高 宇，孫步彤，胡南均，陳 康

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 腫瘤血液科，吉林 長春130033)

甲氨蝶呤(MTX)是一種葉酸拮抗劑，它既可以抑制細胞增殖，也可以通過多種機制抑制炎癥的發(fā)生與發(fā)展，調節(jié)免疫平衡，因此多用于治療惡性腫瘤、急性白血病、風濕性關節(jié)炎及異位妊娠等疾病。針對異位妊娠治療，MTX的用量遠低于治療惡性腫瘤的化療劑量，屬于中小劑量。該劑量一般是安全的，毒副反應輕，不需要解救。但出現(xiàn)嚴重不良反應時，則應警惕是否存在MTX毒副反應發(fā)生的高危因素，尤其是MTX藥物代謝遺傳學異常，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。

1 臨床資料

患者，女性，40歲，因異位妊娠6周甲氨蝶呤化療后7天，口腔潰瘍、惡心、腹瀉、血便7天，發(fā)熱4天于2018年5月4日入院。平素月經規(guī)律，初潮14歲，5-7天/30天，G2P1，現(xiàn)有1女,末次月經2018年3月10日。2018年4月22日患者因“停經37天，陰道流血伴腹痛3天”于當?shù)蒯t(yī)院就診，血hCG為379U/L，B超檢查示：宮腔內未見妊娠囊，右側附件區(qū)探及大小約為4.1×2.8 cm的包塊，診斷為異位妊娠，給予甲氨蝶呤治療，劑量為85 mg，肌內注射1次。用藥后患者出現(xiàn)口腔潰瘍、顏面部水腫，伴惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內容物，腹瀉，為水樣便、血便，每日10余次，給予止瀉、補液等對癥治療未見明顯好轉。第4天出現(xiàn)發(fā)熱，最高達39℃，檢查血常規(guī)示：WBC 1.15×109/L，PLT 140×109/L，RBC 3.13×1012/L，Hb 98 g/L。當?shù)蒯t(yī)院給予抗感染及對癥治療3天復查血常規(guī)WBC 0.4×109/L，PLT 19×109/L，RBC 2.83×1012/L，Hb 89 g/L。因上述癥狀逐漸加重遂入我科。查體：顏面部腫脹，口腔黏膜可見多處潰瘍伴血痂，右下腹壓痛、腹肌緊張。急查血常規(guī)示：WBC 0.43×109/L，PLT 12×109/L，RBC 2.89×1012/L，Hb 93 g/L。離子：鉀 2.97 mmol/L。肝功：ALT 43.1 IU/L，ALB 21.22 g/L。腎功能正常。給予亞葉酸鈣漱口，抗感染，預防出血，保護胃黏膜，保肝，升白細胞和血小板，補液、營養(yǎng)支持等處理。5月10日復查血常規(guī)示：WBC 69.11×109/L，PLT 79×109/L，RBC 2.64×1012/L，Hb 81.4 g/L。離子：鉀 2.5 mmol/L。血hCG未見異常?；颊哳伱娌繜o腫脹，口腔黏膜潰瘍較前好轉，血便消失，右下腹輕度壓痛。行MTHFR基因SNP多態(tài)性檢測，報告顯示MTHFR基因(C677T)多態(tài)性:T/T型。繼續(xù)給予抗感染、保肝、護胃、靜脈補鉀、營養(yǎng)支持治療6天。5月16日查血常規(guī)：WBC 18.18×109/L，PLT 286×109/L，RBC 2.74×1012/L，Hb 89.6 g/L?；颊呷朐簳r的癥狀、陽性體征消失，病情好轉于5月18日出院。

2 討論

小劑量甲氨蝶呤常用于異位妊娠保守治療，推薦劑量為50 mg/m2，單次肌注,也可用MTX 20-40 mg 分次肌注，有效率65-95%[1,2]，優(yōu)點在于既能殺死胚胎組織，又不破壞正常的輸卵管組織，還可以保持輸卵管通暢，以便提高下次受孕概率。MTX主要是通過抑制二氫葉酸還原酶，阻礙四氫葉酸合成，導致DNA和RNA的生物合成受抑制，進而阻斷蛋白質的合成，抑制滋養(yǎng)細胞的分裂增殖，破壞絨毛組織的結構，阻滯妊娠胚胎的發(fā)育，最終導致胚胎的凋亡和脫落[3]。因患者間存在個體差異，所以用藥后毒副反應發(fā)生程度不同[1]。大劑量甲氨蝶呤是指劑量大于20 mg/kg或500 mg/m2，比常規(guī)劑量大10倍以上，也是致死性劑量，容易引起毒副反應，主要作用于快速分裂的細胞，故早期癥狀是口腔潰瘍和消化不良，其他的常見毒副反應還有肝腎毒性，骨髓抑制、神經毒性等，需及時解救、對癥處理。但小劑量MTX應用中絕大多數(shù)患者毒副反應少見，癥狀輕，不用解救，一旦存在毒副反應發(fā)生的高危因素如藥物劑量錯誤及同時使用多種藥物如非甾體類抗炎藥、苯巴比妥類，高齡、肝腎功能不全、酒精過度攝入、甲氨蝶呤藥物代謝遺傳學異常、葉酸缺乏等[4,5]，患者則有可能出現(xiàn)嚴重不良反應甚至危及生命。

本例患者采用一次性肌內注射85 mgMTX，用藥第2天就出現(xiàn)口腔多處潰瘍，腹瀉、嘔吐、血便等消化道癥狀，第4天出現(xiàn)發(fā)熱，全血細胞明顯減少。上述癥狀在小劑量MTX用藥中很少見，因患者無用藥禁忌癥，故考慮有MTX藥物代謝遺傳學異常，篩查MTHFR基因多態(tài)性為MTHFR C677T(TT型)突變。研究發(fā)現(xiàn)，MTX的有效性及毒副作用與MTHFR基因多態(tài)性位點密切相關，主要與編碼MTHFR的基因位點C677T的多態(tài)性相關聯(lián)，該基因位點的突變可以使其編碼的酶活性顯著減低，增加細胞內同型半胱氨酸濃度，改變葉酸分布，從而阻礙MTX的代謝[6]。MTHFR C677T基因型分為TT純合突變型，TC雜合突變型，CC野生基因型。大量的國內外研究發(fā)現(xiàn)MTHFR C677T多態(tài)性中T等位基因與MTX的毒副反應發(fā)生有關，當表現(xiàn)為TT型時，MTHFR酶活性會降低65%[7]，使MTX清除減少，黏膜炎、貧血等風險增加[8,9]。Cristina 等人對小劑量MTX治療類風濕性關節(jié)炎致肝損傷進行了藥物基因組學分析，得出MTHFR C677T中TT型改變與肝毒性有關[10]。另有研究顯示，MTHFR C677T基因多態(tài)性突變中TT型患者肝功能和骨髓功能的毒副反應比較常見。P.Chiusolo等人對78例應用大劑量甲氨蝶呤治療的急性白血病患者進行毒副反應的評估分析得出，MTHFR C677T的TT基因型患者更易出現(xiàn)MTX的耐受不良，需修改劑量和暫時停用MTX[11]。本例患者的MTHFR C677T突變型為TT型，采用小劑量MTX就發(fā)生嚴重不良反應，符合上述研究的結論。

總結本病例特點：患者應用小劑量MTX后出現(xiàn)嚴重的毒副反應，尤其是IV度骨髓抑制，MTHFR基因多態(tài)性檢測為C677T TT型突變，這種情況臨床中是比較少見的，僅有散在的病例報道。由此啟示我們:(1)使用甲氨蝶呤前需評估患者是否符合用藥指征，有無肝腎功能不全、葉酸缺乏、合并用藥等高危因素。重視藥物基因組學檢查，提倡初次應用甲氨蝶呤的患者進行MTX藥物代謝遺傳學檢測。(2)用藥過程中可給予水化堿化處理，適當補充葉酸，若出現(xiàn)不良反應則應停藥，及時解救、對癥治療，并監(jiān)測甲氨蝶呤血藥濃度。(3)用藥后注意密切關注患者臨床表現(xiàn)，及時復查血常規(guī)、肝腎功能等。以上可以幫助我們評估甲氨蝶呤治療方案的可行性，預測不良反應發(fā)生的機率，做到早發(fā)現(xiàn)，及時解救、對癥處理，提高患者用藥的安全性。