朱孔彩，薛文瑞（.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院藥學(xué)部，北京 00069；.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院泌尿外科，北京 00069）

1 臨床資料

患者，男性，69歲，因膀胱尿路上皮癌于2018年6 月14 日入院行化學(xué)藥物治療。9 個(gè)月前，患者因血尿就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，術(shù)后病理診斷為膀胱尿路上皮癌。術(shù)后當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予注射用鹽酸吉西他濱膀胱灌注治療。7個(gè)月后患者腫瘤復(fù)發(fā)，再次行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，術(shù)后再次給予注射用鹽酸吉西他濱膀胱灌注治療。其后SPET-CT示左髂臼、左股骨頭骨鹽代謝旺盛灶，考慮骨轉(zhuǎn)移瘤。2018 年3 月20 日患者接受注射用鹽酸吉西他濱聯(lián)合順鉑注射液+重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液化療一次，具體劑量不詳，化療過(guò)程中胃腸道反應(yīng)嚴(yán)重。半個(gè)月前患者因骨轉(zhuǎn)移出現(xiàn)左側(cè)臀部及骶尾部疼痛，自述服用氨酚羥考酮片疼痛可緩解。1個(gè)半月前患者因下肢深靜脈血栓開(kāi)始服用華法林鈉片抗凝治療，入院前華法林鈉片的劑量為3 mg，qd?；颊呒韧哐獕?0余年，目前規(guī)律口服替米沙坦片。

入院查體：T 36.5 ℃，HR 80次·min-1，R 18次·min-1，BP 130/100 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），體質(zhì)量80.0 kg，身高175.0 cm，BMI 26.1 kg·m-2。實(shí)驗(yàn)室檢查提示白蛋白低（32.8 g·L-1），凝血項(xiàng)異常，其余指標(biāo)未見(jiàn)異常。入院時(shí)凝血項(xiàng)：PT 57.7 s，PTA 13%，INR 5.15，APTT 53.9 s，提示患者目前為低凝狀態(tài)?？紤]到患者高齡、惡性腫瘤、罹患下肢深靜脈血栓等因素，入院后未停用華法林鈉片，而是將劑量減至每次2.5 mg，監(jiān)測(cè)INR。2018年6月19日復(fù)查INR降至4.74。6月20日給予注射用鹽酸吉西他濱2.0 g靜脈滴注一次，6月21日給予注射用順鉑50 mg靜脈滴注一次?；熎陂g的其他治療藥物如下：氨酚羥考酮片、氟比洛芬酯注射液、注射用蘭索拉唑、地塞米松磷酸鈉注射液、鹽酸昂丹司瓊注射液。其中氨酚羥考酮片為患者長(zhǎng)期服用的止痛藥。6月22日復(fù)查患者INR升高至6.04，未做特殊處理，繼續(xù)監(jiān)測(cè)INR。6 月26 日復(fù)測(cè)患者INR降至4.4，白蛋白27.5 g·L-1，其余指標(biāo)未見(jiàn)異常。6月27日再次給予注射用鹽酸吉西他濱2.0 g靜脈滴注一次。6月28日復(fù)查INR回升至5.21，未予特殊處理，6月29日患者出院。其后患者又分別于2018年7 月16 日、8 月8 日和9 月5 日入院行第二次、第三次和第四次化療?；颊叩诙谓o藥方案為第一天吉西他濱、第二天順鉑、第七天吉西他濱。第三次和第四次的化療方案為第一天吉西他濱、第二天順鉑。患者第二次化療前后的INR分別為1.98和2.88，第三次化療前后的INR分別為2.14和3.05，第四次化療前后的INR分別為1.72和2.24。最后一次化療結(jié)束后的第6天復(fù)查INR恢復(fù)至1.85。整個(gè)化療過(guò)程中患者除血白蛋白值偏低（27.5 ～ 41.3 g·L-1），其余生化指標(biāo)如肝功能、腎功能、血電解質(zhì)水平等未見(jiàn)異常。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

在本次案例中，患者入院時(shí)INR 5.15，明顯超出治療范圍，遂入院后將華法林鈉片的劑量由原有的3 mg減量至2.5 mg，其后一直維持該劑量?；颊咭虬螂装┙邮芑瘜W(xué)藥物治療，化療期間其INR在每次使用注射用鹽酸吉西他濱后的第1 ～ 2 天均有小幅度升高，總體的波動(dòng)程度在0.5 ～ 1.3之間。升高的INR在用藥結(jié)束后的一星期左右回落。使用Micromedex檢索與華法林有相互作用的藥物，發(fā)現(xiàn)該患者使用的所有藥物中注射用鹽酸吉西他濱與華法林鈉片之間存在相互作用。檢索PubMed中的相關(guān)報(bào)道，發(fā)現(xiàn)本次案例中INR的波動(dòng)情況與Kinikar等[1]和Saif等[2]報(bào)道的案例相似。根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制定的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)諾氏評(píng)定法評(píng)分為8 分[3]，判斷吉西他濱（規(guī)格：0.2 g，法國(guó)禮來(lái)公司）與該患者的INR波動(dòng)的因果關(guān)系為很可能。

2.2 相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道

1999 年，Kinikar 等[1]報(bào)道了第一例吉西他濱增強(qiáng)華法林抗凝效果的案例。其后，禮來(lái)安全數(shù)據(jù)庫(kù)提供了這樣一組數(shù)據(jù)，使用吉西他濱的患者中有5.4%（724/13 496）的患者同時(shí)使用了抗凝藥物，其中吉西他濱與抗凝藥物發(fā)生相互作用的比例達(dá)0.8%（6/724），6例患者中有4例是吉西他濱與華法林的相互作用[4]。檢索PubMed，我們發(fā)現(xiàn)其后又間歇有相關(guān)案例報(bào)道。Saif[5]報(bào)道了一例華法林和吉西他濱聯(lián)用后發(fā)生消化道出血的案例。在該案例中，吉西他濱的給藥方案為每周一次，累計(jì)三周為一療程，每一療程間隔4周，劑量為1000 mg·m-2。在給藥前患者INR 1.5，第二次給藥后患者出現(xiàn)肝功能不全，INR 1.8，7 d后患者因消化道出血入院治療，檢測(cè)INR 為8.0。此外，Kurtzhalts等[6]在2016 年報(bào)道了一例膀胱灌注吉西他濱與華法林發(fā)生相互作用的案例。該案例中吉西他濱的給藥方案為每周一次膀胱灌注，給藥劑量為2.0 g。在開(kāi)始吉西他濱治療前該患者已服用華法林35 d，服用劑量為每天4 mg，INR 2.1。在第4次接受吉西他濱治療時(shí)該患者INR 7.6，第5次治療時(shí)INR 8.0，其后患者未再服用過(guò)華法林。

分析該案例與已報(bào)道的案例，發(fā)現(xiàn)吉西他濱對(duì)華法林抗凝作用的影響可以發(fā)生在吉西他濱用藥后即刻、吉西他濱用藥1 ～ 2 次后，或使用吉西他濱多次后。由此提示，當(dāng)吉西他濱與華法林聯(lián)用時(shí)，應(yīng)在吉西他濱用藥后監(jiān)測(cè)患者INR。即使在初始使用吉西他濱時(shí)患者INR穩(wěn)定，在后面的吉西他濱治療過(guò)程中也不可忽視對(duì)INR的監(jiān)測(cè)。

2.3 吉西他濱增強(qiáng)華法林抗凝作用的可能機(jī)制

華法林是需要長(zhǎng)期抗凝治療患者最常用的口服抗凝藥物，用于房顫、深靜脈血栓、瓣膜病等各種需要抗凝治療的臨床疾病[7]。該藥的治療窗窄而且個(gè)體差異較大，需要監(jiān)測(cè)INR以保證其療效和安全性。華法林口服后在腸道內(nèi)被快速吸收，在體內(nèi)與血漿白蛋白的結(jié)合率高達(dá)99%[8]，若藥物或食物影響了華法林的白蛋白結(jié)合率則會(huì)提高華法林的游離濃度從而增強(qiáng)其抗凝作用。華法林吸收后經(jīng)肝臟CYP450酶系統(tǒng)代謝，其主要有效成分S型異構(gòu)體經(jīng)CYP2C9代謝[9]。腎臟是華法林及其代謝產(chǎn)物的排泄途徑，且只有極少量華法林以原形排泄[8]。該藥的量效關(guān)系受遺傳和環(huán)境因素兩方面的影響。遺傳因素方面，CYP2C9及VKORC1基因多態(tài)性是影響華法林劑量的主要因素，環(huán)境因素包括藥物、食物、各種疾病等可以改變?nèi)A法林藥代動(dòng)力學(xué)特性的外部因素[10]。

吉西他濱屬于阿糖胞苷類似物，是胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌和膀胱癌的一線化療藥物。它的藥代動(dòng)力學(xué)特性與華法林不同。靜脈輸注30 min給藥時(shí)，吉西他濱的半衰期為42 ～ 94 min[5]。其血漿蛋白結(jié)合率不足10%，不經(jīng)肝臟CYP450酶系統(tǒng)代謝[1]。由此可見(jiàn)，吉西他濱影響華法林藥代動(dòng)力學(xué)特性的可能性不大。但吉西他濱本身可對(duì)腫瘤患者的凝血狀態(tài)造成影響。有文獻(xiàn)報(bào)道，吉西他濱聯(lián)合順鉑化療時(shí)可使腫瘤患者的各項(xiàng)凝血指標(biāo)上調(diào)，趨向低凝狀態(tài)[11-12]。

對(duì)于吉西他濱增強(qiáng)華法林抗凝作用的機(jī)制，有文獻(xiàn)認(rèn)為吉西他濱影響華法林抗凝作用的原因可能與它的肝毒性有關(guān)[2]。使用吉西他濱治療的患者中有50%以上的患者會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶可逆性升高。但本案例中患者的肝功能在整個(gè)化療過(guò)程中未發(fā)生異常。通過(guò)以上分析，推測(cè)吉西他濱對(duì)華法林抗凝作用的影響可能是通過(guò)以下三種途徑：1）降低CYP450 酶活性，減少華法林代謝[2]；2）減少凝血因子的合成，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)華法林的需求降低[2]；3）吉西他濱對(duì)腫瘤患者凝血功能的影響與華法林產(chǎn)生了協(xié)同作用。

2.4 臨床建議

由本次案例可知，患者INR在每次使用吉西他濱1 ～ 2 d后升高，用藥后一周左右回落，波動(dòng)程度在0.5 ～1.3之間。由于用藥后的3 ～ 6 d未監(jiān)測(cè)患者的INR，故該案例無(wú)法獲知患者的INR 峰值出現(xiàn)在用藥后第幾天。建議臨床在聯(lián)合使用吉西他濱和華法林時(shí)，在吉西他濱每次給藥后密切監(jiān)測(cè)INR。