(yù)，探索出評估病情進(jìn)展的方法，研制出有效的治療措施，是醫(yī)學(xué)界迫切需要解決的難題。

雖然研究結(jié)果令人鼓舞，但關(guān)于依達(dá)拉奉的有效性仍有疑問：(1)依達(dá)拉奉是否對那些比參與研究的患者病情更嚴(yán)重的患者有益？(2)如果服藥時間>6個月，是否仍然有效？(3)依達(dá)拉奉是否影響生存[1]？歐洲ALS治療網(wǎng)絡(luò)神經(jīng)病學(xué)家的普遍看法是，為了解決以上問題，需要進(jìn)行1項至少隨訪12個月的臨床試驗，包括對生存影響的分析，來確保選擇出適合的ALS患者并最大可能地為其提供幫助。

近年來，基因技術(shù)和干細(xì)胞技術(shù)的迅速發(fā)展推動了ALS病因病理的研究進(jìn)展，為藥物研發(fā)提供了更多新的潛在靶點(diǎn)。另外，國家加大了對孤兒藥的支持力度，加速了對孤兒藥的審批。從基礎(chǔ)研究、技術(shù)手段和方針政策等方面來看，ALS治療藥物的開發(fā)處于空前活躍的狀態(tài)。今后ALS治療藥物的研發(fā)應(yīng)更注重從病理機(jī)制出發(fā)，建立更有臨床代表性的動物模型，結(jié)合特異性生物標(biāo)志物，科學(xué)、合理設(shè)計臨床試驗，開發(fā)出預(yù)防、緩解甚至逆轉(zhuǎn)病情的藥物，為ALS患者帶來福音?？傊?，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，學(xué)者們對ALS的病因?qū)W及發(fā)病機(jī)制有了更深的認(rèn)識，對患者機(jī)體內(nèi)環(huán)境有了更深的了解，相信在不遠(yuǎn)的將來，一定能使疾病在早期得到診斷、治療，減輕患者的痛苦，延長患者的生存期，提高患者的生活質(zhì)量。