高芳芳 王世一 楊倩文 馮淑芝

300070 天津醫(yī)科大學(xué)

心力衰竭(心衰 Heart failure)是指由心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室收縮或舒張能力受損而引起的以呼吸困難、下肢水腫、乏力等典型癥狀為特征的一種臨床綜合征，是多種心血管疾病的嚴(yán)重和終末階段。2016年，歐洲心臟病學(xué)會(huì)提出根據(jù)左室射血分?jǐn)?shù)將心衰分為3類，即射血分?jǐn)?shù)降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction， HFrEF)、射血分?jǐn)?shù)保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction， HFpEF)和射血分?jǐn)?shù)中間值的心衰(heart failure with mid-range ejection fraction， HFmrEF)[1]。目前多項(xiàng)研究表明，血清高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)與心衰的發(fā)生及心衰的不良結(jié)局相關(guān)，甚至有研究表明高尿酸血癥可以作為評(píng)價(jià)心衰再入院的一個(gè)指標(biāo)。本文就高尿酸血癥對(duì)不同射血分?jǐn)?shù)心衰的影響做一綜述。

1 HUA的概況及對(duì)HF的影響

我國(guó)高尿酸血癥的患病率逐年增高。一項(xiàng)調(diào)查我國(guó)7城市高尿酸患病率的研究表明，高尿酸總患病率為13.1%[2]。尿酸是體內(nèi)嘌呤代謝的終產(chǎn)物，經(jīng)人體的腎臟和肝臟排泄，正常人體每天尿酸的產(chǎn)生、排泄基本平衡，尿酸是由飲食攝入和體內(nèi)分解的嘌呤化合物在肝臟中產(chǎn)生的，當(dāng)尿酸生成過(guò)多和或排泄減少均可導(dǎo)致HUA。目前我國(guó)專家共識(shí)將高尿酸定義為血尿酸水平>420 mmol/L(7 mg/dl)，且認(rèn)為HUA不僅可導(dǎo)致痛風(fēng)，還可引起心、腦、腎等多器官的損害。

研究表明HUA與HF患者發(fā)生HF和不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，甚至有研究表明HUA可以作為評(píng)價(jià)心衰再入院的一個(gè)簡(jiǎn)單且實(shí)用的指標(biāo)。有薈萃分析顯示，尿酸水平每增加1 mg/dl，心衰的發(fā)生率增加19%，心衰的全因死亡率增加4%[3]。我國(guó)也有研究表明HUA為慢性心衰的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且慢性心衰竭患者血尿酸水平越高，心功能狀態(tài)越差[4]。 心衰臨床表現(xiàn)多樣，左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction， LVEF)可用于評(píng)價(jià)心衰的嚴(yán)重程度，對(duì)指導(dǎo)治療、判斷預(yù)后具有重要作用。2016年，，歐洲心臟病學(xué)會(huì)提出根據(jù)LVEF將心衰分為HFrEF、HFpEF、HFmrEF 3類。下面結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新研究就高尿酸血癥對(duì)不同射血分?jǐn)?shù)心衰的影響展開分析。

1.1 HUA對(duì)HFrEF的影響

HFrEF是指左室射血分?jǐn)?shù)<40%的一種心衰[1]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)納入1 182例心衰患者的研究表明，HFrEF患者血尿酸水平明顯高于非HFrEF患者[5]。國(guó)外也有研究表明，在急性心衰患者中，血尿酸濃度越高，心衰患者的射血分?jǐn)?shù)越低[6]。Okazaki等[7]對(duì)889名急性心衰患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)HUA組患者LVEF明顯低于尿酸正常組。Jankowska等[8]對(duì)119例穩(wěn)定期、輕中度心衰患者進(jìn)行研究，尿酸水平與LVEF呈負(fù)相關(guān)，與C-反應(yīng)蛋白呈正相關(guān)(r=0.31，P=0.003)，且HUA與心衰不良預(yù)后有關(guān)。HUA的心衰患者18個(gè)月生存率為71%(95%CI：58%～84%)，而尿酸正常的心衰患者為89%(95%CI：81%～96%)，兩組有明顯差別(P=0.01)。推測(cè)HUA可能導(dǎo)致炎癥激活從而導(dǎo)致心衰的不良預(yù)后。Mogensen等的研究表明，尿酸水平越高，男性HFrEF患者越多，且HFrEF患者因心衰再入院率及全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)越高。對(duì)LVEF在10%～25%的心衰患者進(jìn)行為期30天的研究發(fā)現(xiàn)，HUA可增加心衰全因死亡率[9]。綜合國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究，HFrEF患者血尿酸水平偏高，且HUA可增加HFrEF患者因心衰再入院率及全因死亡率，原因可能是HUA導(dǎo)致炎癥激活，參與心衰的發(fā)生發(fā)展。

1.2 HUA對(duì)HFpEF的影響

HFpEF是指左室射血分?jǐn)?shù)>50%的一種心衰[1]。HFpEF與傳統(tǒng)意義的心力衰竭原因不盡相同，可能與心肌異常、心肌僵硬、心室-動(dòng)脈偶聯(lián)硬化、心臟儲(chǔ)備功能受限、炎癥、肺動(dòng)脈高壓、右心功能不全、腎功能不全、腹部臟器功能失調(diào)有關(guān)。對(duì)173例HFrEF和151例HFpEF進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，HUA分別占43%和57%(P=0.01)，HFpEF患者高尿酸血癥發(fā)病率要高于HFrEF患者；且在HFpEF患者中，單因素分析[危險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)=2.25，95%CI： 1.44～3.50，P<0.001]和多因素分析(HR=2.38，95%CI：1.32～4.28，P=0.004)均顯示HUA是終點(diǎn)事件的唯一顯著預(yù)測(cè)因子；而在HFrEF患者中，并未發(fā)現(xiàn)HUA對(duì)預(yù)后的影響[10]。一項(xiàng)對(duì)1 009例成人左心室肥厚和疑似左心室舒張功能不全患者隨訪7.2年的研究顯示，血尿酸水平較高組與血尿酸水平較低組相比，新發(fā)HFpEF(HR=1.761，95%CI：1.119～2.772，P=0.015)和發(fā)生嚴(yán)重心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)更高(HR=1.664，95%CI：1.086～2.547，P=0.019)[11]。在HFpEF患者中研究HUA與死亡率關(guān)系發(fā)現(xiàn)，HUA是全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(HR=1.98，95%CI：1.036～3.793，P=0.039)；同時(shí)，HUA與HFpEF的動(dòng)脈僵硬、運(yùn)動(dòng)能力受損和高死亡率有關(guān)[12]。趙欣等[13]還發(fā)現(xiàn)HUA不僅是HFpEF的危險(xiǎn)因素，且血尿酸水平與HFpEF患者心衰嚴(yán)重程度相關(guān)，結(jié)合血尿酸水平可對(duì)患者的心衰嚴(yán)重程度進(jìn)行客觀的判斷。綜合以上多項(xiàng)研究，HUA在HFpEF患者中發(fā)病率較高，且HUA患者與血尿酸水平正常組相比，發(fā)生HFpEF及心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)更高，HUA是HFpEF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與心衰嚴(yán)重程度及全因死亡率等終點(diǎn)事件相關(guān)，可能的原因是糖尿病、肥胖等代謝性疾病是HFpEF的常見病因，代謝紊亂可增加氧化應(yīng)激，從而推動(dòng)心衰的發(fā)展。

1.3 HUA對(duì)HFmrEF的影響

HFmrEF是指左室射血分?jǐn)?shù)在40%～49%范圍內(nèi)的一種心衰[1]。2016年，歐洲心臟病學(xué)會(huì)心衰指南首次明確定義HFmrEF 為有心力衰竭癥狀且LVEF在40%～49%之間。HFmrEF代表著一個(gè)新的、不同的心衰分類，我國(guó)一項(xiàng)研究比較不同射血分?jǐn)?shù)心衰患者的臨床特征，結(jié)果顯示HFmrEF的血尿酸水平介于HFrEF和HFpEF之間，即HFmrEF血尿酸水平顯著低于HFrEF，但高于HFpEF，而且HFmrEF的多種臨床特征都介于HFrEF和HFpEF之間[14]。目前尚未有研究表明HUA對(duì)HFmrEF的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響，但既往研究表明HUA是HFrEF及HFpEF的危險(xiǎn)因素，且與心衰的預(yù)后相關(guān)，HFmrEF的多種臨床特征均介于HFrEF和HFpEF之間，由此推測(cè)HUA可能與HFmrEF的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后相關(guān)。

2 HUA導(dǎo)致HF可能的機(jī)制

大量研究表明，HUA與高血壓、冠心病、心房顫動(dòng)等多種心血管疾病相關(guān)。而高血壓、冠心病、心房顫動(dòng)已成為心衰的主要病因，故推測(cè)HUA可能通過(guò)相似的病理生理機(jī)制影響心力衰竭。首先，尿酸是黃嘌呤代謝的終產(chǎn)物，而這個(gè)過(guò)程需要黃嘌呤氧化酶的參與，黃嘌呤氧化酶是體內(nèi)活性氧產(chǎn)生的一個(gè)關(guān)鍵酶，可反映體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)，而氧化應(yīng)激在HF的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，尿酸水平升高反映黃嘌呤氧化酶活性增加，過(guò)量的活性氧可能影響心肌重塑從而影響HF的發(fā)生發(fā)展[15]。故抑制黃嘌呤氧化酶活性的藥物有望成為治療HF的選擇之一。非布司他可選擇性抑制黃嘌呤氧化酶，是一種新型降尿酸藥物，我國(guó)一項(xiàng)觀察非布司他對(duì)合并HUA的老年心衰患者心功能的影響的研究顯示，治療6個(gè)月后，治療組和對(duì)照組患者的血清尿酸、N末端B型利鈉肽前體水平、左室收縮末期內(nèi)徑、左室舒張末期內(nèi)徑均呈下降趨勢(shì)，治療組下降則更明顯(均為P<0.05)；而LVEF、6 min步行距離均呈升高趨勢(shì)，治療組較對(duì)照組上升幅度更為顯著(均為P<0.05)。 故非布司他能降低合并HUA的老年心衰患者的血清尿酸水平，顯著改善心功能。別嘌呤醇同樣可以發(fā)揮黃嘌呤氧化酶抑制作用，故別嘌呤醇也能縮小左室舒張末期內(nèi)徑(LVDd) 、左室收縮末期內(nèi)徑(LVDs)，進(jìn)而提高LVEF。 另外，HUA可增加內(nèi)皮素-1水平，降低一氧化氮水平，產(chǎn)生心臟血管舒張障礙，心臟后負(fù)荷增加，導(dǎo)致心肌缺血、心肌細(xì)胞損害及心室重塑加速HF的發(fā)生發(fā)展。另一方面，血清尿酸水平與高敏C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-1等多種炎性標(biāo)志物呈正相關(guān)，而炎癥反應(yīng)可以促進(jìn)血管收縮介質(zhì)激活及生長(zhǎng)因子釋放，從而參與心肌缺血及心室重塑。有研究表明白細(xì)胞介素-1還可發(fā)揮負(fù)性肌力作用參與HF的發(fā)生發(fā)展。血尿酸還可以通過(guò)激活促炎性細(xì)胞因子或局部組織血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)來(lái)促進(jìn)炎性反應(yīng)。此外，血尿酸還參與固有免疫系統(tǒng)的激活從而影響心衰的發(fā)生發(fā)展。

3 展望

綜上所述，在3種心衰患者中，血尿酸水平均較正常偏高，且在HFrEF和HFpRF患者中，HUA是HF發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并與心血管不良事件及全因死亡率等終點(diǎn)事件相關(guān)。但在HFmrEF患者中，HUA對(duì)HFmrEF的發(fā)生發(fā)展的作用及不良預(yù)后的關(guān)系并不明確。HUA主要通過(guò)炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激等機(jī)制參與HF的發(fā)生發(fā)展，而黃嘌呤氧化酶的活化是其中的關(guān)鍵一步，故抑制黃嘌呤氧化酶活性的藥物有望成為治療心衰的選擇之一。但目前仍無(wú)大規(guī)模前瞻性研究顯示降尿酸藥物可改善心衰預(yù)后，且FDA對(duì)非布司他的心血管安全性進(jìn)行警示，故還需研究心衰患者服用降尿酸藥物的的長(zhǎng)期療效及遠(yuǎn)期預(yù)后。

利益沖突：無(wú)