李永波，薛旺生，趙澤云，李 偉，姜 丹，王 旻

(吉林大學第二醫(yī)院 結直腸肛門外科,吉林 長春130041)

1989年以前，腹膜轉移一直被認為是結直腸癌的終末階段，手術治療只適用于對并發(fā)癥(如梗阻、出血、穿孔等)進行姑息處理。 20世紀90年代起，腫瘤細胞減滅術聯(lián)合腹腔熱灌注化療(CRS+HIPEC)治療方案的提出，顯著改善結直腸癌腹膜轉移的預后。據報道[1]，CRS與HIPEC聯(lián)合治療后患者的中位總生存期為22個月，而僅接受全身化療的患者為13個月。然而，并不是所有腹膜轉移的患者都被允許手術，在中國[2]，只有對腹膜播散指數(shù)(PCI)<20的患者，專家推薦CRS聯(lián)合HIPEC。

早期診斷出結直腸癌腹膜轉移、評估腹膜轉移的嚴重性，對能否手術切除轉移灶、制定治療計劃至關重要，對延長患者的總體生存時間、改善生活質量意義重大。本文將結合國內、外文獻研究，對結直腸癌腹膜轉移的診斷做一綜述。

1 影像學檢查

目前臨床上常見的影像檢查包括：X線、超聲、CT、MRI、PET-CT[3]等。

1.1 X線

X線的作用有限，它可用于排除腸穿孔、腸梗阻等急腹癥，對于術后患者的隨訪也很有用。腹膜轉移患者多伴有腸管蠕動能力下降[4]，通過口服造影劑動態(tài)觀察腸道蠕動、攣縮情況，具有一定診斷價值。

1.2 超聲

超聲可以初步判斷有無腹水以及評估腹盆腔較大包塊，典型的表現(xiàn)有：(1)腹膜不規(guī)則增厚伴有實性結節(jié)；(2)腸管呈強回聲并伴有粘連；(3)粘連的腸管間有低回聲/無回聲區(qū)。盡管超聲檢查在小轉移灶的評估中意義不大，但它通常是圖像引導活檢的一種形式[5]。近些年來，超聲內鏡檢查(EUS)逐漸開展，EUS具有將探頭放置在病灶附近而不受腸氣、骨或周圍脂肪干擾的優(yōu)點，但由于操作技術的高要求、有創(chuàng)性等問題，其應用依舊受限[6]。

1.3 CT

CT由于具有良好的密度分辨率、先進的圖像后處理和快速的采集時間等優(yōu)勢，它目前是首選[7]的影像學檢查方式。 有文獻指出[8]，CT檢測腹膜病灶的靈敏性為25-100%，特異性為78-100%，但對于直徑小于5 mm的腫瘤，CT靈敏性較低(11-48%)。佟元濤[9]等研究指出，CT對雙側附件區(qū)、右側膈下、小腸系膜、橫結腸系膜與大網膜的腹膜轉移瘤診斷敏感性較高,而臟器表面、左側腹膜壁層及道格拉斯陷凹內的轉移瘤則較易被漏診。影響CT診斷的其他因素還包括：(1)CT儀器和觀察技術；(2)腹腔內脂肪：脂肪含量越多，越能顯示早期、微小轉移灶；相反越容易導致漏診[9]。

CT平掃檢查通常需口服造影劑，可以更好地觀察腸管。然而，造影劑一定程度影響了腹膜表面沉積物的觀察并干擾了漿膜、腹膜上鈣化灶的識別[8]。因此，推薦 CT 增強掃描作為結直腸癌腹膜轉移的主要影像學檢查手段。典型的腹膜轉移瘤CT表現(xiàn)[10]為：(1)直接征象：腹膜、網膜及腸系膜呈線狀、帶狀、污垢狀及結節(jié)狀增厚，嚴重者呈餅狀增厚；增強掃描腹膜、網膜和系膜的結節(jié)通常有中度強化。(2)間接征象：腹水；腸壁增厚、扭轉；系膜血管變形等。

國外近年研究顯示[11]，心膈角淋巴結可能與結直腸癌腹膜轉移有一定的關系，其CT表現(xiàn)[12]為心膈角區(qū)有單個或多個、圓形或卵圓形、密度均勻、直徑<3 cm的軟組織結節(jié)。腹腔炎癥也可能在CT顯示心膈角淋巴結，其與腹膜轉移癌的關系有待于我們進一步研究。

1.4 MRI

腹膜轉移灶在脂肪抑制T2加權成像上表現(xiàn)為中/高信號的結節(jié)。然而,小于1 cm的腹膜轉移瘤在平掃MRI上很難顯示，尤其是伴有腹水時[9]。MRI增強掃描對<5 mm的病灶有較好的敏感性[13]。擴散加權成像(DWI)對惡性腫瘤和組織缺血非常敏感，腹膜轉移瘤常表現(xiàn)為高信號,而腹水及腸內容物呈低信號。DWI與增強MRI相結合，已被證明可以提高腹膜轉移瘤的檢出率， Fujii[14]等報道了90%和95.5%的敏感性和特異性。

與CT相比，MRI有幾大優(yōu)勢[15]：(1)良好的軟組織分辨率；(2)減少造影劑對腎臟的毒副作用；(3)減少放射線損傷；(4)對于較小腹膜轉移瘤診斷靈敏性高。國外Klumpp B D[16]等人研究表明：與CT相比，MRI更有助于良/惡性結節(jié)的區(qū)分。盡管有這些優(yōu)點，MRI掃描在大多數(shù)中心依舊不是首選的影像學檢查。掃描時間長、T2WI及DWI需要呼吸門控采集、容易產生偽影、識別鈣化有限以及各種禁忌癥導致MRI應用受限[17]。

1.5 PET-CT

PET-CT廣泛應用于腫瘤成像，由于其成像范圍廣，它可用于原發(fā)腫瘤和轉移病灶的診斷和評估。PET-CT由于其昂貴的價格、較高的假陽性和假陰性率，目前并不常規(guī)推薦術前應用。然而，對于行“CRS+HIPEC”手術的患者，PET-CT對術后復發(fā)的診斷價值較高，Klumpp B[18]等人研究表明，與其他成像方式比，PET-CT可能是結直腸癌腹膜轉移術后隨訪的首選方法。

2 術前免疫和分子生物學檢查

隨著免疫學和分子生物學的發(fā)展，生物標志物檢測在結直腸癌腹膜轉移診斷中得到了廣泛應用，包括DNA、RNA和蛋白等各個水平。術前常用的檢測標本包括血液、腹水，通過免疫組化及分子生物學等方法測定。免疫組化是一種基于抗原-抗體結合的一種高選擇性生物傳感器[19]，已經廣泛應用于臨床研究。隨著分子生物學的發(fā)展，與腹膜轉移相關的基因逐漸被探索，比如Heublein S[20]等人發(fā)現(xiàn)結直腸性腫瘤轉移至腹膜時，基因轉錄的miRNA-31表達水平顯著上調。

2.1 血液標本

血液標本作為非侵入性診斷的重要組成部分，目前臨床應用最廣，其最大的優(yōu)勢就是標本采集、檢測方便。循環(huán)腫瘤細胞(CTC)的計數(shù)已被證明是結直腸癌患者的預后標志物。外周血中的CTC是罕見的，平均每106-109個血細胞中存在1個CTC[21]。國外Okugawa Y[22]等人研究顯示，CTC形成的高血清miRNA表達與遠處轉移顯著相關，已經有幾種miRNA可以用作監(jiān)測微轉移的臨床工具，術后需要長期監(jiān)測。

血清腫瘤標志物的檢測對結直腸癌腹膜轉移具有重要意義，中國醫(yī)師協(xié)會結直腸腫瘤專委會腹膜腫瘤專業(yè)委員會推薦采用 CEA、CA125、CA19-9 聯(lián)合檢測來評估有無腹膜轉移[2]。

CEA是一種富含多糖的蛋白復合物，可在多種腫瘤中表達，臟器特異性較低。何振華[23]等人研究發(fā)現(xiàn)，術前CEA≥10 ng/mL的結直腸癌患者腹膜轉移率是12.9%，明顯高于CEA<10 ng/mL的患者。劉峰[24]等人研究顯示CEA≥10 ng/mL的患者發(fā)生腹膜種植轉移的風險是<10 ng/mL的3.489倍。在臨床上可根據術前血清CEA水平來預測患者是否存在腹膜轉移，為制定下一步治療方案提供參考。

CA125是一種糖蛋白性腫瘤相關抗原，國外Huang CJ[25]等指出，CA125濃度與腹膜轉移相關，且與性別無關，原發(fā)腫瘤的部位不會影響CA125的預測能力，與CEA相比，CA125具有較低的靈敏性，較高的特異性。

CA19-9是一種糖蛋白，其濃度升高與腫瘤浸潤深度、腹膜轉移、肝轉移有關[26]。劉峰[24]等人研究結果顯示，CA19-9≥74 kU/L的患者發(fā)生腹膜種植轉移的風險是<74 kU/L的2.927倍。

CD44[27]是細胞表面糖蛋白，參與細胞遷移、同型和異型細胞之間的粘附，被證實與腹膜轉移有關。CTC分泌的幾種促炎細胞因子，如：腫瘤壞死因子-α，IL-1β，IL-6[28]和干擾素-γ，會引起腫瘤-間皮相互作用，促進腫瘤細胞的腹膜轉移。尿激酶纖溶酶原激活系統(tǒng)是參與腹膜-血液屏障降解的一種介質，有文獻報道[27]該系統(tǒng)的激活可能與腹膜轉移有關。隨著結直腸癌腹膜轉移的機制被逐步研究，會有更多與結直腸癌腹膜轉移有關的生物因子被挖掘出來。

血液標本雖然優(yōu)勢明顯，且不同指標聯(lián)合檢測已經被證實可提高診斷水平，但由于血液中腫瘤細胞的不穩(wěn)定性、生物標志物的低敏感性和低特異性，目前不能作為診斷的金標準，僅可作為輔助診斷。

2.2 腹水標本

部分結直腸癌伴腹膜轉移患者存在不同程度的腹水，Hugen等[29]報道粘液性腹水的存在是廣泛腹膜轉移的促進因素，對于這部分患者，術前腹水檢查是提高診斷水平的重要手段。腹水脫落細胞學檢查的陽性率并不高,原因可能有腫瘤細胞過少、腫瘤細胞分化不完全、送檢標本質量及檢測手段不佳等。盡管如此，大多數(shù)學者還是建議常規(guī)送檢腹水標本，若能找到腫瘤細胞，即可明確診斷腹膜轉移。

3 診斷性腹腔鏡探查

術前高度懷疑腹膜轉移的患者，常規(guī)推薦行診斷性腹腔鏡探查，不僅可以獲得明確的組織細胞學證據，還可以評估腹膜轉移灶的可切除性，指導治療和預后。對于術前沒有大量腹水的患者，常規(guī)推薦腹腔鏡探查時行腹腔沖洗液的細胞學檢查。盡管以上兩種方法都可以作為診斷標準，但敏感度均較低。

3.1 腹腔鏡下光學成像

通常來說，診斷性腹腔鏡探查靠的是外科醫(yī)生的視覺和觸覺來判斷腹膜結節(jié)的良惡性。然而，人的視覺和觸覺還不足以區(qū)分出相似形態(tài)、質地的結節(jié)，比如術后瘢痕和癌結節(jié)。近年來，使用腫瘤靶向熒光示蹤劑的光學成像已經成為一種有前景的術中成像技術，幫助識別腹膜轉移灶。成像劑根據原理可分為非靶向和靶向成像劑。(1)非靶向：通過腫瘤細胞促進血管生成、供血豐富的特征進行標記。(2)靶向：通過腫瘤特定生物標志物的表達水平進行標記。國外文獻報道[30]有七種標志物可用于檢測腹膜轉移灶，分別是上皮細胞粘附分子(EpCAM)，血管內皮生長因子-A(VEGF-A)，CXC趨化因子受體4( CXCR4)，粘蛋白1(Muc1)，基質金屬蛋白酶(MMP)，表皮生長因子受體(EGFR)和癌胚抗原(CEA)。該技術的開展可以提高對微小腫瘤轉移灶的檢出率，值得臨床推廣。

3.2 腹膜腔游離癌細胞檢查

目前可以檢測腹膜腔游離癌細胞的方法包括常規(guī)細胞學、免疫組化或PCR。常規(guī)細胞學技術相對便宜、簡單。 Sica GS[31]等人研究表明，免疫組化對游離癌細胞的檢出率明顯高于病理學。大量研究證實，腹膜腔游離癌細胞陽性是患者生存率低的獨立預后因素[32]。盡管也存在送檢細胞有限、送檢不及時導致的細胞退變從而降低檢出率，但作為診斷金標準之一，其意義依然很大。