劉景鴻，施小六

（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院 消化科/醫(yī)學(xué)遺傳科，湖南 長沙 410011）

1952年，Confort等[1]首次報(bào)道了某家系4例被診斷為慢性復(fù)發(fā)性胰腺炎和另外2例可疑胰腺炎患者。1996年，Le Bodic等[2]對(duì)一個(gè)包含47例患者的遺傳性胰腺炎家系進(jìn)行了基因定位分析，將遺傳性胰腺炎的致病基因定位于7號(hào)染色體長臂。同年，Whitcomb等[3]通過分析7q35的基因序列，發(fā)現(xiàn)PRSS1基因R122H突變是遺傳性胰腺炎的病因。隨后許多其他的基因：SPINK 1、CFTR、CTRC被報(bào)道與遺傳性胰腺炎相關(guān)，但SPINK 1、CFTR、CTRC突變是否為遺傳性胰腺炎的直接病因仍存在爭議[4-9]。PRSS1基因包含5個(gè)外顯子，編碼陽離子胰蛋白酶原，攜帶PRSS1致病性突變的遺傳性胰腺炎患者發(fā)病年齡較早，平均10歲起病，20歲時(shí)進(jìn)展為慢性胰腺炎[10]。但是也有研究報(bào)道部分患者可在成年后發(fā)病，劉奇才等[11]2007年報(bào)道了一個(gè)中國的遺傳性胰腺炎家系，該家系包含25名成員，其中3例為胰腺炎患者，其平均發(fā)病年齡為31.2歲。

遺傳性胰腺炎的患病率目前尚無準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)，有研究[12]報(bào)道法國為0.3/10萬，德國為0.125/10萬，丹麥為0.57/10萬。丹麥的一項(xiàng)研究[13]顯示12.4%的胰腺炎患者最初被歸類于原發(fā)性急性或慢性胰腺炎，其中9%的患者檢測到PRSS1基因的致病性變異（占所有胰腺炎患者的1%）。但在青少年人群中，遺傳性胰腺炎的患病率可能明顯高于以上數(shù)據(jù)，有研究[14]對(duì)一組年齡＜18歲的急性胰腺炎患者進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)15.7%的患者檢測到與遺傳性胰腺炎相關(guān)的基因變異，8%的患者檢測到PRSS1基因突變。研究[7]對(duì)我國75例兒童及青少年特發(fā)性慢性胰腺炎患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)70%的患者檢測到與遺傳性胰腺炎相關(guān)的基因變異，其中9.3%的患者檢測到PRSS1突變，57.3%的患者檢測到SPINK1突變。臨床上遺傳性胰腺炎相對(duì)罕見，許多患者在確診之前被定性為特發(fā)性胰腺炎。對(duì)可疑的遺傳性胰腺炎患者行基因檢測有助于早期診斷，從而早期干預(yù)和管理，這對(duì)于改善患者預(yù)后具有重要意義。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 PRSS1基因

人胰蛋白酶由胰腺腺泡細(xì)胞合成并以無活性的酶原形式儲(chǔ)存在胰腺內(nèi)，進(jìn)食后胰蛋白酶原分泌進(jìn)入十二指腸，在鈣離子存在的條件下由腸激酶激活為胰蛋白酶，具有活性的胰蛋白酶正反饋激活胰蛋白酶原，使之水解加速，產(chǎn)生更多的胰蛋白酶用于消化食物，同時(shí)胰蛋白酶也可將自身水解而失活。PRSS1基因編碼陽離子胰蛋白酶原（cationic trypsinogen），是胰腺合成的3種胰蛋白酶原之一，約占胰蛋白酶原的2/3，PRSS2基因編碼陰離子胰蛋白酶原（anionic trypsinogen），占胰蛋白酶原的1/3；PRSS3基因編碼中胰蛋白酶原（mesotrypsinogen）占比＜5%[15-16]。正常情況下胰腺內(nèi)有極少量胰蛋白酶原自動(dòng)激活為胰蛋白酶。活化的胰蛋白酶進(jìn)一步介導(dǎo)水解胰蛋白酶原Lys23-Ile24處肽鍵，使其激活產(chǎn)生更多的胰蛋白酶。而胰蛋白酶的失活則是通過糜蛋白酶C水解Leu81-Glu82處肽鍵及胰蛋白酶水解Arg122-Val123處肽鍵共同完成。此外，糜蛋白酶C可水解胰蛋白酶原Phe18-Asp19處肽鍵，使縮短的胰蛋白酶原對(duì)胰蛋白酶介導(dǎo)的活化過程更敏感，自動(dòng)激活能力增強(qiáng)[17]。在胰腺組織內(nèi)活化的胰蛋白酶可與胰酶抑制蛋白（PSTI）結(jié)合而降低活性，是防止胰腺自我消化的第一道防線[18]。當(dāng)胰蛋白酶原激活增多超過了PSTI的抑制水平時(shí)，其他多種蛋白酶（包括胰蛋白酶、糜蛋白酶C、中胰蛋白酶）被激活，這些激活的蛋白酶可水解胰蛋白酶及胰蛋白酶原，降低胰腺內(nèi)胰蛋白酶水平[3]，被認(rèn)為是防止胰腺自我消化的第二道防線[19]。PRSS1基因的功能獲得性突變，導(dǎo)致胰蛋白酶原在胰腺內(nèi)自動(dòng)激活增加或失活減少，是引起臨床胰腺炎的主要致病機(jī)制[8]。有研究[20-21]報(bào)道，部分PRSS1的罕見變異如p.R116C、p.G208A可誘導(dǎo)蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊導(dǎo)致胰蛋白酶原在細(xì)胞內(nèi)聚集和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，這可能PRSS1突變新的致病機(jī)制。此外，Le Maréchal等[22]發(fā)現(xiàn)部分遺傳性胰腺炎患者的PRSS1基因存在一段605 kb的 重復(fù)序列，從而增加了PRSS1的拷貝數(shù)目，并推測這種拷貝數(shù)變異可能通過基因劑量效應(yīng)導(dǎo)致胰蛋白酶原表達(dá)增加引起胰腺炎發(fā)病。而PRSS2突變及PRSS1的功能喪失性突變則可能是胰腺炎的保護(hù)性因素[23-24]，但是仍需要更多的證據(jù)來支持。目前已經(jīng)報(bào)道了26種PRSS1基因的致病性變異，其中最常見的三種致病性突變分別為R122H、N29I和A16V。R122H占PRSS1致病性突變的78%，外顯率80%[25]，導(dǎo)致胰蛋白酶第122號(hào)精氨酸突變?yōu)榻M氨酸，消除了胰蛋白酶自溶位點(diǎn)。Sahin-Tóth等[26]通過體外研究發(fā)現(xiàn)R122H突變的胰蛋白酶穩(wěn)定性增加，即使在沒有鈣離子的條件下仍可抑制其水解失活，同時(shí)其自動(dòng)激活的能力也明顯增強(qiáng)，使胰腺組織內(nèi)胰蛋白酶水平升高，加劇胰腺自身消化；N29I占PRSS1致病性突變的12%，外顯率93%[27]，導(dǎo)致胰蛋白酶第29號(hào)天冬酰胺突變?yōu)楫惲涟彼?，使其自?dòng)激活增加但并不阻礙胰蛋白酶水解失活[26]。因此R122H突變的患者比N29I突變的患者往往發(fā)病年齡更早，病情更重[26]。A16V是第三常見的PRSS1致病性突變，外顯率為43%[28]，其致病機(jī)制尚不清楚，A16是激活肽和信號(hào)肽的分離位點(diǎn)，該位置的突變可能導(dǎo)致激活肽構(gòu)象改變，干擾胰蛋白酶原的分泌或細(xì)胞內(nèi)自動(dòng)激活，引起胰腺損傷[29-30]。有證據(jù)[31]表明，A16V突變可增加糜蛋白酶C的分泌，進(jìn)而導(dǎo)致在胰蛋白酶自動(dòng)激活增加約4倍。但是盡管做了詳細(xì)的基因檢測，仍有20%的遺傳性胰腺炎家系找不到明確的PRSS1基因變異，這提示遺傳性胰腺炎可能還有其它的致病基因[32]。此外，修飾基因和環(huán)境因素可能在遺傳性胰腺炎的發(fā)病過程中也起重要作用[33]。

1.2 其他與遺傳性胰腺炎相關(guān)的基因

目前已經(jīng)報(bào)道的與遺傳性胰腺炎相關(guān)的其他基 因 包 括 SPINK1[4]、 CFTR[5]、 CTRC[6]， 這 些 基因的致病突變可使胰腺炎的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。SPINKl基因編碼的胰酶抑制蛋白(PSTI）可與胰腺內(nèi)激活的胰蛋白酶結(jié)合抑制胰蛋白酶活性[4]，是防止胰蛋白酶過度激活的第一道防線[18]，因此，SPINK1基因的功能喪失型突變導(dǎo)致抑制蛋白水平降低，胰腺炎易感性增加[34]。此外，有研究[7]顯示攜帶SPINK1基因突變的患者合并胰管結(jié)石、胰腺纖維化，實(shí)質(zhì)鈣化的比例明顯升高；CTRC基因編碼糜蛋白酶C，是一種由胰腺腺泡細(xì)胞分泌的蛋白酶，作用于胰蛋白酶原Leu81-Glu82鈣離子結(jié)合位點(diǎn)促進(jìn)其水解失活，同時(shí)可作用于Phe18-Asp19位點(diǎn)促進(jìn)胰蛋白酶原激活。在胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度較低主要表現(xiàn)為促進(jìn)胰蛋白酶和胰蛋白酶原降解，但在腸道內(nèi)鈣離子濃度較高，由于Leu81-Glu82水解位點(diǎn)被鈣離子占據(jù)，表現(xiàn)為抑制胰蛋白酶的失活[31,35]，其功能喪失可使胰腺炎發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)增加4到8倍[8]。CFTR基因編碼上皮細(xì)胞膜上的cAMP敏感氯通道[36]，在人體胰腺組織中，CFTR主要分布在胰腺的導(dǎo)管細(xì)胞膜上，調(diào)控cAMP-誘導(dǎo)的HCO3-分泌[37]。碳酸氫鹽可堿化和稀釋胰液，CFTR的致病性突變使HCO3-分泌減少，可能導(dǎo)致黏蛋白的沉淀和導(dǎo)管系統(tǒng)的堵塞[9]，并增加細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。其他研究較少的可能與遺傳性胰腺炎相關(guān)的基因，包括組織蛋白酶B基因（CTSB）、鈣敏感受體基因（CASR）、緊密連接蛋白2基因（CLDN-2）、羧肽酶A1基因（CPA1）[27]。

2 臨床表現(xiàn)

遺傳性胰腺炎早期常表現(xiàn)為反復(fù)的急性胰腺炎發(fā)作，患者出現(xiàn)突發(fā)的上腹部疼痛伴血清淀粉酶及脂肪酶升高大于3倍正常值上限或存在影像學(xué)特征性改變。腹痛常于餐后出現(xiàn)，位于上腹部并向背部放射。隨著病程進(jìn)展胰腺炎反復(fù)發(fā)作，導(dǎo)致胰腺實(shí)質(zhì)損傷加重和胰管變形。并逐漸進(jìn)展為慢性胰腺炎，出現(xiàn)纖維化，實(shí)質(zhì)鈣化，胰管狹窄和胰腺假性囊腫。這些形態(tài)學(xué)改變可導(dǎo)致一系列臨床并發(fā)癥如膽道梗阻、胰管結(jié)石形成以及由于胰腺外分泌功能不全所致的脂肪瀉、胰腺內(nèi)分泌功能不全所致的糖尿病。進(jìn)而導(dǎo)致體質(zhì)量下降，慢性疼痛，頻繁住院。雖然遺傳性胰腺炎的臨床癥狀與其他類型的急性和慢性胰腺炎類似，但有幾個(gè)顯著特征：⑴ 遺傳性胰腺炎的發(fā)病年齡較早，通常在20歲前起?。虎?致病突變遺傳自母親的患者比遺傳自父親的患者往往發(fā)病年齡更早，平均發(fā)病年齡分別是9歲和14歲[27]；⑶ PRSS1基因R122H突變陽性的患者比其他位點(diǎn)突變的患者發(fā)病年齡更早，病情更重[26]；⑷ 即使發(fā)病年齡相同，遺傳性胰腺炎患者的臨床表現(xiàn)比非遺傳性胰腺炎患者嚴(yán)重[32]；⑸ 其病理特征是胰腺進(jìn)行性脂肪萎縮[38]。此外，雖然遺傳性胰腺炎患者和非遺傳性慢性胰腺炎患者從發(fā)病至出現(xiàn)外分泌和內(nèi)分泌功能衰竭所需的時(shí)間沒有差異，但遺傳性胰腺炎出現(xiàn)外分泌功能不全和糖尿病的累積風(fēng)險(xiǎn)高于其他形式的胰腺炎，且遺傳性胰腺炎患者罹患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著上升[32]。

3 診 斷

排除其他常見病因（如酒精，結(jié)石，外傷、感染、自身免疫性，胰腺解剖變異或高甘油三酯血癥），滿足以下兩個(gè)條件中的任意一條可診斷為遺傳性胰腺炎[10]：⑴ 患者兩代或兩代以上家系內(nèi)存在兩個(gè)或兩個(gè)以上的胰腺炎患者（即，符合常染色體顯性遺傳模式）。⑵ 檢測到患者攜帶已知的與胰腺炎相關(guān)的生殖系細(xì)胞致病性變異。對(duì)無癥狀患者行預(yù)測性基因檢測有助于早期診斷及疾病管理。60%～100% 的遺傳性胰腺炎家系能通過基因序列分析找到PRSS1基因的致病性變異[39]。此外，拷貝數(shù)目變異也是遺傳性胰腺炎的可能病因之一。法國的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在PRSS1基因序列分析陰性的慢性特發(fā)性胰腺炎患者中有6%的患者檢測到PRSS1拷貝數(shù)目變異[40]。建議以下人群需要行PRSS1基因檢測[41]：⑴ 兒童時(shí)期存在難以解釋的急性胰腺炎發(fā)作史；⑵ 不明原因出現(xiàn)胰腺炎反復(fù)急性發(fā)作；⑶ 不明原因出現(xiàn)慢性胰腺炎，尤其是發(fā)病年齡＜25歲的個(gè)體；⑷ 有特發(fā)性慢性胰腺炎家族史。⑸ 家系內(nèi)存在已知的與遺傳性胰腺炎相關(guān)的致病性基因變異。采用的遺傳學(xué)檢查方法包括：⑴ 對(duì)PRSS1的全部編碼區(qū)進(jìn)行序列分析。⑵ 如果沒有檢測到致病性變異，考慮缺失/重復(fù)變異分析[10]。

4 治 療

4.1 生活管理及藥物治療

遺傳性胰腺炎的疾病管理應(yīng)該采取逐步升級(jí)的原則，早期要調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，避免接觸誘發(fā)因素，然后升級(jí)為外源性胰酶替代治療，最后為疼痛的控制[41]。低脂飲食、少食多餐可降低食物對(duì)胰腺的刺激，減少胰腺炎發(fā)作。同時(shí)應(yīng)避免飲酒、吸煙、脫水、身心壓力大等誘發(fā)因素[42]。遺傳性胰腺炎通常分為急性期和慢性期，急性期的治療旨在管理疼痛，延緩進(jìn)展為慢性胰腺炎的進(jìn)程以及減少并發(fā)癥的發(fā)生。緩解急性期胰腺疼痛，長效阿片類鎮(zhèn)痛藥效果優(yōu)于短效或中效制劑[41]。有報(bào)道[43]稱抗氧化劑也有助于緩解遺傳性胰腺炎患者疼痛癥狀。慢性胰腺炎的治療旨在減輕疼痛，防治消化不良，管理糖尿病，提高患者生活質(zhì)量。日本一項(xiàng)研究顯示，遺傳性胰腺炎患者外分泌功能不全的累積患病率分別是10歲為3.2%、20歲為16.1%、30歲為28.9%、40歲為45.3%、50歲為56.9%、60歲為69.3%，中位發(fā)病年齡為42歲。糖尿病的累積患病率分別是10歲時(shí)為1.6%、20歲為5.5%、30歲為13.2%、40歲為28.7%、50歲為36.0%、60歲為53.1%，中位發(fā)病年齡為58歲[44]。遺傳性胰腺炎慢性期外分泌功能不全表現(xiàn)為胰酶分泌不足，脂肪瀉、消化不良和營養(yǎng)不良；胰酶替代治療能改善患者進(jìn)食后疼痛、脂肪瀉等癥狀[45]。內(nèi)分泌功能不全表現(xiàn)為胰島功能下降，且病程越長殘余的胰島功能越差，糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高[46]。以下措施可能使并發(fā)糖尿病的患者獲益[47]：⑴ 監(jiān)測糖耐量；⑵ 胰酶替代治療；⑶ 補(bǔ)充外源性胰島素；⑷ 口服降糖藥首選二甲雙胍。

4.2 內(nèi)鏡治療

與其他形式的胰腺炎一樣，遺傳性胰腺炎的內(nèi)鏡治療主要適用于胰腺假性囊腫、胰管或膽管梗阻、感染性胰腺壞死以及難以控制的慢性疼痛。有研究[48]對(duì)21例ERCP術(shù)后的遺傳性胰腺炎患者進(jìn)行了平均長達(dá)27年隨訪觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ERCP術(shù)后疼痛程度，鎮(zhèn)痛藥使用強(qiáng)度和住院率顯著下降，研究中有12例患者在隨訪過程中行外科手術(shù)治療，但是術(shù)后92%的患者仍然需要行內(nèi)鏡治療。孫笑天等[49]對(duì)我國22例遺傳性胰腺炎患者的內(nèi)鏡治療效果進(jìn)行了平均33個(gè)月的隨訪研究，結(jié)果顯示62%的患者術(shù)后疼痛完全緩解，38%的患者疼痛部分緩解，并推薦內(nèi)鏡治療應(yīng)該作為中國胰腺性胰腺炎的一線治療方式。部分患者由于胰腺手術(shù)后胰管解剖結(jié)構(gòu)改變，通過ERCP無法解除胰管結(jié)石所致的梗阻，可選擇經(jīng)胃胰管鏡檢查（transgastric per-oral pancreatoscopy，tPOP）聯(lián)合液電碎石治療（electrohydraulic lithotripsy，EHL）[50]。盡管許多早期的前瞻性研究表明內(nèi)鏡治療可以緩解或降低遺傳性胰腺炎發(fā)作頻率，但這些研究許多缺乏對(duì)照組，并且受小樣本量和隨訪期短的限制，因此有關(guān)內(nèi)鏡治療是否優(yōu)于手術(shù)治療目前尚存在爭議[51]。有研究[52]建議兒童遺傳性胰腺炎患者的治療應(yīng)采取逐步升級(jí)的策略，因?yàn)榇蠖鄶?shù)遺傳性胰腺炎的兒童和青年通過內(nèi)鏡治療有效，所以建議首選ERCP治療，如果ERCP治療失敗，再考慮手術(shù)治療。但是內(nèi)鏡治療并不能阻斷遺傳性胰腺炎患者潛在的炎癥反應(yīng)進(jìn)程，有研究[53]認(rèn)為手術(shù)干預(yù)的時(shí)間可能是決定患者預(yù)后的一個(gè)重要因素，因此建議對(duì)于早期發(fā)病的遺傳性慢性胰腺炎患者，內(nèi)鏡治療應(yīng)作為外科手術(shù)治療前的過渡治療。

4.3 手術(shù)治療

難以控制的慢性疼痛是遺傳性胰腺炎患者后期影響生活質(zhì)量的重要因素，手術(shù)治療的目的主要是減輕患者疼痛癥狀。手術(shù)方式包括胰管減壓術(shù)、胰腺壞死物引流或胰腺囊腫引流、胰腺部分切除、單純?nèi)惹谐约叭惹谐右葝u細(xì)胞自體移植。對(duì)藥物及內(nèi)鏡治療后胰腺疼痛仍難以控制的患者，胰腺切除是提高患者生活質(zhì)量的最后手段，尤其是青年和兒童患者[54]。全胰切除聯(lián)合自體胰島細(xì)胞移植術(shù)（total pancreatectomy with islet autotransplant，TPIAT）是將胰腺完全切除后，分離自身胰島細(xì)胞并通過門靜脈重新移植入肝臟的一種手術(shù)方式，適用于藥物及內(nèi)鏡治療失敗的頑固性疼痛[55]。胰島細(xì)胞自體移植可以減少全胰腺切除患者對(duì)胰島素的依賴,甚至長期保持血糖穩(wěn)定,同時(shí)又避免了異種、同種異體胰腺移植的免疫排斥反應(yīng)[56]。遺傳性胰腺炎患者由于起病年齡早，反復(fù)急性胰腺炎發(fā)作，較早進(jìn)展為慢性胰腺炎，且不太可能通過內(nèi)鏡或藥物治療完全緩解，需要特別考慮TPIAT治療。TPIAT的基本原理是切除病變的胰腺，消除疼痛和腫瘤的發(fā)生部位，同時(shí)保留胰島細(xì)胞，防止患者因缺乏胰島素及胰高血糖素而出現(xiàn)胰源性3c型糖尿病[57]。研究[58]顯示TPIAT術(shù)后大約85%的患者可長期緩解疼痛，不再依賴止痛藥，約40%的患者不需要使用胰島素，即使在仍需要使用胰島素的患者中，大多數(shù)患者具有部分胰島功能，更容易控制糖尿病。Bellin等[59]對(duì)64例行TPIAT的遺傳性胰腺炎患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，幾乎所有患者從中獲益，但是手術(shù)效果與患者年齡及病程明顯相關(guān)，年齡＞21歲或病程＞17年的患者術(shù)后需依賴胰島素治療。由于胰腺的慢性炎癥可導(dǎo)致胰腺纖維化和胰島細(xì)胞功能喪失，因此，建議自體胰島細(xì)胞移植應(yīng)盡早進(jìn)行，以保證足夠的胰島細(xì)胞數(shù)量，提高移植成功率。雖然許多研究顯示TPIAT能有效緩解遺傳性胰腺炎患者慢性疼痛，提高患者生活質(zhì)量，但是該手術(shù)過程復(fù)雜，需要多個(gè)學(xué)科的密切配合，且患者術(shù)后需要終身服用全劑量胰酶替代治療。因此建議選擇治療方式時(shí)需同時(shí)考慮患者年齡、并發(fā)癥以及安全性等因素。

5 胰腺癌的監(jiān)測

無論遺傳性胰腺炎患者的PRSS1基因突變位點(diǎn)如何，其罹患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)都明顯增加，且男女發(fā)病率基本相同[60]，其終身胰腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)40%[61]。日本一項(xiàng)全國范圍內(nèi)的調(diào)查顯示遺傳性胰腺炎患者的胰腺癌累積患病率50歲時(shí)為7.1%，60歲時(shí)為10.8%，70歲時(shí)為22.8%[44]。但也有研究[62]認(rèn)為遺傳性胰腺炎患者胰腺癌的累積患病率可能被高估，美國的一項(xiàng)最新研究顯示遺傳性胰腺炎患者70歲時(shí)胰腺癌累積患病率為7.2%。遺傳性胰腺炎患者胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也與環(huán)境因素相關(guān)，吸煙使胰腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)約增加一倍，且胰腺癌的發(fā)病年齡比相同人群約早20年[63]。2001年，第一套基于第三屆國際胰腺遺傳病研討會(huì)的專家共識(shí)指南發(fā)表[64]；2007年，第四屆國際研討會(huì)對(duì)指南進(jìn)行了更新。該指南建議對(duì)遺傳性胰腺炎患者胰腺癌的篩查應(yīng)在40～45歲開始。對(duì)于胰腺癌家族史陽性的患者，開始篩查的年齡應(yīng)比家系成員中胰腺癌發(fā)病的最小年齡早10～15年，每1～3年篩查1次[65]。2015年2月，美國胃腸病學(xué)會(huì)發(fā)布了關(guān)于遺傳性胃腸道癌癥綜合征患者基因檢測和管理的臨床指南。指南包括了對(duì)遺傳性胰腺癌高風(fēng)險(xiǎn)患者的建議。建議如下：⑴ 對(duì)胰腺癌的監(jiān)測應(yīng)該針對(duì)攜帶已知致病突變的個(gè)體，且該突變導(dǎo)致的遺傳綜合征與胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)；⑵ 監(jiān)測過程應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療中心采用多學(xué)科聯(lián)合的條件下進(jìn)行；⑶ 應(yīng)在50歲以后或家族中胰腺癌最小發(fā)病年齡前10年開始監(jiān)測；⑷ 監(jiān)測方法包括超聲內(nèi)鏡和/或胰腺磁共振成像檢查；⑸ 如果高危人群在監(jiān)測過程中發(fā)現(xiàn)胰腺囊性病變則需要在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)學(xué)中心，由多學(xué)科小組評(píng)估并個(gè)體化決定是否進(jìn)行外科手術(shù)干預(yù)[66]。

6 總 結(jié)

遺傳性胰腺炎是急性和慢性胰腺炎的臨床類型之一。自1952年首次報(bào)道以來，圍繞該疾病的認(rèn)識(shí)迅速深入。多種與胰腺消化酶的不適當(dāng)激活或失活相關(guān)的遺傳缺陷被發(fā)現(xiàn)，其中與遺傳性胰腺炎相關(guān)性最明確的基因是PRSS1。PRSS1突變導(dǎo)致胰腺炎發(fā)病的機(jī)制主要有兩種：⑴ 突變導(dǎo)致胰蛋白酶水解失活減少；⑵ 突變導(dǎo)致胰蛋白酶原自動(dòng)激活增加。此外PRSS1基因拷貝數(shù)目變異及蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊也可能與遺傳性胰腺炎的發(fā)病相關(guān)。遺傳性胰腺炎通常發(fā)病較早，平均20歲前進(jìn)展為慢性胰腺炎，50歲以后發(fā)展為胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，基因檢測有助于遺傳性胰腺炎的早期診斷，早期管理和干預(yù)，改善預(yù)后。遺傳性胰腺炎患者一旦確診，需避免吸煙、飲酒、高脂飲食等環(huán)境誘發(fā)因素，且定期監(jiān)測胰腺癌。內(nèi)鏡及手術(shù)治療能有效解除胰管梗阻，減輕疼痛，但需要根據(jù)患者病程、年齡、并發(fā)癥等情況綜合考慮，個(gè)性化選擇。