雷 露，喬 逸，楊志福，文愛(ài)東（.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 70032；2.中國(guó)藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，江蘇 南京 298）

1 臨床資料

患者，女性，54 歲，體質(zhì)量71 kg，4 個(gè)月前在我院行內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶鞍上池囊腫溝通術(shù)；兩個(gè)月前在我院行內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶蝶竇顱底探查術(shù)+腦脊液鼻漏修補(bǔ)術(shù)，術(shù)后抗感染治療。因間斷頭痛、頭暈、發(fā)熱近20日院外治療效果不明顯，于2019 年1 月18 日入住我院神經(jīng)外科。患者既往病史否認(rèn)精神病史。入院檢查：T 35.8 ℃、P 70次·min-1、R 18次·min-1、BP 100/60 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。患者表情淡漠、神智清楚、精神狀態(tài)差，查體合作。輔助檢查血常規(guī)示：WBC 3.49×109·L-1、N% 63.6%、PLT 157×109·L-1，HGB 115 g·L-1；腦脊液常規(guī)：腦脊液外觀黃色微渾、腦脊液球蛋白定性試驗(yàn)為弱陽(yáng)性、WBC 40×106·L-1、RBC 3100×106·L-1；腦脊液生化：葡萄糖2.7 mmol·L-1、氯115.6 mmol·L-1、蛋白質(zhì)0.42 g·L-1；腦脊液培養(yǎng)：白色假絲酵母菌（對(duì)5-氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑敏感）。

入院后給予注射用伏立康唑200 mg（輝瑞制藥有限公司，批號(hào)：Z540002），q 12 h，ivgtt；利奈唑胺600 mg，bid，ivgtt。入院后連續(xù)發(fā)熱，最高體溫為入院第6 天38.8 ℃。伏立康唑和利奈唑胺抗感染治療10 d 后，患者訴頭痛減輕不明顯，請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。臨床藥師會(huì)診時(shí)，患者白細(xì)胞WBC 5.77×109·L-1、N% 72.2%、PLT 193×109·L-1、HGB 91 g·L-1；ALT 30 IU·L-1、AST 17 IU·L-1、白蛋白35.5 g·L-1、總膽紅素9.7 μmol·L-1。腦脊液常規(guī)：腦脊液外觀無(wú)色清亮、腦脊液球蛋白定性+、WBC 850×106·L-1、RBC 160×106·L-1、腦脊液淋巴細(xì)胞百分率23%、腦脊液白細(xì)胞百分率77%；腦脊液生化：葡萄糖1.95 mmol·L-1、氯105.8 mmol·L-1、蛋白質(zhì)0.79 g·L-1；腦脊液培養(yǎng)結(jié)果：白色假絲酵母菌。臨床藥師結(jié)合前期治療效果及腦脊液培養(yǎng)結(jié)果建議繼續(xù)給予注射用伏立康唑，劑量調(diào)整為400 mg，bid，ivgtt。

調(diào)整伏立康唑劑量應(yīng)用后5 d（持續(xù)應(yīng)用伏立康唑第15 天），患者出現(xiàn)夜間興奮、話多。請(qǐng)心理科醫(yī)生會(huì)診，專(zhuān)科查體：表情焦慮，對(duì)答切題、記憶力可，定向力完整，計(jì)算力可，注意力欠集中，情緒低落，偶有悲觀消極觀念。建議給予奧氮平片1.25 mg，qn，口服。臨床藥師再次會(huì)診，患者WBC 6.22×109·L-1、N% 75.5%、PLT 123×109·L-1，HGB 99 g·L-1；ALT 26 IU·L-1、AST 23 IU·L-1、白蛋白 46.2 g·L-1、總膽紅素11.9 μmol·L-1?；颊哌B續(xù)3 d體溫正常；腦脊液常規(guī)：腦脊液外觀無(wú)色清涼、腦脊液球蛋白定性試驗(yàn)為弱陽(yáng)性、WBC 402×106·L-1、RBC 1×106·L-1、腦脊液淋巴細(xì)胞百分率15%、腦脊液白細(xì)胞百分率85%；腦脊液生化：葡萄糖1.50 mmol·L-1、氯115 mmol·L-1、蛋白質(zhì)1.68 g·L-1；腦脊液培養(yǎng)結(jié)果：白色假絲酵母菌。臨床藥師考慮患者出現(xiàn)幻覺(jué)、譫妄為伏立康唑引起的神經(jīng)損害，建議停用伏立康唑給予氟康唑注射液400 mg（首劑800 mg）治療顱內(nèi)感染。患者口服奧氮平片3 d后幻覺(jué)消失，經(jīng)氟康唑再次抗真菌治療持續(xù)20 d后，患者顱內(nèi)感染好轉(zhuǎn)出院。

2 討論

2.1 伏立康唑不良反應(yīng)概述

伏立康唑是第二代三唑類(lèi)廣譜抗真菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌效力強(qiáng)的特點(diǎn)，抗菌譜包括念珠菌屬、曲霉菌屬、隱球菌屬、鐮刀霉菌屬和莢膜組織胞漿菌等致病真菌，主要用于治療免疫功能低下所致的嚴(yán)重侵襲性真菌感染[1]。常見(jiàn)不良應(yīng)為雙硫侖樣反應(yīng)、藥物熱、心動(dòng)過(guò)速、肝損害、低血鉀、凝血功能異常、皮膚色素沉著、肌病、視網(wǎng)膜炎、黃視、紅視、皮疹、變態(tài)反應(yīng)、周?chē)运[、骨膜炎、低血糖等；罕見(jiàn)不良反應(yīng)包括剝脫性皮炎、聲音嘶啞、肌痛、神經(jīng)精神癥狀[2-4]。

2.2 藥品不良反應(yīng)的相關(guān)性分析

患者為中年女性，既往無(wú)精神異常病史，院外給予萬(wàn)古霉素、美羅培南抗感染治療期間未出現(xiàn)幻覺(jué)等精神異常。入院前十天伏立康唑與利奈唑胺合并用藥，患者出現(xiàn)精神異常是在停用利奈唑胺，伏立康唑加用劑量后五天出現(xiàn)的，可以排除利奈唑胺的影響；出現(xiàn)幻覺(jué)時(shí)顱內(nèi)感染處于穩(wěn)定好轉(zhuǎn)趨勢(shì)，可以排除顱內(nèi)感染引起的精神異常。因此判定患者出現(xiàn)的幻覺(jué)癥狀可能與使用伏立康唑有關(guān)。

根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》中藥品和不良反應(yīng)相關(guān)性的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，伏立康唑的使用時(shí)間與幻覺(jué)有合理的時(shí)間邏輯，且幻覺(jué)是本品已知的不良反應(yīng)類(lèi)型，停藥后患者的幻覺(jué)癥狀逐漸消失，停藥后未再使用本品，故再激發(fā)試驗(yàn)無(wú)法確定。因此推斷患者出現(xiàn)幻覺(jué)與使用伏立康唑的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為可能相關(guān)。

Naranjo 評(píng)分法[5]是一種用于評(píng)價(jià)和確定藥物使用和ADR 的相關(guān)性及緊密程度的評(píng)分方法。通過(guò)計(jì)算，伏立康唑的Naranjo 評(píng)分為4 分（可能）。綜合上述兩種不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)可以判斷，該患者的幻覺(jué)癥狀可能是使用伏立康唑所致的不良反應(yīng)。

2.3 伏立康唑?qū)е禄颊呋糜X(jué)的原因分析

伏立康唑引起的精神癥狀與患者年齡、過(guò)敏史、原患疾?。ê喜⒏喂δ懿蝗灞彼岚被D(zhuǎn)移酶和天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶異常的患者使用伏立康唑出現(xiàn)精神癥狀不良反應(yīng)的可能性增加）、針劑、血藥濃度有關(guān)[6-8]。當(dāng)患者伏立康唑的谷濃度低于5.5 μg·mL-1時(shí)，患者出現(xiàn)精神異常的發(fā)生率為0，而當(dāng)伏立康唑的谷濃度大于5 μg·mL-1，患者出現(xiàn)精神異常的概率為31%，伏立康唑的谷濃度與精神異常的發(fā)生率有密切的相關(guān)性[9-10]。

2.4 減少或避免伏立康唑不良反應(yīng)的措施

本例患者使用伏立康唑是在第二次增加劑量后出現(xiàn)幻覺(jué)，患者使用伏立康唑過(guò)程中未進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，而且患者給藥劑量比較大?；颊叱霈F(xiàn)的幻覺(jué)可能與伏立康唑的血藥濃度升高有關(guān)。建議臨床在應(yīng)用伏立康唑時(shí)進(jìn)行TDM，以降低伏立康唑ADR的發(fā)生率，避免ADR的惡化；一旦發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)可以中斷抗真菌藥物使用、或更換其他二線抗真菌藥物；加強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員對(duì)伏立康唑致精神癥狀的認(rèn)識(shí)，需要醫(yī)生、藥師、護(hù)士在這類(lèi)患者使用伏立康唑時(shí)要細(xì)心觀察及時(shí)發(fā)現(xiàn)精神癥狀的不良反應(yīng)，加強(qiáng)用藥全過(guò)程的監(jiān)護(hù)；加強(qiáng)對(duì)患者的用藥教育，對(duì)患者及其家屬講解相關(guān)藥物功效及其可能的不良反應(yīng)防治常識(shí)，以提高臨床治療的有效性、安全性。