劉真真 曾可斌

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶 400016

1 背景

自1952年SJOGAREN[1]發(fā)現(xiàn)晚期AD患者(經(jīng)病理確診的AD)的癲癇發(fā)生率為22%以來，阿爾茨海默病(Alzheimer＇s disease，AD)伴癲癇逐漸被認識。在整個AD病程中，患者至少一次無誘因癲癇的發(fā)生率為10%～22%[2]。一個大樣本的回顧性研究顯示AD伴癲癇發(fā)生率可達9.6%～17%，高于普通人群[3]。

AD是癲癇發(fā)作的危險因素[4]。SCARMEAS等[5]研究發(fā)現(xiàn)發(fā)病年齡早的AD患者是癲癇發(fā)生的高風(fēng)險因素，而AD持續(xù)時間可能并不重要。發(fā)病年齡<65歲的早發(fā)性AD患者癲癇發(fā)生率升高至45%[6]，<40歲的家族性早發(fā)型AD患者癲癇發(fā)生率更可達83%[7]。嚴重的認知損害及抗精神病藥物使用史也是AD伴癲癇發(fā)生的高危因素[8]。

癲癇發(fā)作與認知障礙、行為異常及日常生活能力下降一樣，為AD患者的臨床表現(xiàn)[9]。AD伴發(fā)癲癇常出現(xiàn)更嚴重的認知損害，更明顯的神經(jīng)元丟失，臨床癥狀迅速惡化[10-11]，本文對AD伴癲癇進行綜述。

2 發(fā)病機制

目前AD伴發(fā)癲癇的發(fā)病機制仍不確切。過去多認為癲癇將發(fā)生在AD晚期，是其嚴重神經(jīng)元損害的表現(xiàn)，AD的嚴重神經(jīng)元損害導(dǎo)致癲癇發(fā)作，但臨床觀察發(fā)現(xiàn)癲癇會發(fā)生在AD病程的任何階段，包括早期無明顯神經(jīng)元損害時。

2．1Aβ沉積與癲癇機制腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白(amyloid-β，Aβ)沉積是AD的典型病理特征。對于Aβ沉積引起的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)興奮性異常是目前關(guān)于AD伴癲癇發(fā)病機制的重要認識。動物模型APP轉(zhuǎn)基因小鼠(hAPPJ20)的大腦可表達人腦內(nèi)Aβ沉積，從而產(chǎn)生AD樣表現(xiàn)。實驗室通過對hAPPJ20轉(zhuǎn)基因小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)其高表達Aβ沉積時，可在其大腦皮質(zhì)及海馬上記錄到自發(fā)癲癇樣放電活動[12]。這種電活動在Tg2576轉(zhuǎn)基金小鼠[13]中也同樣被觀察到。通過對轉(zhuǎn)基因小鼠神經(jīng)元鈣信號的進一步觀察發(fā)現(xiàn)，自發(fā)鈣信號頻率的增加，而增強的神經(jīng)元基本位于Aβ沉積處[14]。這類與Aβ沉積相關(guān)的癲癇樣電活動在疾病早期沒有明顯腦細胞損害時就已出現(xiàn)[15]。

Aβ沉積對興奮性突觸傳遞起抑制作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性神經(jīng)元除接受興奮性輸入還接受抑制性輸入，而后者遠多于前者[16]。當(dāng)抑制性輸入同時被Aβ抑制時神經(jīng)元興奮性可能反而升高。γ-氨基丁酸(GABA)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一種重要的抑制性遞質(zhì)。腦的γ節(jié)律(30～80 Hz)由GABA能中間神經(jīng)元產(chǎn)生。在對AD患者[17]和AD動物模型[18]的觀察中發(fā)現(xiàn)γ節(jié)律的下降，提示中樞抑制性輸入減少的存在。這種去抑制機制可能是Aβ沉積引發(fā)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)興奮性異常的關(guān)鍵。

Aβ沉積成為AD認知損害和癲癇發(fā)作的關(guān)鍵。一方面，Aβ對興奮性突觸傳遞的抑制性，干擾了學(xué)習(xí)和記憶所需的正常神經(jīng)元突觸功能，引起認知下降和癡呆[19]；另一方面，存在與Aβ沉積相關(guān)的部分神經(jīng)元興奮性增高的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常，導(dǎo)致癲癇發(fā)作。

2．2載脂蛋白E與癲癇載脂蛋白E基因型(ApoE4)是散發(fā)性AD已知重要遺傳風(fēng)險。在頑固性顳葉癲癇中，載脂蛋白E4會加重癲癇并促進記憶障礙[20]。與非攜帶者相比，無癡呆的載脂蛋白E4攜帶者過度換氣后會出現(xiàn)腦電圖上的癲癇樣活動和尖銳波[21]，提示ApoE4與Aβ沉積同樣在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)興奮性的異常增加起作用，是AD伴癲癇發(fā)病機制中一個關(guān)鍵匯合點。

2．3Tau蛋白與癲癇與AD發(fā)病有關(guān)的Tau蛋白在癲癇的發(fā)病中也可能起作用。有研究報道，局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良的癲癇患者腦組織發(fā)現(xiàn)類似阿爾茨海默病患者的tau蛋白聚集[22]，tau蛋白的聚集局限于致癇性病變中，包括3R-tau和4R-tau蛋白纏結(jié)，不存在于組織學(xué)正常的相鄰皮層中。另一研究海馬硬化癥患者行顳葉切除術(shù)發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者呈現(xiàn)異常的tau免疫組化[23]。降低tau蛋白水平對于預(yù)防Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)障礙和認知缺陷非常有效。

2．4其他可能機制對于認知功能障礙相關(guān)的乙酰膽堿酯酶、老年斑形成相關(guān)酶類、離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)受體內(nèi)分泌因素、神經(jīng)肽Y也有部分研究，并發(fā)現(xiàn)與AD患者的癲癇發(fā)作存在相關(guān)性[24]。

3 臨床特點

3．1癲癇出現(xiàn)的時期癲癇可出現(xiàn)在AD病程的任何時期。輕微認知功能損害(mild cognitive impairment，MCI)時就可同時出現(xiàn)癲癇發(fā)作。有研究報道了90歲女性患者MCI和局灶性癲癇同時發(fā)生的[25]。72歲患者在無客觀認知障礙證據(jù)時出現(xiàn)以言語終止伴意識障礙(靜止凝視)的癲癇發(fā)作，1 a后檢測其MMSE評分為28～30分，且AD的腦脊液生物標志物為陽性[26]。

癲癇發(fā)作也可能先于診斷阿爾茨海默病的診斷。EURODEM項目研究指出，癲癇患者在診斷癲癇1 a后被診斷為阿爾茨海默病的風(fēng)險增加[27]。癲癇發(fā)作可始于神經(jīng)退行性疾病診斷前4 a，而癲癇發(fā)作與認知能力下降的開始幾乎同時出現(xiàn)[28]。不過在MCI出現(xiàn)前5～10 a，AD患者出現(xiàn)主觀認知功能損害時，其癲癇的發(fā)作是否與早期AD相關(guān)尚不明確。

3．2癲癇的發(fā)作類型臨床上不僅有全面發(fā)作，部分性發(fā)作也非常常見[29]。25%的MCI患者出現(xiàn)單純部分性發(fā)作，而伴意識障礙的復(fù)雜部分性發(fā)作更常見，達53.8%[28]。RAO等[30]也有類似報道，39名受試者中10名有MCI，結(jié)果發(fā)現(xiàn)伴意識障礙的部分性發(fā)作為最常見的癲癇發(fā)作類型。

癡呆階段AD患者的癲癇發(fā)作類型多樣。對于中度認知功能損害時，最常見的發(fā)作類型為全面強直陣攣發(fā)作[31]。

AD伴癲癇的部分性發(fā)作的表現(xiàn)可為接觸中斷和自動癥，且常繼發(fā)全身性發(fā)作[31-32]，可表現(xiàn)為短暫的言語障礙、目光停滯、意識模糊、恐懼或欣快的情感癥狀及某種難以解釋的感覺等[33-35]。而對于家族早發(fā)型AD(攜帶PS-1基因突變)患者肌陣攣發(fā)作最常見，通常提示預(yù)后不良[30]。

3．3特殊的癲癇表現(xiàn)部分AD患者會出現(xiàn)短暫的片段失憶、恍惚和定向障礙[36]，難以用神經(jīng)元丟失、斑塊沉積和神經(jīng)原纖維纏結(jié)解釋。但腦電圖記錄棘波、銳波的癲癇樣放電可能與AD患者的這種發(fā)作有關(guān)[37]，且這種特定的發(fā)作性認知障礙和相關(guān)的癲癇樣腦電圖放電可通過抗癲癇治療預(yù)防[37]。短暫性癲癇性失憶癥患者會同時表現(xiàn)出地形健忘癥，對路線或地點出現(xiàn)短暫記憶喪失。

AD伴癲癇的臨床識別、診斷不甚滿意。一方面是認知受損的AD患者難以主觀描述發(fā)作時的細微癥狀[2]，另一方面在于照料者難以將隱匿、不典型的發(fā)作癥狀與AD的認知障礙相區(qū)別。對于癲癇在AD中的臨床表現(xiàn)觀察和闡述將利于臨床識別及診斷。而當(dāng)臨床重視不斷加深后，相關(guān)闡述將會更細致精確，為將來AD伴癲癇的診斷標準提供依據(jù)。

4 腦電圖表現(xiàn)

常規(guī)腦電圖(EEG)對于AD伴癲癇的診斷價值有限。對于無明顯臨床癲癇發(fā)作的AD和MCI患者腦電圖檢查可記錄到發(fā)作間期的癲癇樣放電(interictal epileptiform discharges，IEDs)[38]。2%的患者中出現(xiàn)IEDs，隨訪結(jié)果顯示僅少數(shù)(<1/10)可發(fā)展為明顯的癲癇發(fā)作[39]。有臨床癲癇發(fā)作的AD患者，50%會在發(fā)作間期的腦電圖檢查中顯示為正常[40]。

AD伴癲癇的患者腦電圖表現(xiàn)多樣性，16%的患者顯示為癲癇樣放電，20%的患者顯示為局部慢波，38%的患者為正常腦電圖[5]。另一項研究也指出在AD癡呆患者(n=14)中，37.5%的患者有癲癇樣放電，50%的患者背景減慢，14.3%的患者為正常腦電圖[38]。由此可見，診斷AD伴癲癇的常規(guī)腦電圖缺乏敏感性及特異性。

長程腦電圖監(jiān)測對于AD伴癲癇的可更好地發(fā)現(xiàn)IEDs，特別是夜間視頻腦電圖監(jiān)測可能是檢測IEDs最敏感的方法[41]。

5 治療

目前AD伴癲癇的發(fā)病機制尚不明確，故臨床治療仍以對癥為主。當(dāng)AD患者癲癇發(fā)作診斷確立后需及時治療控制發(fā)作。對于無確切臨床發(fā)作的AD患者，若腦電圖出現(xiàn)臨床下癇樣放電是否抗癲癇治療仍有爭議，目前研究資料較少。

抗癲癇藥物(anti-epileptic drugs，AEDs)治療仍是控制癲癇發(fā)作的主要手段。盡管病人個體差異大，臨床選AEDs治療時需個體化，但AD伴發(fā)癲癇通常為藥物敏感性，且在常規(guī)治療劑量下就可達到良好效果。多中心研究報道，左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)1 000～1 500 mg/d治療AD伴癲癇在1 a內(nèi)無發(fā)作率72%[42]。比較LEV 500～2 000 mg/d，苯巴比妥(phenobarbital，PB)50～100 mg/d及拉莫三嗪(lamotrigine，LTG)25～100 mg/d發(fā)現(xiàn)，三者對于AD伴發(fā)的癲癇療效相近，LEV有效率71%，LTG有效率59%，PB有效率64%，但LEV和LTG不良反應(yīng)及少于PB，且LTG對情緒尚還有明顯的改善作用[43]。對于LTG、卡馬西平(carbamzepine，CBZ)及加巴噴丁(gabapentin，GBP)的比較中，三者療效仍相當(dāng)，而LTG、GBP耐受性更好[44]。托吡酯的不良反應(yīng)包括認知功能下降，故不應(yīng)在AD患者中使用。苯二氮類藥物長期應(yīng)用也可致認知受損，甚至出現(xiàn)譫妄狀態(tài)，但該藥對肌陣攣發(fā)作的控制效果明顯，臨床可選擇性短期使用。

對于抗癲癇藥物在AD患者中的應(yīng)用，還有以下兩點需要重點指出。一是有學(xué)者認為，基于AD患者在臨床上可出現(xiàn)不典型的癲癇發(fā)作形式且缺乏特異性的實驗室診斷指標。如果試驗藥物(低劑量耐受性良好的AED)降低了短暫癥狀的頻率，可被視為支持癲癇診斷的特征。這種對AEDs的良好反應(yīng)很可能發(fā)生在AD患者身上[29]。二是部分抗癲癇藥物會改善AD患者神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常及延緩其認知損害。實驗中對hAPP小鼠控制其網(wǎng)絡(luò)異常的癲癇樣放電活動后會阻礙其認知損害的發(fā)生[45]。利用左乙拉西坦可抑制AD轉(zhuǎn)基因模型小鼠腦內(nèi)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常，同時改善小鼠記憶和學(xué)習(xí)[46]。急性海馬切片的電生理研究證實，左乙拉西坦逆轉(zhuǎn)了突觸傳遞缺陷，使其電活動長期維持正常[46]。除左乙拉西坦、拉莫三嗪可也可有效抑制AD患者癲癇樣異常神經(jīng)放電及改善其認知，合理治療劑量下耐受性良好[5]。

不過也有部分抗癲癇藥物對AD異常神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)及認知損害無作用，甚至加劇。加巴噴丁及乙琥胺就不能減少hAPPJ20轉(zhuǎn)基因小鼠海馬區(qū)的癲癇樣異常神經(jīng)興奮性，也不能改善記憶[5]。苯妥英鈉可惡化hAPPJ20轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常興奮性，加重認知損害[6，19]。此外，苯巴比妥、卡馬西平及苯二氮類抗癲癇藥物也可加重AD腦內(nèi)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常興奮性和認知損害[2.43]。丙戊酸(valproic acid，VPA)在轉(zhuǎn)基因動物模型中可抑制神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)超興奮性和改善認知[47-48]。但多中心隨機雙盲安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)，丙戊酸在治療中期AD患者(無癲癇發(fā)作)情緒激惹時，MMSE評分下降程度高于安慰劑組，且情緒激惹無減輕，而嗜睡、震顫、步態(tài)異常、腹瀉、無力等不良反應(yīng)發(fā)生率高[49]。

6 小結(jié)

隨著對AD伴癲癇發(fā)作認識的加深，目前已累積了一些重要認識。在發(fā)病機制上，AD和癲癇可能在分子聯(lián)系和大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)破壞的相關(guān)性上有緊密聯(lián)系。臨床上AD伴癲癇的診斷尚缺乏統(tǒng)一標準。癲癇可發(fā)生在AD病程的任何時期，甚至早于AD診斷。癲癇發(fā)作表現(xiàn)也是多樣的，還包括一些非典型發(fā)作。而腦電圖在AD伴癲癇的診斷中價值有限，監(jiān)測發(fā)作期腦電圖有助于臨床診斷。在治療方面，目前抗癲癇藥物顯示出良好的敏感性，甚至有學(xué)者提出以此作為AD伴癲癇的支持診斷依據(jù)。此外，現(xiàn)有臨床試驗中的許多抗AD藥物集中于降低Aβ水平，而抗癲癇藥物針對控制Aβ引發(fā)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常，或?qū)⒊蔀锳D的另一種治療思路或聯(lián)合治療方法，期待在該領(lǐng)域的進一步研究為AD治療提供新的可能。