蔡 樂(lè)，雷雪梅，湯智慧，王東曉，朱 曼（.解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部，北京 00853；.來(lái)賓市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，廣西 來(lái)賓 54600）

血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）是一種臨床急重癥，以廣泛微血管血栓形成和血小板減少為病理特征。典型的臨床表現(xiàn)為微血管病性溶血性貧血、血小板減少、神經(jīng)精神異常、發(fā)熱及腎臟損害。TTP 發(fā)病急驟病情兇險(xiǎn)，如不及時(shí)治療，病死率可達(dá)90%[1]。如果進(jìn)行適當(dāng)治療，死亡率可從90%降低至10%[2]。血漿置換是TTP的主要治療手段之一，是一種體外血液凈化技術(shù)，可以去除血漿中血管性血友病因子-血小板聚合物和血管性血友病因子裂解蛋白酶自身抗體等大分子量物質(zhì)[3]。本例TTP患者伴有感染和腎功能不全，血漿置換可能對(duì)藥物的清除存在影響，因此治療期間調(diào)整藥物劑量是一個(gè)較為棘手的問(wèn)題。本文通過(guò)對(duì)行血漿置換治療并使用抗感染藥物的患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，探討腎功能不全及血漿置換對(duì)藥物清除的影響及藥物劑量調(diào)整的方法，以期為臨床藥學(xué)服務(wù)提供參考。

1 病例概況

患者，女性，20歲，主因雙下肢水腫4個(gè)月余，紫癜2個(gè)月余，加重2周，于2015年3月2日入院?；颊?014年10月上呼吸道感染后出現(xiàn)雙下肢及眼瞼水腫，查血肌酐446 μmol·L-1，行腎穿刺活檢術(shù)，病理診斷為：IgA腎病（Lee氏分級(jí)Ⅴ級(jí)）。給予甲潑尼龍（500 mg，d1；200 mg，d2；200 mg，d3）沖擊治療3 d，隨后使用40 mg 甲潑尼龍治療4 周，其后激素規(guī)律減量。2014年12月，患者雙下肢出現(xiàn)出血點(diǎn)，血小板下降，血小板計(jì)數(shù)為87×109·L-1。2015年1月，患者復(fù)查血小板計(jì)數(shù)為66×109·L-1。2015 年2 月，患者出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.7 ℃，伴膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)疼痛，四肢、胸、腹部均出現(xiàn)出血點(diǎn)，給予頭孢甲肟、伏立康唑抗感染治療，體溫降至正常，但紫癜無(wú)緩解，伴雙下肢乏力。為進(jìn)一步診治收入院?；颊邿o(wú)心臟病、糖尿病、精神疾病等基礎(chǔ)病，否認(rèn)藥物、食物過(guò)敏史，無(wú)吸煙、飲酒史。

入院查體：T 36 ℃，P 72次·min-1，R 18次·min-1，BP 120/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高160 cm，體質(zhì)量64 kg，BMI 25 kg·m-2。發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等，滿月臉，神志清醒，查體合作。四肢、胸、腹部皮膚散在大量出血點(diǎn)，背部散在少許出血點(diǎn)，壓之不褪色。呼吸運(yùn)動(dòng)正常，雙肺呼吸音粗，右肺可聞及濕性啰音。心、腹查體未見(jiàn)明顯異常。雙下肢中度浮腫。

輔助檢查（2015 年3 月3 日）：血常規(guī)：血紅蛋白80 g·L-1、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.71×1012·L-1、白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.84×109·L-1、中性粒細(xì)胞百分比85.3%、淋巴細(xì)胞百分比10.6%、血小板計(jì)數(shù)39×109·L-1；血生化：總蛋白47.9 g·L-1、血清白蛋白32.1 g·L-1、尿素40.80 mmol·L-1、肌酐509.7 μmol·L-1、血清尿酸644.4 μmol·L-1、鉀5.77 mmol·L-1。

入院診斷：1）慢性腎功能不全（CKD 5 期）；2）IgA腎?。↙ee氏分級(jí)Ⅴ級(jí)）；3）血小板減少性紫癜；4）肺部感染；5）高鉀血癥。

2 治療經(jīng)過(guò)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者入院第2天，晨起出現(xiàn)癲癇發(fā)作，牙關(guān)緊閉、全身抽搐、雙眼向左凝視、呼之不應(yīng)。入院第3 天出現(xiàn)高熱，最高體溫39 ℃。綜合患者血小板減少（血小板最低14×109·L-1）、溶血性貧血（血紅蛋白最低54 g·L-1，紅細(xì)胞形態(tài)可見(jiàn)淚滴形、盔形、點(diǎn)彩紅細(xì)胞）、腎臟損害、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀以及發(fā)熱等臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，考慮TTP 可能性大。請(qǐng)血液科及輸血科會(huì)診后，分別于入院后第4、5、6、9、10、11、12、15、16、17、19、22、24天，行血漿置換治療，每次血漿置換持續(xù)時(shí)間為2 h ～ 2 h 40 min，補(bǔ)充新鮮血漿1645 ～ 2545 mL，去除血漿1513 ～ 2800 mL，住院期間共行血漿置換13次，并間斷輸注血漿、懸浮紅細(xì)胞等。之后血小板和血紅蛋白逐漸可維持在（82 ～ 88）×109·L-1和（88 ～ 95）g·L-1之間，全身紫癜較前明顯較少。抽搐未再發(fā)作。

在抗感染治療方面，入院后根據(jù)外院肺部CT 檢用注射用替考拉寧0.2 g隔日給藥，復(fù)方磺胺甲唑片0.96 g，tid治療。經(jīng)治療，患者呼吸功能逐漸改善，未吸氧狀態(tài)下查脈氧飽和度95%以上，血?dú)夥治鎏崾疚匆?jiàn)明顯異常，雙肺干濕性啰音消失、無(wú)喘憋等不適癥狀。復(fù)查胸部CT 較前明顯減輕，4 月10 日停用替考拉寧。4 月25 日，復(fù)查肺部CT 明顯較前好轉(zhuǎn)，停用卡泊芬凈。

患者經(jīng)過(guò)血漿置換、抗感染、霧化排痰、營(yíng)養(yǎng)支持等積極治療，病情逐漸穩(wěn)定，因慢性腎功能不全（CKD 5期）于4月20日行腹膜透析置管術(shù)，術(shù)后規(guī)律腹膜透析治療后出院。

患者為年青女性，因肺部感染使用多種抗感染藥物，同時(shí)患者伴有慢性腎功能不全（CKD 5期），因病情需要臨床給予多次血漿置換治療，患者病情較為復(fù)雜，在抗感染藥物的選擇和劑量調(diào)整方面存在一定難度。在初始行血漿置換治療時(shí)，醫(yī)生認(rèn)為血漿置換可能會(huì)大量清除藥物，感染控制不佳可能與藥物濃度不達(dá)標(biāo)相關(guān)，考慮加大抗感染藥物使用劑量。藥師迅速查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料，結(jié)合血漿置換原理、腎功能不全抗菌藥物劑量調(diào)整、患者病情及個(gè)體特點(diǎn)，與醫(yī)生探討并制定抗感染藥物治療方案。結(jié)合患者長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，免疫力低下，容易發(fā)生機(jī)會(huì)性感染的情況以及患者腎功能不全和血小板低等臨床表現(xiàn)，醫(yī)生和藥師考慮擴(kuò)大抗菌譜，將抗感染藥物調(diào)整為左氧氟沙星、替考拉寧、卡泊芬凈以及復(fù)方磺胺甲查考慮肺部感染，初始給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉1.5 g，q 12 h 抗感染治療。入院第6 天患者再次出現(xiàn)高熱，最高體溫39 ℃，查肺炎支原體抗體陽(yáng)性，真菌D-葡聚糖檢測(cè)1 390.0 pg·mL-1，加用乳酸左氧氟沙星（0.3 g，qd）與醋酸卡泊芬凈（50 mg，qd，首劑70 mg）抗感染治療?；颊唧w溫逐漸恢復(fù)正常，但患者持續(xù)脈氧較低（95%以下）。入院第15 天，晨起血氧飽和度下降至90%以下，訴呼吸困難，復(fù)查肺部CT，提示肺部間質(zhì)改變明顯，不除外感染性改變、肺出血改變?？紤]影像較外院CT 加重，停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，加唑聯(lián)合治療。針對(duì)血漿置換對(duì)于藥物清除的影響，藥師根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道和藥動(dòng)學(xué)原理及參數(shù)，推測(cè)左氧氟沙星和卡泊芬凈受血漿置換的影響較小，替考拉寧、復(fù)方磺胺甲唑片以及頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉可能會(huì)受到血漿置換的影響，建議調(diào)整給藥時(shí)間，在血漿置換后再給予抗感染藥物治療，以減少血漿置換對(duì)藥物清除的影響。由于患者腎功能不全，患者使用的多種抗感染藥物均通過(guò)腎臟排泄，加大給藥劑量可能會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生，藥師根據(jù)患者肌酐清除率，考慮患者抗感染藥物的使用劑量較大，不建議再提高抗感染藥物劑量，最終醫(yī)生采納藥師的建議。此外，藥師每日詢(xún)問(wèn)患者病情，并對(duì)患者血常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原、肝腎功能、凝血、心電圖等指標(biāo)等進(jìn)行監(jiān)測(cè)，最終患者感染得到控制，治療期間患者未出現(xiàn)明顯藥品不良反應(yīng)。

3 討論

3.1 抗感染藥物的選擇

患者因發(fā)熱，院外胸部CT提示右肺滲出實(shí)變影，曾應(yīng)用頭孢甲肟、伏立康唑等治療。入院后，初始給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染治療。入院第6天患者再次出現(xiàn)高熱，最高體溫39 ℃，查肺炎支原體抗體陽(yáng)性，真菌D-葡聚糖1 390.0 pg·mL-1，考慮非典型病原體和真菌感染不除外，加用左氧氟沙星和卡泊芬凈抗感染治療?；颊咴谕庠褐委煏r(shí)已使用廣譜抗菌藥物，在我院初始給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染治療效果不佳，在治療過(guò)程中雖留取痰培養(yǎng)，但未找到明確致病菌，因此經(jīng)驗(yàn)性給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、左氧氟沙星和卡泊芬凈治療，該方案可覆蓋常見(jiàn)革蘭陰性菌、支原體以及真菌等，治療中應(yīng)注意觀察患者療效，必要時(shí)加強(qiáng)抗革蘭陽(yáng)性菌的治療。

患者經(jīng)治療后體溫逐漸恢復(fù)正常，但患者持續(xù)脈氧較低（95%以下）。入院第15 天，血氧飽和度下降至90%以下，訴呼吸困難，復(fù)查肺部CT，影像較外院CT 加重。因患者治療后療效不明顯，藥師和醫(yī)生探討后考慮擴(kuò)大抗菌譜。對(duì)于加強(qiáng)抗革蘭陽(yáng)性菌的治療方面，由于患者存在腎功能不全和血小板減少的情況，考慮到萬(wàn)古霉素的腎毒性風(fēng)險(xiǎn)以及利奈唑胺可能導(dǎo)致血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)[4-5]，因此建議給予安全性相對(duì)較好的替考拉寧。由于患者長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，免疫力低下，容易發(fā)生機(jī)會(huì)性感染，根據(jù)患者呼吸困難、持續(xù)脈氧較低（95%以下）、干咳等臨床表現(xiàn)，不排除患者感染肺孢子菌肺炎的可能性。肺孢子菌肺炎的首選藥物為復(fù)方磺胺甲唑，另外棘白菌素類(lèi)藥物卡泊芬凈可以抑制肺孢子菌囊壁中β-D-葡聚糖的合成，對(duì)肺孢子菌肺炎可能具有一定作用[6]。因此停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，加用替考拉寧和復(fù)方磺胺甲唑片治療。經(jīng)治療，患者呼吸功能逐漸改善，未吸氧狀態(tài)下血脈氧飽和度達(dá)95%以上，復(fù)查胸部CT較前明顯減輕。

3.2 腎功能不全患者抗感染藥物的劑量調(diào)整

使用主要經(jīng)腎排泄的藥物，須根據(jù)患者腎功能減退程度調(diào)整給藥劑量及方法，并盡量避免使用腎毒性抗菌藥物。該患者年齡為20歲，身高160 cm，體質(zhì)量64 kg，肌酐509.7 μmol·L-1，使用Cockcroft-Gault公式計(jì)算肌酐清除率為15.7 mL·min-1，根據(jù)CKD-EPI公式計(jì)算患者腎功能減退已達(dá)CKD 5期，但因凝血功能異常，暫未行血液透析治療，患者清除藥物能力明顯下降。因此根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，患者使用的左氧氟沙星、替考拉寧、復(fù)方磺胺甲唑均需調(diào)整劑量；卡泊芬凈主要由肝膽系統(tǒng)排泄，可維持原治療量；頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉為復(fù)方制劑，雖然頭孢哌酮鈉經(jīng)腎臟和肝膽系統(tǒng)同時(shí)排出，用于腎功能減退者可維持原治療量，但舒巴坦鈉主要經(jīng)腎排泄，該復(fù)方制劑應(yīng)以舒巴坦用量為參考進(jìn)行藥物劑量調(diào)整。藥師參考熱病[7]和藥品說(shuō)明書(shū)，根據(jù)患者肌酐清除率及病情，在用藥安全性和抗感染療效方面進(jìn)行權(quán)衡，指出患者抗感染藥物的使用劑量已經(jīng)較大，不建議再提高藥物劑量，并應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)藥品不良反應(yīng)，避免過(guò)量使用抗菌藥物的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 血漿置換對(duì)藥物清除的影響及劑量調(diào)整

血漿置換的基本過(guò)程是將患者血液經(jīng)血泵引出，經(jīng)過(guò)血漿分離器，利用離心或膜分離技術(shù)分離血漿和細(xì)胞成分，去除致病血漿或選擇性地去除血漿中的某些致病因子，然后將細(xì)胞成分、新鮮冰凍血漿以及所需補(bǔ)充的置換液輸回體內(nèi)[8]。由于血漿置換可去除并替換患者的大量血漿，在血漿置換的同時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致藥物的額外清除，臨床中血漿置換也可用于藥物中毒的解救[9]，因此需要考慮血漿置換是否對(duì)患者合并用藥的清除存在影響。

一般來(lái)說(shuō)，在血漿置換期間，藥物被清除的程度由藥物本身的藥代動(dòng)力學(xué)特性、血漿置換的起始時(shí)間和血漿置換的模式等因素所決定[10]。血漿置換對(duì)藥物清除的原理與其去除血液成分或血液中溶質(zhì)的原理類(lèi)似，血液內(nèi)不與血細(xì)胞結(jié)合的藥物，在血漿置換期間將得到清除。影響血漿置換時(shí)藥物清除程度的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)主要包括表觀分布容積（Vd）和血漿蛋白結(jié)合率。Vd低的藥物意味著其主要分布于血液和細(xì)胞外液中，因此較易通過(guò)血漿置換清除。反之，Vd大的藥物，因廣泛分布于細(xì)胞和組織中，則降低了其被血漿置換清除的可能。藥物與蛋白結(jié)合的特性也會(huì)影響到藥物的全身分布，血漿蛋白結(jié)合率高的藥物通常易于經(jīng)血漿置換清除，而廣泛分布到血管外組織、與細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合或可以濃集于血細(xì)胞內(nèi)的藥物，則較難通過(guò)血漿置換去除。通常Vd較低（＜ 0.2 L·kg-1）且蛋白結(jié)合率較高（＞ 80%）的藥物較易通過(guò)血漿置換清除[11]。血漿置換的時(shí)機(jī)也是影響藥物清除的原因之一。有研究對(duì)頭孢曲松在血漿置換時(shí)的藥物清除進(jìn)行評(píng)價(jià)，11例成年受試者分別于給予單劑量頭孢曲松2 g后的3 h和15 h進(jìn)行血漿置換，3 h組較15 h組相比清除藥物的比例更高（兩組清除的總藥量分別為12.6% vs 5.7%，P ＜ 0.05）[12]。這可能是由于在靜脈給藥后或通過(guò)其他非靜脈途徑給藥后藥物處于吸收階段立即開(kāi)始血漿置換，大部分的藥物尚存在于血液內(nèi)，則血漿置換對(duì)藥物清除的影響較大；若當(dāng)藥物分布達(dá)到平衡后，因藥物已廣泛分布于血管外的體液、組織和細(xì)胞中，血藥濃度下降，此時(shí)血漿置換對(duì)藥物清除的影響則相對(duì)減少。因此，應(yīng)盡可能在血漿置換后給藥或避免給藥后立即開(kāi)始血漿置換治療，可以減少血漿置換對(duì)藥物清除的影響。此外，血漿置換的持續(xù)時(shí)間、去除血漿的體積以及血漿置換的頻率等因素均會(huì)影響藥物清除的程度。

通過(guò)查閱文獻(xiàn)，有研究報(bào)道在12 例患者中使用替考拉寧后立即行血漿置換治療，血漿置換清除替考拉寧藥物總量約20%（11.1% ～ 28.6%）[13]，提示替考拉寧血藥濃度可能會(huì)受到血漿置換的影響。由于沒(méi)有檢索到該患者所用其他抗感染藥物在血漿置換中藥代動(dòng)力學(xué)的相關(guān)研究，臨床藥師根據(jù)血漿置換對(duì)藥物清除影響的相關(guān)特性對(duì)患者使用的抗感染藥物進(jìn)行分析，考慮左氧氟沙星和卡泊芬凈的Vd較大，推測(cè)其受血漿置換的影響較小，而復(fù)方磺胺甲唑片以及頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉可能會(huì)受到血漿置換的影響。因此臨床藥師建議在血漿置換后再給予替考拉寧、復(fù)方磺胺甲唑片以及頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉或在藥物分布平衡后開(kāi)始血漿置換，以減少血漿置換對(duì)藥物清除的影響。

4 小結(jié)

本次病例為一例腎功能不全行血漿置換治療的患者，治療過(guò)程中存在抗感染藥物劑量?jī)?yōu)化調(diào)整的問(wèn)題。臨床藥師積極從藥學(xué)視角出發(fā)，利用藥代動(dòng)力學(xué)原理對(duì)抗感染藥物在腎功能不全和血漿置換過(guò)程中可能受到的影響進(jìn)行分析，在合理選用抗感染藥物和優(yōu)化給藥方案等方面為臨床提供了相關(guān)建議。目前對(duì)于此類(lèi)特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)資料有限，如能開(kāi)展有針對(duì)性的治療藥物監(jiān)測(cè)，將對(duì)患者的治療以及藥師參與臨床服務(wù)起到更積極的作用。