楊彥偉，王偉蘭（.河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 開(kāi)封 47500；.解放軍總醫(yī)院臨床藥學(xué)中心，北京 00853）

1 臨床資料

患者，男性，91 歲，2018 年5 月出現(xiàn)咳嗽、活動(dòng)后氣促，癥狀逐漸加重。2018 年6 月于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為左肺腺癌伴左側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移、胸腔積液；左側(cè)胸膜免疫組化結(jié)果示：CK7（+）、EMA（部分+）、TTF-1（-）、CK5/6（-）、P40（-）、D2-40（-）、CR（-）、Ki-67（5%）?？紤]患者高齡，化療風(fēng)險(xiǎn)大，建議口服鹽酸?？颂婺崞邢蛑委?；患者6 月17 日開(kāi)始口服鹽酸?？颂婺崞?25 mg，tid），同時(shí)胸腔注入重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（45 mg，qw）控制胸水，無(wú)不良反應(yīng)的發(fā)生。6 月25 日血液基因檢測(cè)示EGFR、ALK、C-MET、ROS-1、KRAS、BRAF 均未見(jiàn)突變。7 月16日患者入我院復(fù)查，左肺下葉背段主動(dòng)脈旁可見(jiàn)軟組織腫塊影，較前略增大，評(píng)價(jià)為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），建議免疫治療，因外院胸膜活檢標(biāo)本量未行PD-L1檢測(cè)。7 月20日行第1 周期免疫治療，給予帕博利珠單抗100 mg（默沙東公司，規(guī)格100 mg/4 mL，批號(hào)7302614A12），ivgtt?；颊哂盟? d后出現(xiàn)間斷發(fā)熱不伴有寒戰(zhàn)，最高體溫可達(dá)38.5 ℃。8 月1日患者為進(jìn)一步檢查及治療入院，入院時(shí)精神狀態(tài)較差、咳嗽、氣促、食欲差。否認(rèn)其它病史及藥物食物過(guò)敏史。入院查體：T 37.4 ℃，P 71次·min-1，R 18次·min-1，BP 127/45 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高168 cm，體質(zhì)量47 kg，KPS評(píng)分60分，體表面積1.47 m2。入院診斷：左肺腺癌（cT2N2M1a Ⅳ期）胸膜轉(zhuǎn)移，左側(cè)胸腔積液。入院檢查：WBC 7.36×109·L-1，N 0.714，RBC 3.27×1012·L-1，血紅蛋白94 g·L-1，PLT 100×109·L-1，CRP 9.0 mg·dL-1。

患者8月2日行胸部CT檢查提示：左肺下葉背段腫塊，伴周圍肺不張，與7 月18 日肺部CT 比較腫塊略增大；左肺大量炎性滲出。考慮帕博利珠單抗所致免疫相關(guān)性肺炎可能性大，給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg，qd，iv），同時(shí)給予吸氧，莫西沙星注射液抗感染，鹽酸氨溴索注射液、二羥丙茶堿注射液化痰平喘等對(duì)癥治療。治療前行痰培養(yǎng)。8月3 日血?dú)夥治鼋Y(jié)果示：氧分壓71.2 mm Hg，二氧化碳分壓33.2 mm Hg，氧飽和度測(cè)定94.6%。8月4日患者喘憋情況明顯好轉(zhuǎn)，體溫正常。痰培養(yǎng)結(jié)果：草綠色鏈球菌。8 月5 日將注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉減量為20 mg，qd，iv。8 月9 日再次復(fù)查胸部CT，提示左肺下葉背段腫塊，伴周圍肺不張，與8月2日肺部CT比較腫塊略有所縮??；左肺下葉炎性滲出較8月2日明顯吸收。8月10日將注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉改為口服甲潑尼龍片16 mg，qd治療，此后逐漸減量至停藥。2018年8 月14 日患者出院，建議停免疫治療，繼續(xù)口服鹽酸?？颂婺崞委煛?/p>

2 討論

免疫治療是當(dāng)今備受矚目的新興腫瘤治療方式，尤其是PD-1/PD-L1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤治療中取得了突破性進(jìn)展[1]。中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局在2018 年也批準(zhǔn)了PD-1 抑制劑納武利尤單抗（nivolumab）和帕博利珠單抗（pembrolizumab）上市。PD-1 受體抑制劑所特有的不良反應(yīng)即免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs），雖然總體發(fā)生率比較低，但如果臨床缺乏足夠的認(rèn)識(shí)，可導(dǎo)致嚴(yán)重甚至致命性的后果。

2.1 帕博利珠單抗致免疫相關(guān)性肺炎關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

本例患者給予帕博利珠單抗后11 d 出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎，符合時(shí)間相關(guān)性；免疫相關(guān)性肺炎在帕博利珠單抗注射液說(shuō)明書(shū)及相關(guān)文獻(xiàn)中有描述，屬于已知的不良反應(yīng)類型；帕博利珠單抗停藥后13 d影像學(xué)檢查提示左肺大量炎性滲出，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后明顯緩解；未再次用藥；給予帕博利珠單抗治療期間并未使用其他免疫調(diào)節(jié)藥，且患者的癥狀表現(xiàn)為irAEs，與肺癌的進(jìn)展表現(xiàn)有明顯差異。根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心《藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)使用指南》中關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[2]，可判斷本例不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“很可能”。

2.2 帕博利珠單抗在非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用

帕博利珠單抗是一種高選擇性的人源性IgG4 單克隆抗體，通過(guò)阻斷PD-1和PD-L1、PD-L2間的相互作用，從而阻斷PD-1 通路介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)，發(fā)揮腫瘤免疫作用[3]。帕博利珠單抗已被NCCN 指南推薦，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，包括腫瘤PD-L1 高表達(dá)（腫瘤比例評(píng)分TPS ≥50%）且EGFR、ALK、ROS1 陰性，或未知的患者的一線治療和PD-L1 表達(dá)（TPS ≥1%）且EGFR、ALK、ROS1 陰性的患者的二線治療。該患者高齡，拒絕化療，因此二線冶療選擇帕博利珠單抗進(jìn)行治療，但因標(biāo)本量過(guò)少未行PD-L1檢測(cè)。

2.3 免疫相關(guān)性肺炎臨床表現(xiàn)、發(fā)病率及中位發(fā)病時(shí)間

PD-1/PD-L1 抑制劑致免疫相關(guān)性肺炎常見(jiàn)臨床表現(xiàn)包括咳嗽、呼吸困難、胸痛、低氧、發(fā)熱等。免疫相關(guān)性肺炎的影像學(xué)表現(xiàn)多種多樣，無(wú)特異性，最常見(jiàn)表現(xiàn)為磨玻璃影、網(wǎng)格狀影、實(shí)變、機(jī)化性肺炎樣、過(guò)敏性肺炎或非特異性間質(zhì)性肺炎樣改變。

PD-1/PD-L1 抑制劑導(dǎo)致的irAEs 可累及人體的任何器官，免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)病率為2% ～ 5%，其中，3 級(jí)及以上發(fā)病率為1% ～ 2%，因肺炎死亡的病例約占0.2%，因肺炎中斷治療的病例占0.2% ～ 4.0%。PD-1/PD-L1 阻斷劑引起的免疫相關(guān)性肺炎主要表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎，多出現(xiàn)在0.5 ～ 24.3個(gè)月，中位時(shí)間為2.6個(gè)月[4-5]。肺癌患者免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生時(shí)間早于黑色素瘤和淋巴瘤患者，這可能與肺癌患者肺部腫瘤負(fù)荷重，較早出現(xiàn)肺部癥狀有關(guān)。

2.4 PD-1/PD-L1抑制劑致免疫相關(guān)性肺炎發(fā)病機(jī)制及治療原則

PD-1/PD-L1 抑制劑在增強(qiáng)細(xì)胞免疫抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)，也有可能增強(qiáng)機(jī)體正常的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫耐受失衡，出現(xiàn)irAEs。有研究報(bào)道，PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)肺炎患者的肺活檢組織中可見(jiàn)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)[6]。另有學(xué)者對(duì)肺活檢組織行PD-L1染色，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺泡腔內(nèi)可見(jiàn)大量PD-L1高表達(dá)的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)[7]，提示可能與免疫耐受失衡導(dǎo)致irAEs有關(guān)。

目前研究認(rèn)為PD-1/PD-L1 抑制劑致免疫相關(guān)性肺炎的高危因素包括肺癌或既往存在肺氣腫、哮喘、肺纖維化、肺部放療病史的患者[8]。還有研究[9]認(rèn)為治療白細(xì)胞總數(shù)的增加和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的減少是發(fā)生3/4 級(jí)irAEs 的高危因素。該患者的高危因素主要為肺癌。

多個(gè)研究[10-12]結(jié)果顯示，免疫相關(guān)性肺炎的治療策略取決于肺炎分級(jí)。目前免疫相關(guān)性肺炎的治療推薦使用糖皮質(zhì)激素并密切評(píng)估病情，但是還沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的用法用量，國(guó)內(nèi)也沒(méi)有相關(guān)的指南。ESMO免疫治療的毒性管理指南推薦對(duì)于僅有影像學(xué)改變而缺乏臨床癥狀者（1 級(jí)），推薦隨訪和監(jiān)測(cè)；輕中度癥狀（2級(jí)）和重度癥狀/有生命危險(xiǎn)者（3 ～ 4級(jí)）分別推薦1 mg·kg-1·d-1和2 ～ 4 mg·kg-1·d-1潑尼松龍治療。糖皮質(zhì)激素治療2 d 后若無(wú)好轉(zhuǎn)征象，應(yīng)盡早加用英夫利昔單抗、MMF 或環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑。對(duì)于無(wú)法完全排除感染病因的3 ～ 4 級(jí)肺炎，指南推薦在使用糖皮質(zhì)激素的同時(shí)進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗感染治療[13-14]。而ASCO/NCCN指南推薦的治療強(qiáng)度弱于ESMO指南，對(duì)3 ～ 4級(jí)肺炎推薦1 ～ 2 mg·kg-1·d-1甲潑尼龍或潑尼松龍。對(duì)于3 ～ 4 級(jí)免疫相關(guān)性肺炎，應(yīng)永久停止免疫治療。

目前國(guó)內(nèi)還沒(méi)有針對(duì)irAEs 的特定分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，參考美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）第四版，該患者可判定為3 級(jí)肺炎，立即給予糖皮質(zhì)激素治療，因患者91歲高齡，故給藥劑量小于ESMO 相關(guān)指南推薦劑量，同時(shí)給予經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療?；颊邞?yīng)用糖皮質(zhì)激素2 d 后咳嗽、氣促等癥狀迅速改善，肺部CT也提示左肺炎性滲出明顯吸收，提示激素治療有效。

綜上，PD-1/PD-L1 抑制劑對(duì)于肺癌、惡性黑色素瘤、肝癌等惡性腫瘤療效顯著，可延長(zhǎng)患者總生存期，其逐漸應(yīng)用于臨床，使越來(lái)越多的患者出現(xiàn)irAEs。盡管PD-1/PD-L1 抑制劑相關(guān)肺炎發(fā)生率不高，但嚴(yán)重的免疫相關(guān)性肺炎如處理不及時(shí)甚至可能危及生命。建議臨床醫(yī)生應(yīng)了解PD-1/PD-L1抑制劑免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)病特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征及治療原則，尤其對(duì)于有高危因素患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，以降低用藥風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后。