王云瑞，王 煒，李文娜，馮曉玲*

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學婦科，黑龍江 哈爾濱150040； 2.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱150040)

卵巢顆粒細胞瘤(granulosa cell tumor,GCT)是性索間質(zhì)腫瘤中最常見的一種，其發(fā)生部位在卵巢，極罕見發(fā)生在盆腔內(nèi)卵巢外，其發(fā)病率占卵巢腫瘤的1.5%-5.0%[1]，但在性索間質(zhì)腫瘤中占40%-60%，臨床上屬于中低度惡性[2]。卵巢顆粒細胞瘤可分為成年型顆粒細胞瘤(adult granulosa cell tumor,AGCT)和幼年型顆粒細胞瘤(juvenile granulosa cell tumor,JGCT)2種類型[3]。兩者的區(qū)別在于發(fā)病年齡、腫瘤細胞組織學特征以及發(fā)病過程[4]。目前國內(nèi)外關于JGCT疾病診治雖有相關指南指導，但相關于JGCT 的疾病問題仍多以病例報道形式為我們所見[5]。此外，尤其是關于JGCT早期的診治方案及其預后情況，仍存在著爭議。本文現(xiàn)回顧分析本院收治1例JGCT患者，根據(jù)患者相應的臨床癥狀，回顧其治療過程，總結(jié)JGCT早期的臨床治療經(jīng)驗，以期增長對該疾病的認識，使更多年輕患病女性獲得更好的治療收益。

1 臨床資料

1.1 一般情況患者，女性，24歲，因“剖宮產(chǎn)時發(fā)現(xiàn)右側(cè)卵巢腫物49 d”于2017年5月15日入院，患者育齡期女性，孕1剖1，于2017年3月28日行剖宮產(chǎn)術，現(xiàn)有1名49 d健康女嬰?；颊叻裾J藥物和食物過敏史。16歲月經(jīng)初潮，既往月經(jīng)不規(guī)律，2-6個月一至，經(jīng)期：3-4 d，量少，色鮮紅，有血塊，無痛經(jīng)。末次月經(jīng)：2016年11月10日。患者于2017年3月28日因妊娠39周+5，患者要求行剖宮產(chǎn)術于本院在經(jīng)腰硬聯(lián)合麻醉下行剖宮產(chǎn)術，術中徒手娩出一女性活嬰(身長52 cm，體質(zhì)量3.7 kg，1 min Apgar評分9分，5 min Apgar評分10分)縫合子宮切口后探查雙側(cè)附件，發(fā)現(xiàn)右側(cè)卵巢大小為6.0 cm×7.0 cm的卵巢腫物，未破裂，質(zhì)硬，界限不清，左側(cè)附件區(qū)未見明顯異常。告知患者及家屬病情，經(jīng)溝通后行右側(cè)卵巢腫物切除術，術中腫物有破裂，術中未能送取快速病理，遂保留右側(cè)附件并告知患者及家屬必要時行二次手術，患者及家屬表知情同意。術后病理回報：(右側(cè))卵巢幼年型顆粒細胞瘤，伴妊娠黃體?，F(xiàn)患者為求系統(tǒng)治療再次入院。

1.2 查體與輔助檢查T： 36.7℃，P：82 min-1，R：18 min-1，BP：105/65 mmHg，心肺無著征，腹部平坦，下腹部壓痛(-)，反跳痛(-)，移動性濁音(-)，無肌緊張，生理反射存在，病理反射未引出。婦科檢查：外陰發(fā)育良好，陰毛分布正常，陰道暢，陰道分泌物量多，色黃，有味，宮頸柱狀，光滑，子宮后位，活動尚可。輔助檢查：血常規(guī)檢查，血小板分布寬度13.70 fL，平均血小板體積11.50 fL，大型血小板比率36.10%。尿常規(guī)未見明顯異常。肝功檢查，谷氨酰胺氨基轉(zhuǎn)移酶：48.00 U/L,余未見明顯異常。CA125:49.4 U/mL，CA199:70.45 U/mL。凝血功能試驗未見明顯異常，肝炎、梅毒和HIV皆陰性。

1.3 手術過程患者于2017年5月24日9時30分行全麻下右側(cè)附件切除術+左側(cè)卵巢楔形切除術。腹腔鏡探查所見：子宮后位，增大，大小60 mm×50 mm×50 mm，表面光滑，子宮下段與膀胱黏連致密，雙側(cè)附件未見明顯異常。腹膜，膀胱表面，圓韌帶，子宮直腸窩，子宮骶骨韌帶，橫膈等外觀正常。無腹腔積液。遂決定行全麻下右側(cè)附件切除術+左側(cè)卵巢楔形切除術。手術操作：鉗夾卵巢固有韌帶，雙極逐步電凝，剪斷卵巢固有韌帶。于輸卵管峽部電凝，切斷右側(cè)輸卵管，完全切除右側(cè)附件。剪刀楔形切除左側(cè)卵巢部分組織，雙極電凝止血。標本分別置于取物袋中，取出。右側(cè)附件送快速病理，病理回報右側(cè)卵巢濾泡囊腫伴輸卵管炎。生理鹽水反復沖洗盆腔，查無活動性出血，術泰舒沖洗盆腔，置止血紗布于創(chuàng)面。清點紗布器械無誤，放盡二氧化碳氣體，切口以4.0可吸收線縫合。術中麻醉效果滿意，出血約5 mL，尿管暢，尿液清亮。術后病理提示：(雙側(cè)卵巢)濾泡囊腫，其中右側(cè)伴黃體出血并帶少許輸卵管組織慢性炎改變。(右側(cè)輸卵管)輸卵管慢性炎伴充血，淤血。

術后情況：術后7 d患者出現(xiàn)高熱，體溫最高達39.7℃，出現(xiàn)咳嗽咳痰，痰色黃。急檢血常規(guī)：超敏C反應蛋白>5 mg，c反應蛋白：51.31 mg/L，白細胞計數(shù):12.49×109L-1，中性粒細胞數(shù)：9.95×109L-1。胸部CT示：右肺上葉炎性病變，病灶實變，雙肺下葉透過度減低，右側(cè)胸膜增厚。診斷為肺炎。予以氨溴索，痰熱清化痰治療，倍能，左氧氟沙星，血必凈，熱毒寧抗炎治療12 d后，復查肺部CT提示右肺局限性肺炎，較12 d前明顯好轉(zhuǎn)。血常規(guī)：白細胞計數(shù):4.72×109L-1，余未見明顯異常。予以患者出院休息后進一步接受化療治療。

1.4 化學治療患者出院休息70 d后，于2017年9月04日起進行化療治療，由于患者近日行肝腎功能測定提示r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶：80.3U/L.遂先給予患者天晴甘美，阿拓莫蘭保肝治療7 d患者肝功能測定恢復正常，后囑患者口服苯海拉明，肌注地塞米松，首次給予紫杉醇30 mg靜點，配合鹽酸托烷司瓊止嘔，參芪扶正提升免疫力，患者無不良反應。后給予患者紫杉醇，卡鉑進行化療治療。治療3個周期，每周期間隔1個月。

1.5 治療結(jié)果第1次化療后復查，CA125:49.7 U/mL CA199:72.45 U/mL ；第2次化療后復查，CA125:26.2 U/mL， CA199:30.45 U/mL ；第3次化療后復查CA125:21.7 U/mL，CA199:24.45 U/mL?；熎陂g復查影像學未見明顯異常。末次復查超聲所見：子宮前位，子宮體三徑大小為47 mm×38 mm×44 mm，子宮形態(tài)規(guī)則，輪廓清晰，邊緣規(guī)整，子宮基層回聲欠均勻。子宮內(nèi)膜顯示厚約7.7 mm，內(nèi)膜回聲均勻.宮頸前后徑為23 mm，宮頸回聲均勻。左卵巢大小為31 mm×21 mm，其內(nèi)可探及較大卵泡大小為18 mm×13 mm，右卵巢未探及，無盆腔積液。末次復查腫瘤標志物：CEA:2.19 ng/ml CA125:20.85 U/ml CA724:1.37 U/ml CA199：18.27 U/ml CA153:5.28U/ml。

1.6 隨訪目前隨訪患者12個月，未見復發(fā)與轉(zhuǎn)移。肝功、腎功未見明顯異?！，F(xiàn)患者月經(jīng)規(guī)律來潮5個周期，月經(jīng)周期30-32 d，量正常，色紅，無痛經(jīng)，無血塊。飲食、睡眠良好，未長期口服任何藥物?，F(xiàn)產(chǎn)后女嬰19個月，一般情況良好，體質(zhì)量11.6 kg，身高80 cm，頭圍46.4 cm，胸圍47.1 cm，發(fā)育良好，未見明顯異常。

2 討論

GCT已知的危險因素包括肥胖，口服避孕藥，以及家族癌癥病史[6]。近來從細胞遺傳角度講，p53癌基因常在上皮癌中過度表達卻在顆粒細胞瘤中并不活躍，但細胞遺傳學研究顯示12三體和染色體6q部分缺失在JGCT均有報道[7]。此外亦有文獻提及，轉(zhuǎn)化生長因子-β( transforming growth factor-βTGF-β) 信號通路可通過抑制細胞凋亡參與JGCT的腫瘤發(fā)生[8]。雖然近年來對于卵巢顆粒細胞瘤的病因及發(fā)病機制探討火熱，但目前仍無明確答案。JGCT的早期治療具有較好的預后效果，但晚期可出現(xiàn)轉(zhuǎn)移、復發(fā)等，危及生命。泰國曾報道：泰國36例JGCT患者，在卵巢惡性腫瘤中占5.8%，其臨床分期Ⅰ-Ⅳ各為20,2,11,3例，并且早期的JGCT無顯著特征，可見該疾病容易失去其最佳治療時機。故而臨床早期發(fā)現(xiàn)與確診是JGCT治療的關鍵。

臨床表現(xiàn)是發(fā)現(xiàn)疾病的直觀因素。AGCT多發(fā)，約占所有GCT的 95%，發(fā)病高峰年齡段為 50-55歲[9]。JGCT占所有GCT的5%，多發(fā)生于青春期及年輕女性[10]。少數(shù)顆粒細胞瘤患者并無癥狀而偶然發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者均因腹腔或盆腔腫物及激素影響的癥狀而發(fā)現(xiàn)[2]。GCT可以分泌大量雌激素而影響不同年齡的患者有著不同的激素相關癥狀。對于幼年，青春期女孩過多雌激素分泌表現(xiàn)假性早熟并伴有腹部包塊或腹痛及腹水。育齡期女子的月經(jīng)紊亂，少數(shù)可出現(xiàn)女性男性化表現(xiàn)，約10%的患者會因為腫瘤破裂導致急腹癥[11]。絕經(jīng)后婦女，主要表現(xiàn)陰道仍柔軟，子宮無萎縮現(xiàn)象，亦可出現(xiàn)子宮內(nèi)膜不典型增生及癌變。此外，近年來有報道在男嬰睪丸上也可發(fā)生JGCT[12]。本文患者為生育期女性，既往常表現(xiàn)為月經(jīng)周期延長，偶發(fā)經(jīng)期延長，患者自述偶有下腹部疼痛，但未予以重視。妊娠期間患者常伴有腰酸，除此無其他明顯的異常臨床表現(xiàn)，亦未見輔助檢查明顯異常。事實上，妊娠期超聲影像檢查中可能會發(fā)生胎兒會對病灶的遮擋，使疾病未能及時發(fā)現(xiàn)。也可能出現(xiàn)檢查醫(yī)生注意點集中在胎兒上，而未發(fā)現(xiàn)病灶。所以基于多種因素的存在，未能認定該患者明確的發(fā)病時間。

GCT雖存在其激素相關癥狀，但確切診斷主要依靠病理診斷。Call-Exner是顆粒細胞瘤比較有特征性的表現(xiàn)，JGCT鏡下表現(xiàn)：瘤細胞大小均勻，胞質(zhì)豐富，嗜酸性，有時呈多泡狀，細胞核染色深，無AGCT的縱溝，核分裂象多見，常超過5/10個HPF，有一定特異性，細胞黃素化明顯等。本文患者根據(jù)其臨床癥狀及病理回報，確定診斷為右側(cè)JGCT。

手術治療：手術治療是GCT的主要治療手段。對于已有子女患者，腫瘤包膜完整的患者建議行全子宮及雙附件切除術，特別是年齡偏大，腫瘤直徑大于10 cm或雙側(cè)卵巢累積者行以上術式[2]。保守性手術，即作患側(cè)腫物切除術者，僅限于幼女，未育女性，腫物包膜完整活動尚可，腹腔內(nèi)及其他部位未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶者。由于大部分JGCT患者是年輕人，有生育要求，因而多選擇保留生育的手術方案[13]。

化療是治療GCT的有效手段。早期患者的化療經(jīng)全面手術分期確定的ⅠA 和ⅠB 期 G1-2 級上皮性卵巢癌患者預后很好，輔助化療并無益處，G3和ⅠC 期患者，多數(shù)患者會接受以鉑類藥物為基礎的輔助化療，但對于ⅠA 和ⅠB 期的 G3患者，化療是否有益尚有爭議[20]。所有Ⅱ期患者都應接受輔助化療。Ⅰ期患者通常使用 3-6 個療程。JGCT常以紫杉醇，卡鉑為主聯(lián)合治療。顆粒細胞瘤雖敏感于化學治療，但化療用藥與時間的設計也是必不可少的。本文患者經(jīng)評估后，雖為Ⅰ期腫瘤，但考慮患者首次術中曾出現(xiàn)術中腫物破裂情況，故對本患者行ⅠC 期治療方案。對患者進行3個周期的化療治療?；颊呒凹覍俦硎局橥猓颊呓邮芑熀笠话闱闆r良好。

對于JGCT的預后，學者一直有不同看法，也有較強爭議性。部分學者認為它是相對良性腫瘤，更多學者認為其為低中度惡性卵巢腫瘤，只不過其惡性程度低于一般卵巢腫瘤而已。雖然JGCT的預后影響因素學者們爭議較多，但目前大多數(shù)認為，臨床分期是影響JGCT患者預后最重要的因素。I 期患者的 5 年生存率為 90%-95% ，而晚期患者為 25%-50%[14]。其他可能影響JGCT患者預后的因素僅見零星報道，有待進一步證實，包括腫瘤破裂、發(fā)病年齡、腫瘤大小、有絲分裂指數(shù)和細胞異型性等[15]。有文獻報道JGCT患者的病理分期通常為Ⅰ期，且腫瘤多局限于一個卵巢，大部分患者的預后良好[16]。本文患者符合該文獻所述情況，目前隨訪該患者12個月腫瘤無復發(fā)，現(xiàn)患者一般狀態(tài)良好，月經(jīng)規(guī)律來潮5個周期，影像學復查未見明顯異常。并且值得一提的是，本文患者所產(chǎn)下19個月大女嬰，發(fā)育良好，目前未見異常。根據(jù)患者目前隨訪情況尚為樂觀。但JGCTⅠ期的復發(fā)率雖低，卻可能出現(xiàn)晚期復發(fā)[17]。 因此該患者及其產(chǎn)下女嬰遠期未來我們?nèi)圆荒艽_定。在手術后的最初幾年，必須每2-3個月隨訪一次，且長期隨訪亦很有必要[18，19]。

總之，JGCT是一種不很多見的臨床疾病，該疾病相對隱匿不易發(fā)現(xiàn)與鑒別，易有延時診斷可能，從而影響患者預后甚至生命。故早期發(fā)現(xiàn)與治療是應對該疾病的關鍵。本文通報道1例病例，回顧分析JGCT的相關文獻，來提高對該疾病的進一步認識。尤其對于該病例的預后，我們在隨訪12個月中不僅獲取患者本人目前預后良好的信息。同時我們還隨訪到患者產(chǎn)下女嬰的發(fā)育情況良好。這對于少見的幼年型卵巢顆粒細胞瘤合并妊娠的臨床情況，意義較大。但目前隨訪12個月，時間尚不超過復發(fā)期限。并且為個案病例，不足以說明問題。可目前該例患者給我們臨床治療該類疾病仍帶來新的曙光。我們可期對于該類疾病早期的育齡期女性良好的預后和產(chǎn)下嬰兒的健康發(fā)育，為日后臨床年輕女性早期患者治療提供更多的好的可能。