曲若寧，凡煉煉，楊宗輝

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 藥學(xué)部，吉林 長(zhǎng)春130033)

硫唑嘌呤(Azathioprine，AZA)是一種非特異的免疫抑制劑。用于治療激素?zé)o效或依賴者以及不能使用水楊酸偶氮磺胺吡啶或不能行手術(shù)治療的潰瘍性結(jié)腸炎患者。約10-28%的患者經(jīng)歷與硫嘌呤治療相關(guān)的不良藥物反應(yīng)，其中最嚴(yán)重的反應(yīng)是骨髓抑制，通常表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，其發(fā)生率大約為2-5%[1]。本文臨床藥師就一例口服硫唑嘌呤治療潰瘍性結(jié)腸炎引起白細(xì)胞減少癥的病例做一分析與監(jiān)護(hù)，對(duì)替代藥物治療提出建議方案，體現(xiàn)臨床藥師在臨床工作中發(fā)揮積極作用。

1 臨床資料

患者高某，女，38歲，身高153 cm，體重45 kg，BMI17.5 kg/m2，已婚，漢族，江蘇鹽城市人。因“腹瀉3年余，加重血便2年，再發(fā)2月余”，門(mén)診診斷為“潰瘍性結(jié)腸炎”，與2014年7月24日收入我科。患者于3余年前無(wú)意中出現(xiàn)解稀黃色水樣便，約4-5次/天，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，行腸鏡提示“炎癥性腸病”，予激素治療后好轉(zhuǎn)。于2013年12月在我院進(jìn)一步治療考慮診斷“潰瘍性結(jié)腸炎”，給予激素聯(lián)合美沙拉嗪治療鮮血便仍10余次，考慮患者中度潰瘍性結(jié)腸炎緩解期合并激素依賴可能性大，口服免疫抑制劑硫唑嘌呤片50 mg，1/日聯(lián)合激素維持治療，鮮血便減至4-5次，癥狀緩解并持續(xù)服用“硫唑嘌呤”。2014年2月就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞降低，不規(guī)律服用“硫唑嘌呤”后，血便癥狀再次發(fā)作。為進(jìn)一步診治來(lái)我院就診。自發(fā)病以來(lái)，病人精神狀態(tài)可，體力下降，食欲食量下降，睡眠可，體重下降約10 kg，大便如前所述，小便正常。既往潰瘍性結(jié)腸炎3余年。個(gè)人史、家族史均無(wú)特殊。輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù) 3.04×109/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) 1.00×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 3.45×109/L，血紅蛋白103 g/L，單核細(xì)胞% 10.7%。凝血系列：血漿D-二聚體 0.55 μg/ml，凝血酶原時(shí)間13.2 s，纖維蛋白原 2.57 g/L，纖維蛋白降解產(chǎn)物 1.09 μg/ml，凝血酶時(shí)間 18.1 s，凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化1.0。尿常規(guī)：紅細(xì)胞血紅蛋白 50.0/ul，紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 8.8/HP。糞便：糞顏色：紅棕色，硬度糊狀，糞轉(zhuǎn)鐵蛋白陽(yáng)性，糞隱血 +++。肝功+離子：白蛋白41 g/L，鉀 3.2 mmol/L，肌酐 47 μmol/L，高密度脂蛋白膽固醇 0.97 mmol/L。C反應(yīng)蛋白：3.22 mg/L，紅細(xì)胞沉降率 35 mm/H。腸鏡：炎性腸病。入院診斷：潰瘍性結(jié)腸炎。

入院后予以灌腸、抑酸、補(bǔ)液支持等治療。2014年7月25日血常規(guī)提示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.04×109/L、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.45×1012/L、淋巴細(xì)胞25.4%、中性粒細(xì)胞61.9%、血小板計(jì)數(shù)169×109/L、于2014年7月29日腸鏡檢查，提示全結(jié)腸潰瘍?？紤]患者潰瘍性結(jié)腸炎較重，加用“頭孢匹胺”等抗炎藥物，繼續(xù)予以灌腸、抑酸、補(bǔ)液支持等治療。

2 討論

2.1 硫唑嘌呤與白細(xì)胞減少癥的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

通過(guò)查閱文獻(xiàn)對(duì)硫唑嘌呤與白細(xì)胞減少癥的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，具體分析如下：(1)該患者自2013年12月25日起口服硫唑嘌呤片50 mg，1/日聯(lián)合醋酸潑尼松片，15 mg，口服，1/日至2014年2月，期間未自行服用其他藥物。其中醋酸潑尼松片未見(jiàn)相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)道。(2)硫唑嘌呤的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，常見(jiàn)于白細(xì)胞減少癥。(3)此不良反應(yīng)為時(shí)間劑量依賴性，患者服用時(shí)間較長(zhǎng)，可能會(huì)出現(xiàn)骨髓抑制的不良反應(yīng)。通過(guò)分析可判定患者長(zhǎng)期服用硫唑嘌呤引起白細(xì)胞減少癥，臨床醫(yī)生同意藥師的分析，并立即停藥。

2.2 硫唑嘌呤產(chǎn)生骨髓抑制的機(jī)制

AZA的代謝通過(guò)一系列的生化反應(yīng)通路在肝臟中變成6-巰基嘌呤(6-MP)。與毒性有關(guān)的主要為通過(guò)三種代謝途徑產(chǎn)生的6-MP的活性代謝產(chǎn)物，如通過(guò)黃嘌呤氧化被滅活成6-硫脲酸(6-TU)，通過(guò)硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TMPT)活化成6-甲基巰基嘌呤核糖核苷酸(6-MMPR)，通過(guò)次黃嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶HPRT、肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)和鳥(niǎo)苷單磷酸合成酶(GMPS)變成有治療作用的6-硫鳥(niǎo)嘌呤核苷酸(6-TGN)。硫唑嘌呤不良反應(yīng)的發(fā)生及其療效存在個(gè)體差異，TPMT是主要的酶，其活化決定6-MP和6-TGN的代謝水平[2]。6-MMP水平與肝毒性有關(guān)，一些IBD患者優(yōu)先代謝巰基嘌呤類藥物成6-MMPR，也可以解釋為什么有些患者發(fā)展成毒性代謝物積累副作用，最終不能維持巰基嘌呤類藥物的治療。6-TGN與治療免疫抑制活性有關(guān)，過(guò)量的代謝增加骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)。藥物基因組學(xué)研究指示基因影響巰基嘌呤代謝酶的活性，代謝酶能夠改變巰基嘌呤活性與毒性代謝產(chǎn)物的水平[3]。

TMPT的活性與AZA的臨床反應(yīng)是相反的，不同的基因多態(tài)性編碼TPMT活性的水平。TPMT可以摧毀毒性代謝物6-MMPR的形成。一個(gè)META分析發(fā)現(xiàn)，TPMT的多態(tài)性與不良反應(yīng)和骨髓抑制有關(guān)，與肝臟毒性胰腺炎無(wú)關(guān)。高水平的TPMT活性可以引起較高的6-MP分解導(dǎo)致較高的6-MMP,減少6-TGN水平，低TMPT和高6-TGN與白血球減少的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[2]。

2.3 硫唑嘌呤致骨髓抑制的預(yù)防

有文獻(xiàn)建議在開(kāi)始AZA治療前，可通過(guò)硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶TPMT基因分析或酶活性測(cè)定，來(lái)預(yù)防骨髓抑制的發(fā)生。用藥前作TPMT基因或表型分析，可能通過(guò)控制合適劑量而有助于減少發(fā)生毒性的危險(xiǎn)，研究發(fā)現(xiàn)檢測(cè)TMPT活性與標(biāo)準(zhǔn)的治療劑量比較可能導(dǎo)致花費(fèi)成本增加。但有研究表明。使用這個(gè)策略，從最初的相應(yīng)是延長(zhǎng)的，可能花費(fèi)6個(gè)月達(dá)到治療響應(yīng)。與傳統(tǒng)的巰基嘌呤劑量相比，檢測(cè)TMPT可以快速達(dá)到預(yù)期療效比傳統(tǒng)AZA從低劑量開(kāi)始，漸漸增加劑量的服藥方法具有較低的花費(fèi)。

歐美共識(shí)意見(jiàn)中推薦應(yīng)用AZA前應(yīng)檢查 TPMT基因型或活性，對(duì)基因突變者避免使用AZA或在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下減量應(yīng)用，定期監(jiān)測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)[4]。對(duì)于不能檢測(cè)TPMT基因或表型測(cè)定的情況，為預(yù)防骨髓抑制的發(fā)生，可在用藥前作血常規(guī)檢查，并常規(guī)監(jiān)測(cè)檢查：從低劑量每天50 mg開(kāi)始，每周檢測(cè)WBC和肝功能，在第2月，增加劑量，每2周1次WBC和肝功能，然后每1-3個(gè)月1次作全血常規(guī)測(cè)定。骨髓抑制可發(fā)生于任何時(shí)候(最長(zhǎng)見(jiàn)于用藥后11年)。因此，用藥過(guò)程中應(yīng)保持監(jiān)測(cè)檢查[4]。

2.4 患者白細(xì)胞減少癥的處理

患者2014年7月25日白細(xì)胞計(jì)數(shù)低至3.04×109/L，考慮藥源性可能性大，立即停藥。替代AZA治療UC的藥物有環(huán)孢素A(CsA)、他克莫司(FK506)、抗腫瘤壞死因子單克隆抗體(TNFɑ)。一篇薈萃分析提示抗TNFɑ制劑對(duì)于常規(guī)藥物治療無(wú)效的中、重度UC有較好的療效，可以誘導(dǎo)UC短期應(yīng)答，降低結(jié)腸切除率，嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率低[5]。根據(jù)患者病情加重及我院藥品品種情況，藥師建議患者使用英夫利西單抗替換硫唑嘌呤治療潰瘍性結(jié)腸炎同時(shí)給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子升白細(xì)胞。按照患者體重計(jì)算，首次給予英夫利西單抗200 mg，然后再第2周和第6周及以后每隔8周各給予一次相同劑量，醫(yī)生采納藥師建議。經(jīng)上述治療15天后，患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)指標(biāo)較前升高，病情有所好轉(zhuǎn)。