姜玲 賈榮飛 楊曉燕（通訊作者）

（上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院 上海 200100）

套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是一種少見的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，約占B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的3%～10%。既往認(rèn)為該病多為侵襲型，中位生存在3年左右。但臨床上發(fā)現(xiàn)少數(shù)患者呈現(xiàn)惰性的臨床過程，這類患者中位生存期也較長。隨著2016年病理學(xué)分類的更新，將套細(xì)胞淋巴瘤結(jié)合遺傳學(xué)分為三種類型后，套細(xì)胞淋巴瘤遺傳學(xué)方面的研究就不斷成為關(guān)注的熱點。因此，我們通過復(fù)習(xí)遺傳學(xué)的進展來明確其對套細(xì)胞淋巴瘤的診斷、治療及預(yù)后的價值。

1.lGHV(免疫球蛋白重鏈可變區(qū))

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為該基因突變的MCL多來自生發(fā)中心及以后階段的細(xì)胞，臨床上常表現(xiàn)為惰性生長，總的預(yù)后較好，但一旦合并TP53突變則預(yù)后差。2016年病理分型中白血病無結(jié)節(jié)MCL常有該基因的突變。

MCL是一種異質(zhì)性腫瘤。從遺傳學(xué)角度看，免疫球蛋白重鏈可變區(qū)（immunoglobulin heavy chain variable region, IGHV)基因突變主要發(fā)生在生發(fā)中心且依賴抗原刺激及T細(xì)胞的作用。在B細(xì)胞腫瘤中如檢測到IGHV基因的突變提示腫瘤可能來自生發(fā)中心及以后階段細(xì)胞。另一方面如果IGHV未突變狀態(tài)提示在腫瘤形成過程中沒有接觸抗原刺激或存在以IGHV超突變機制的生物學(xué)異常[1]。

目前根據(jù)MCL的臨床和生物學(xué)特性分為傳統(tǒng)型套細(xì)胞淋巴瘤（classic mantle cell lymphoma, cMCL）和惰性套細(xì)胞淋巴瘤（indolent mantle cell lymphoma, iMCL)二大類，以前者常見。cMCL腫瘤細(xì)胞不進入濾泡生發(fā)中心，且多數(shù)IGHV基因缺乏體細(xì)胞突變，表達轉(zhuǎn)錄因子染色體性別決定區(qū)相關(guān)HMG盒（SOX）11。該類患者病情發(fā)展快，多有結(jié)外病變，預(yù)后差。iMCL進入濾泡生發(fā)中心，并且iMCL患者的IGHV基因存在頻繁的體細(xì)胞突變，但是不表達或低表達SOX11。該病更易在外周血及脾，而非淋巴結(jié)中播散，臨床表現(xiàn)為惰性病程，通常會出現(xiàn)如白細(xì)胞增多、脾大等類白血病反應(yīng)。患者在很長的一段時間內(nèi)無需治療，單純觀察等待就可能獲得較長的一段時間內(nèi)無需治療。但當(dāng)腫瘤細(xì)胞發(fā)生P53基因突變時，iMCL也可迅速進展，轉(zhuǎn)化為侵襲性強的母細(xì)胞型套細(xì)胞淋巴瘤（blastoid variant mantle cell lymphoma,BV-MCL)[2]。

臨床價值：IGHV基因的測定可能對細(xì)胞的來源判斷有一定的幫助，對于套細(xì)胞淋巴瘤的分型提供依據(jù)。IGHV突變的套細(xì)胞淋巴瘤大多預(yù)后較好，可見對預(yù)后有一定的預(yù)測作用。

2.SOX(SRY-related HMG box)11

SOX11的基因通路還不明確。但公認(rèn)一部分cyclinD1陰性MCL患者中SOX11呈現(xiàn)陽性，因此在診斷cyclinD1陰性MCL有價值。SOX11基因與蛋白表達沒有共識。SOX11基因?qū)τ贛CL患者的預(yù)后有爭議。

SOX基因家族是在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)的一類性別決定基因-睪丸因子SRY/sry（sex determination region of Y chromosome）基因家族，其成員的共同特點是編碼的蛋白質(zhì)均含有一個保守的高機動性分組框（HMG box）結(jié)構(gòu)域，此HMG box由79個氨基酸殘疾組成，能特異性識別DNA序列，與DNA小溝結(jié)合，使靶DNA發(fā)生彎曲，從而實現(xiàn)轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能，在性別決定、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育等許多胚胎或缺失會導(dǎo)致發(fā)育異常和嚴(yán)重的先天性疾病[3]。人類SOX11基因位于染色體2p25[4]。研究表明SOX11在神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)細(xì)胞存活和軸突的生長方面具有重要的作用。有作者認(rèn)為SOX11基因的陽性可能激活CXCR4 PTK2-PI3K ERK1/2通路，使這類MCL歸巢至淋巴結(jié)和骨髓，而該基因陰性的患者則不能激活該通路，使SOX11基因陰性的MCL歸巢至血液[5]。有作者報道SOX11基因通過BCL6的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，定義了兩種不同亞型的MCL。SOX11基因的表達對于BCL6有抑制作用，從而干擾了B細(xì)胞的生發(fā)中心的分化[6]。最近有作者報道了SOX11基因能增強BCR信號通路[7]。Malgorzata Szostakowska[8]認(rèn)為SOX11基因表達對MCL具有高度特異性，可作為微小殘留病灶（minimal residual disease，MRD）檢測的標(biāo)志物。Zhou等[9]研究表明，miR-223不僅在MCL患者中下調(diào)，而且與較差的生存率相關(guān)。因此認(rèn)為SOX11是miR-223的直接靶點。

SOX11蛋白是胚胎發(fā)育中促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞分化的一種轉(zhuǎn)錄因子，可表達于不成熟的神經(jīng)元和膠質(zhì)瘤，對于調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞的存活和細(xì)胞突起的生長有重要作用[10-11]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)SOX11特異性表達在MCL的細(xì)胞核上，可以輔助診斷cyclinD1陰性的MCL。Mozos A等[12]研究發(fā)現(xiàn)12例cyclinD1陰性MCL患者中，SOX11核表達均為陽性（100%）。在部分淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤（LBL）和伯基特淋巴瘤（BL）的細(xì)胞核內(nèi)也有表達[13]。如小B細(xì)胞淋巴瘤僅表達CD5而cyclinD1陰性，在無遺傳學(xué)分析的情況下，SOX11過表達將支持MCL的診斷[14]。

在MCL中，SOX11與患者生存期的關(guān)系尚存在爭議。Wang X[15]對53例MCL進行研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的增殖水平與生存期無顯著相關(guān)，但SOX11核表達陰性的5例MCL，其生存期明顯短于SOX11核表達陽性的MCL。由此可以推斷，SOX11的核表達與MCL患者的生存期相關(guān)。Nygren L等[16]對于186個MCL患者回顧性分析，發(fā)現(xiàn)SOX11的MCL常伴淋巴細(xì)胞增多、乳酸脫氫酶升高及P53基因陽性。SOX11陰性的MCL患者生存期短。Fernàndez V等[17]研究發(fā)現(xiàn)cyclinD1陽性MCL中，SOX11核蛋白陰性的患者與陽性患者相比，生存期長，預(yù)后好。近期有研究表明SOX11陰性的細(xì)胞株對于硼替佐米、依托泊苷及多柔比星不敏感，推測SOX11陰性的MCL患者對于上述化療藥物無效[18]。

臨床價值：SOX11的檢測對于cyclinD1陰性的套細(xì)胞淋巴瘤患者有幫助。SOX11基因陽性的MCL治療上是否可以使用PI3K通路抑制劑、BTK抑制劑有待進一步的臨床研究證實。SOX11的狀態(tài)對套細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后價值有爭議。SOX11是否能作為MRD的標(biāo)志物有待更多的數(shù)據(jù)明確。

3.P53

該基因是惡性腫瘤中常見的預(yù)后不良的基因。公認(rèn)該基因陽性的患者對治療的效果不佳，是MCL患者預(yù)后不良的因素。有學(xué)者認(rèn)為該基因陽性的患者治療上可以考慮加用靶向治療藥物有助于提高治療效果。

P53基因的改變是眾多腫瘤變化頻率最高的一種分子異常[19]。野生型P53可以與miR-34結(jié)合，上調(diào)miR-34表達。上調(diào)后的miR-34通過抑制下游的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白（CCND）E2、細(xì)胞周期蛋白依賴激酶（CDK）4、CDK6和Bcl-2等基因來抑制增殖，促進凋亡[20]。P53基因異常在MCL的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用。

野生型P53蛋白是一種核內(nèi)磷酸化蛋白，作為一種轉(zhuǎn)錄因子，可以激活P21基因的轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)其表達，而P21蛋白可與CyclinD1-CDK4、CyclinE-CDK2、CyclinA-CDK2、CyclinA-CDK1復(fù)合物結(jié)合，抑制CDK的活性，阻斷細(xì)胞周期的演進；P53蛋白可通過上調(diào)促凋亡基因NOXA、PUMA和BAX，下調(diào)抗凋亡基因BCL-2和MCL-1誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[21]。突變的P53蛋白不但喪失野生型P53蛋白的功能，表達水平增高、半衰期延長，和野生型P53蛋白形成異源寡聚體抑制其活性或使之失活，引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致細(xì)胞惡性增殖及耐藥[21]。Greiner TC等[22]對53例MCL患者進行P53突變研究，共發(fā)現(xiàn)8例（15%）突變。突變者組織學(xué)形態(tài)與野生型P53患者不同，多表現(xiàn)為變異型，如母細(xì)胞樣變型；突變患者中6例有P53蛋白過表達，而野生型患者則沒有。突變患者預(yù)后較差，生存期短，中位生存期僅1.3年，明顯低于無突變者（5.1年）。P53突變和蛋白表達有相關(guān)性，但并不重疊，兩者均對MCL患者預(yù)后產(chǎn)生影響，提示我們應(yīng)同時檢測突變和蛋白表達來判斷患者的臨床預(yù)后。

臨床價值：P53基因突變臨床上常提示高侵襲性，常伴高的MIPI評分，高的Ki-67值，往往預(yù)后不良，套細(xì)胞淋巴瘤母細(xì)胞變常合并P53基因突變。白血病型非淋巴結(jié)性MCL通常更穩(wěn)定，但如存在P53突變預(yù)后不佳[23-24]。Obr A等[25]報道了P53基因與β2微球蛋白有關(guān)聯(lián)，與復(fù)雜核型一樣對預(yù)后有預(yù)測價值。Eskelund CW等[26]研究了183個年輕的MCL提示伴有P53基因突變的中位生存期明顯低于P53不突變的患者（1.8年與12.7年），而且前者有50%的患者在一年內(nèi)復(fù)發(fā)。P53突變患者無法從強化的化學(xué)免疫治療獲益，提示可以考慮合并新型藥物。P53突變與新型藥物治療R/RMCL的預(yù)后無關(guān)[27]。一項多中心、開放標(biāo)簽、單臂Ⅱ期研究，納入50例既往接受過至少1次含利妥昔單抗治療的復(fù)發(fā)或難治MCL患者，予伊布替尼聯(lián)合來那度胺、利妥昔單抗方案治療，主要終點評價總反應(yīng)率（ORR），中位隨訪17.8個月，ORR 76%，CR 56%。有望改變P53突變的MCL的預(yù)后。

隨著精準(zhǔn)治療的推進，對于疾病的認(rèn)識已經(jīng)不能滿足于現(xiàn)象的分析和總結(jié)，更在于基因、蛋白等微觀層面的探索。根據(jù)基因改變、蛋白表達等進行的精準(zhǔn)治療的理念也在被廣泛的接受。臨床上更期待能通過遺傳學(xué)的檢測來預(yù)測療效和預(yù)后，以協(xié)助制定更合理的治療方案。