趙樹梅 李虹偉

100050 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院心血管中心

毋庸置疑，糖尿病是日益威脅人類健康的嚴重問題。世界糖尿病聯(lián)盟(IDF)的資料顯示，糖尿病影響著全球約4.15億成年人口，預(yù)計到2040年這一數(shù)字將增加至6.42億，這意味著大約每10個成年人中將有1人患有糖尿病。隨著糖尿病病程的延長，心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險顯著增加。糖尿病病程5～10年的患者，卒中發(fā)病風(fēng)險增加80%；糖尿病病程超過10年，已達冠心病的等危癥。因此，如何實施科學(xué)、高效的血糖管理具有尤為重要的現(xiàn)實意義，近年來相關(guān)領(lǐng)域一系列重要的臨床研究結(jié)果相繼發(fā)布。

1 心血管疾病相關(guān)血糖管理的臨床研究進展

1.1 阿卡波糖心血管評估(ACE)研究

ACE研究是我國第一個糖尿病前期干預(yù)的大型、多中心、隨機、臨床研究，于2017年第53屆歐洲糖尿病學(xué)會年會上發(fā)布了研究結(jié)果[1]。該研究旨在評估糖耐量受損的冠心病或急性冠狀動脈綜合征患者，使用α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖是否能夠減少未來心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險。研究自2008年入選中國受試者6 526例，年齡≥50歲，確診冠心病或急性冠狀動脈綜合征，空腹血糖<7 mmol/L，2 h糖耐量試驗血糖7.8～11.1 mmol/L。所有患者均接受當前優(yōu)化的心血管病治療，隨機分為阿卡波糖組(50 mg，3次/d)或安慰劑對照組，平均隨訪時間5年，觀察首次發(fā)生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因心力衰竭住院、因不穩(wěn)定心絞痛住院任一事件的復(fù)合終點。結(jié)果顯示，對于合并糖耐量減低的中國冠心病患者，阿卡波糖治療可使新發(fā)糖尿病風(fēng)險降低18%(HR：0.82，95%CI：0.71～0.94，P=0.005)，但未觀察到阿卡波糖能降低心血管事件復(fù)合終點的發(fā)生風(fēng)險(HR：0.98，95%CI：0.8～1.11，P=0.73)。不過，心血管死亡風(fēng)險在Kaplan-Meier曲線上看到了分離，阿卡波糖具有降低心血管死亡風(fēng)險的趨勢(下降11%，HR：0.89，P=0.287)。在此，ACE研究證實了阿卡波糖具有預(yù)防糖耐量減低患者進展為糖尿病的作用；盡管未能降低心血管事件復(fù)合終點，卻證實阿卡波糖具有良好的安全性，應(yīng)用于冠心病患者不會增加不良事件的風(fēng)險。

1.2 新型降糖藥物對心血管系統(tǒng)影響的研究

長期以來，降糖藥物和降糖治療是否能夠帶來心血管獲益，一直是爭論和研究的熱點。以往，人們曾對二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)抑制劑寄予希望，但一系列研究結(jié)果顯示，DPP-4抑制劑對心血管結(jié)局并無顯著影響[2]。2016年美國糖尿病學(xué)會年會上公布了LEADER研究結(jié)果，旨在評估胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)GLP-1受體激動劑利拉魯肽對于2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者心血管結(jié)局的影響。研究入選9 340例T2DM患者，中位隨訪時間3.8年。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，利拉魯肽組主要復(fù)合終點(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中)風(fēng)險顯著下降13%(非劣效性檢驗P<0.001)、全因死亡降低15%(4.7% 比 6.0%，P=0.007)、心血管死亡風(fēng)險降低22%(8.2% 比 9.6%，P=0.02)、微血管事件發(fā)生風(fēng)險降低16%(P=0.02)，但兩組間非致死性心肌梗死、非致死性卒中及因心力衰竭入院無顯著差異。該研究的重要意義在于，證實了利拉魯肽是具有心血管結(jié)局硬終點獲益的降糖藥物[3]。

近年來有關(guān)鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors，SGLT2-I)的EMPA-REG OUTCOME研究[4]、CANVAS研究、CVD-REAL研究[5]和CVD-REAL2研究[6]顯示，SGLT2-I治療可降低患者多重不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險。SGLT2特異性表達于腎臟，在近曲小管的腎糖重吸收過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。而SGLT2-I通過阻斷近曲小管對葡萄糖的重吸收來增加尿糖排出，從而降低血糖水平。SGLT2-I具有不依賴于胰島素的獨特降糖機制，研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2-I可使每日腎糖排泄增加70 g左右。

2015年第51屆歐洲糖尿病學(xué)會年會上公布了EMPA-REG OUTCOME研究結(jié)果[4]，旨在評估SGLT2-I恩格列凈(Empagliflozin)對T2DM患者心血管結(jié)局、死亡率的影響。該研究共納入T2DM患者7 020例，隨機分為3組：恩格列凈10 mg/d組、恩格列凈25 mg/d組和安慰劑組，中位觀察時間為3.1年。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，恩格列凈治療使患者心血管死亡風(fēng)險顯著降低38%(HR：0.62，95%CI：0.49～0.77，P<0.001)，并降低因心力衰竭入院率(HR：0.65，95%CI：0.50～0.85，P=0.002)和全因死亡風(fēng)險(HR：0.68，95%CI：0.57～0.82，P<0.001)。因此，在心血管不良事件風(fēng)險較高的T2DM患者中，恩格列凈的干預(yù)可顯著降低主要不良心血管事件風(fēng)險，顯著降低T2DM患者的心血管死亡。

2017年第66屆美國心臟病學(xué)會上發(fā)布了CVD-REAL研究結(jié)果[5]，引起了廣泛關(guān)注和熱議。研究共納入T2DM患者 306 156 例。結(jié)果顯示，與其他降糖藥物相比，SGLT2-I(達格列凈、坎格列凈、恩格列凈)可使因心力衰竭入院和全因死亡的復(fù)合終點顯著降低46%，心力衰竭入院率降低39%，全因死亡風(fēng)險降低51%。2018年美國心臟病學(xué)會年會上重磅發(fā)布了CVD-REAL2研究結(jié)果[6]。這是一項大型、國際性研究，共入選6個國家470 128例患者，以傾向性評分匹配的方法將患者分為SGLT2-I組和其他降糖藥物組；入選患者以韓國、日本、新加坡人群為主，其中亞裔患者占86.6%；數(shù)據(jù)來源于索賠、醫(yī)療記錄和國家注冊數(shù)據(jù)庫。經(jīng)過嚴謹設(shè)計的統(tǒng)計分析后結(jié)果顯示，與其他降糖藥物相比，SGLT2-I(達格列凈約占75%)治療可使全因死亡率顯著降低49%(HR：0.51，95%CI：0.37～0.70，P<0.001)，心力衰竭入院率降低36%(HR：0.64，95%CI：0.50～0.82，P=0.001)，死亡與心力衰竭入院復(fù)合結(jié)局降低40%(HR：0.60，95%CI：0.47～0.76，P<0.001)，心肌梗死風(fēng)險下降19%(HR：0.81，95%CI：0.74～0.88，P<0.001)，卒中風(fēng)險下降32%(HR：0.68，95%CI：0.55～0.84，P<0.001)。以上顯示SGLT2-I具有良好的應(yīng)用前景。

1.3 強化降糖治療策略帶來的思考

強化降糖策略一直是本領(lǐng)域的熱點話題之一。通過不斷探索，對強化降糖的認識也經(jīng)歷了一波三折的過程。早期，UKPDS研究結(jié)果顯示，與常規(guī)降糖(HbA1C 7.9%)治療相比，強化降糖(HbA1C 7.0%)未能降低致死、非致死性心肌梗死、猝死等大血管事件的終點(P=0.052)，僅微血管事件終點出現(xiàn)了明顯下降(P=0.0099)。但此后學(xué)者并未放棄對強化降糖策略的希望，相繼完成了著名的ADVANCE[7]和ACCORD研究[8]。

ADVANCE研究將T2DM患者隨機分為強化降糖干預(yù)組(HbA1C 6.5%)和標準降糖干預(yù)組(HbA1C 7.3%)。主要終點為主要大血管事件(心血管相關(guān)死亡、非致死性腦卒中、非致死性心肌梗死)的復(fù)合終點。隨訪時間約5年，強化降糖治療使主要微血管事件發(fā)生風(fēng)險顯著降低14%(P=0.014)，但在大血管事件發(fā)生風(fēng)險方面無顯著差異(P=0.32)。ACCORD研究入選既往有心血管事件或明顯心血管疾病風(fēng)險的T2DM患者，隨機分為強化治療組(目標HbA1C<6.0%)和標準治療組(目標HbA1C 7.0%～7.9%)。結(jié)果顯示，強化降糖治療同樣未能顯著降低主要心血管事件(心血管死亡、非致命性心肌梗死/卒中復(fù)合終點)的發(fā)生風(fēng)險(P=0.16)，反而強化降糖組觀察到死亡風(fēng)險增加35%。

一系列關(guān)于強化降糖的研究帶來的不是希望而是困惑，心血管病患者血糖管理路在何方？隨后，UKPDS試驗后10年隨訪研究[9]的結(jié)果使人們看到了希望的曙光。UKPDS研究于1997—2007年在3 277例患者中進行了試驗后10年隨訪研究。結(jié)果顯示，強化降糖組和常規(guī)降糖組平均HbA1C的差異在1年左右消失(P=0.14)；而10年間強化降糖組微血管病風(fēng)險下降的獲益持續(xù)存在，同時糖尿病相關(guān)死亡(17%，P=0.01)、心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(15%，P=0.01)和全因死亡(13%，P=0.007)的相對風(fēng)險也在10年后顯著降低，顯示了早期強化降糖治療對大血管并發(fā)癥同樣具有長期的后續(xù)保護效應(yīng)。特別是在二甲雙胍治療組，盡管后續(xù)隨訪期間血糖水平與對照組相似，但心肌梗死風(fēng)險顯著下降33%(P=0.005)、任何糖尿病相關(guān)終點下降21%(P=0.013)、全因死亡相對風(fēng)險顯著下降27%(P=0.002)，再次證實了二甲雙胍治療與心血管保護方面的持續(xù)獲益明確相關(guān)。

那么，如何理解強化降糖策略及上述研究結(jié)果呢？現(xiàn)實和主流的觀點仍然支持強化血糖管理，但不等于單純的強化降糖治療，需考慮以下幾方面問題。首先，關(guān)注降糖時機的問題，強調(diào)早期干預(yù)。UKPDS研究中入選的患者是相對低危及新診斷的糖尿病患者，無明顯合并癥，基線水平低危狀態(tài)可能與長期治療獲益結(jié)果相關(guān)。而ACCORD、ADVANCE研究中，納入的受試者年齡偏大，糖尿病病程相對較長(8年左右)，基線HbA1C水平較高，受試者入選前心血管系統(tǒng)的損害已經(jīng)形成，因此強化降糖帶來的獲益有限。第二，關(guān)注藥物選擇的問題。UKPDS研究及后續(xù)隨訪研究證實了二甲雙胍的治療與患者持續(xù)的心血管獲益相關(guān)；而近期公布的SGLT2-I的系列研究，也顯示了此類藥物改善心血管患者預(yù)后的前景；這些臨床研究均證實了降糖藥物與患者心血管結(jié)局相關(guān)。第三，關(guān)注治療中的低血糖問題。一系列大型研究中，降糖治療的陰性結(jié)果甚至不良預(yù)后的結(jié)果，與低血糖的發(fā)生密切相關(guān)；同時，低血糖的發(fā)生與不良后果之間的關(guān)系，在臨床實踐中可能被低估，是日常工作中尤其值得關(guān)注的問題。

2 心血管疾病相關(guān)血糖管理的指南推薦

近幾年的指南和文獻，心血管疾病相關(guān)血糖管理的推薦可歸納為三點：綜合控制的管理理念，個體化的治療原則以及特定患者(如住院患者)的血糖管理推薦。

美國糖尿病學(xué)會指南和《中國2型糖尿病防治指南(2017版)》推薦，糖尿病合并心血管疾病患者需建立同時控制多重危險因素的綜合管理理念；所有糖尿病合并高血壓患者均應(yīng)進行家庭血壓監(jiān)測(B級)；推薦糖尿病合并高血壓患者的降壓目標值一般為<130/80 mmHg。臨床研究結(jié)果顯示，單一目標的強化降糖干預(yù)未能帶來良好的心血管結(jié)局，綜合管理有利于降低T2DM患者不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險及死亡風(fēng)險，有利于改善患者的心血管結(jié)局。

其次，血糖管理應(yīng)采取個體化治療的原則。降糖治療不應(yīng)強求單一的血糖控制目標值；指南建議血糖控制目標值的確定需考慮多重臨床因素，如患者的年齡、共病狀態(tài)、糖尿病程、生存期、大血管和微血管病史情況，以及既往嚴重低血糖病史等。另外，患者的態(tài)度及預(yù)期的治療努力也應(yīng)當考慮在內(nèi)。指南推薦下列患者采取更嚴格的血糖控制可能是合理的(目標HbA1C<6.5%，推薦級別：C級)：病程較短者，僅使用生活方式干預(yù)及二甲雙胍治療者，預(yù)期壽命較長的患者，無明顯心血管疾病患者。同理，下列情況推薦采用更加寬松的控制目標(HbA1C<8%，推薦級別：B級)：病程較長、有嚴重低血糖史，存在晚期微血管或大血管等并發(fā)癥，預(yù)期壽命有限，廣泛共病存在等[10]。

關(guān)于住院患者的血糖管理，2018年美國糖尿病學(xué)會指南推薦，所有入院糖尿病患者如果入院前3個月未檢測HbA1C，應(yīng)當行HbA1C檢查(B級)。持續(xù)高血糖患者，血糖高于180 mg/dl，應(yīng)起始胰島素治療。開始胰島素治療后，推薦將大多數(shù)危重患者和非危重患者(A級)血糖控制在140～180 mg/dl(7.8～10 mmol/L)之間。更嚴格的目標，如110～140 mg/dl(6.1～7.8 mmol/L)對某些患者可能是合適的(C級)。營養(yǎng)攝入良好的非重癥患者，優(yōu)化治療方案是基礎(chǔ)胰島素加上胰島素彈丸注射(A級)[11]。

3 小結(jié)

綜上所述，大量臨床試驗的結(jié)果和臨床經(jīng)驗的累積告訴我們，心血管疾病相關(guān)血糖管理應(yīng)當遵循綜合管理的理念，個體化的治療原則；同時應(yīng)關(guān)注低血糖帶來的危害，及新型降糖藥物對心血管結(jié)局的影響。

利益沖突：無