劉 琳 李 濤 李發(fā)敏子 趙小東 馬鵬程綜述 張學(xué)紅審校

1.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)專科醫(yī)院（甘肅蘭州 730000）；2.甘肅省生殖醫(yī)學(xué)與胚胎重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；3.蘭州大學(xué)

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是人體蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物等代謝紊亂異常聚集的病理狀態(tài)，是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群。自1936年Reaven第一次提出了“胰島素抵抗”的概念[1]，到1997年Alberti等對MS組分進(jìn)行了細(xì)化[2]，MS就一直與中心性肥胖、糖尿病、高血壓、血脂障礙等諸多疾病息息相關(guān)。本文將從肥胖、糖尿病、高血壓、血脂障礙這四個方面對男性不育的影響做一綜述。

一、肥胖和男性不育

按照WHO劃分標(biāo)準(zhǔn)，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）大于30認(rèn)為肥胖。研究表明肥胖對男性性腺功能有負(fù)面影響，可能導(dǎo)致男性不育[3]。Leisegang等人[4]的研究發(fā)現(xiàn)高BMI對輔助生殖的成功有著負(fù)面作用。機(jī)體肥胖主要是從以下3個方面影響男性生育能力，導(dǎo)致性腺功能減退，精子生成及活力下降。

（一）肥胖導(dǎo)致男性不育的可能機(jī)制

1.肥胖患者體內(nèi)激素水平改變 肥胖對男性不育的影響主要體現(xiàn)在下丘腦－垂體－性腺（HPG）生殖軸的功能障礙所致體內(nèi)激素水平的改變，如睪酮、雌二酮、促性腺激素、瘦素以及抑制素B等，其中睪酮和瘦素的作用最為突出。

低水平的睪酮與男性生育力低下緊密聯(lián)系[5-10]。Fui等[6]通過對314名亞洲男性的研究發(fā)現(xiàn)肥胖者的體內(nèi)總睪酮及游離睪酮水平均低于正常體重男性。有人提出，肥胖男性體內(nèi)白色脂肪組織高水平芳香化酶P450的反饋?zhàn)饔脤?dǎo)致體內(nèi)睪酮和雌激素相對比例改變，從而影響精子發(fā)生[7]。除睪酮外，瘦素也對男性的生殖功能起著重要的作用。Farooq等人[8]通過統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，患有不育的肥胖男性的血清瘦素水平較同齡肥胖男性顯著升高，并提出BMI可能與血清瘦素水平負(fù)相關(guān)。這提示著肥胖男性生育力低可能與體內(nèi)血清低瘦素水平相關(guān)。瘦素對正常男性生育能力的影響可能在以下兩方面：其一，瘦素作用于下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）反饋調(diào)節(jié)多種激素的分泌，尤其以睪酮水平的調(diào)節(jié)最為重要[9]；其二，瘦素分泌增加直接破壞睪丸間質(zhì)細(xì)胞，影響精子生成及精子功能[10]。

2.氧化應(yīng)激狀態(tài) 目前普遍認(rèn)為，機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)與男性不育有著緊密聯(lián)系，可能是通過活性氧（Reactive oxygen substance,ROS）的水平來影響生育參數(shù)。ROS對精子的損傷機(jī)制主要集中在降低精子運(yùn)動能力和誘導(dǎo)精子DNA損傷兩個方面。

Benedetti等人[11]發(fā)現(xiàn)肥胖男性伴有不孕的患者脂質(zhì)氧化產(chǎn)物丙二醛（MDA）顯著累積，明顯高于正常男性的水平。MDA是肥胖過氧化的標(biāo)志，這提示著肥胖男性患者體內(nèi)ROS水平高。精子線粒體膜含有不飽和脂肪酸，脂質(zhì)過氧化反應(yīng)可破壞質(zhì)膜結(jié)構(gòu)，影響精子膜流動性。另外，精液中高水平的ROS還可能引發(fā)其他生殖疾病。Agarwal等[12]提出畸形精子癥的發(fā)生可能與精液ROS的產(chǎn)生過量直接相關(guān)。此外，體內(nèi)高水平的ROS會引起精子染色體及DNA損傷。白雙勇發(fā)現(xiàn)[13]，肥胖伴有不育的男性患者精漿中游離脂肪酸（FFA）增高，機(jī)體氧化應(yīng)激產(chǎn)生ROS增加，可能會導(dǎo)致精子染色質(zhì)完整性下降。Marian Valko等[14]認(rèn)為高水平的ROS可能與DNA單鏈的形成和雙鏈的斷裂有關(guān)。Lobascio等對高水平ROS影響DNA完整性持有相同觀點(diǎn)，但他認(rèn)為白細(xì)胞所產(chǎn)生的ROS并不是導(dǎo)致精子DNA損傷的唯一的因素[15]。上述觀點(diǎn)都提示著過量的ROS產(chǎn)生會對精子質(zhì)量和功能產(chǎn)生負(fù)面影響。

3.精漿鋅水平異常 最近有學(xué)者提出肥胖可能引起精漿中鋅及鋅-ɑ2糖蛋白（ZAG）代謝紊亂，影響精液質(zhì)量[16]。精液微環(huán)境改變以致精液質(zhì)量下降。肥胖男性精漿內(nèi)鋅水平顯著增高，ZAG顯著上升。ZAG作為脂肪因子參與局部脂肪的調(diào)節(jié)，影響脂類代謝。精漿鋅能抑制精子的酵解過程，影響精子活力。此外，有學(xué)者提出精漿ZAG與血清睪酮的水平負(fù)相關(guān)，可能與男性不育相關(guān)[17]。

二、糖尿?。―M）與男性不育

糖尿病(DM)是一種以高血糖為主要特征的慢性代謝性疾病，主要由胰腺B細(xì)胞胰島素分泌不足和(或)胰島素作用的絕對或相對缺乏引起，其并發(fā)癥之一為男性不育。年輕人中糖尿病患病率的增加是一個令人嚴(yán)重關(guān)切的問題，因?yàn)樗鼤δ行栽谄渥罴焉挲g期間的生殖功能造成負(fù)面影響[18]。

（一）DM與男性性腺功能

1.DM與下丘腦-垂體-性腺軸(HPG)Iranmanesh[19]等比較57名健康男性攝入相同量的葡萄糖和水后促黃體生成素（LH）和睪酮（T）的分泌量差異，結(jié)果顯示當(dāng)健康男性出現(xiàn)急性的高血糖水平時，LH的脈沖產(chǎn)生將受到抑制，同時T的基礎(chǔ)分泌量也會降低。Morelli等[20]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，高血糖水平可對神經(jīng)元GnRH基因及其蛋白質(zhì)的表達(dá)造成負(fù)面影響，從而對GnRH神經(jīng)元產(chǎn)生抑制作用，導(dǎo)致LH脈沖頻率減少、T基礎(chǔ)分泌量降低。這些研究表明了男性HPG軸的正常生理功能可能受高血糖的影響。通常認(rèn)為，較低的促性腺激素水平是性腺功能減退的主要表現(xiàn)之一，在Dandona[21]等人的研究中，DM患者性腺機(jī)能減退的患病率達(dá)到25%～40%；另一項(xiàng)研究[22]顯示，DM男性患者群體中T水平下降率甚至可達(dá)51%，盡管如此，單純由內(nèi)分泌導(dǎo)致的男性不育并不常見，僅有2%精液異常的患者由于原發(fā)性內(nèi)分泌缺陷沿HPG軸導(dǎo)致性腺功能減退而造成男性不育[23]。

2.DM與睪丸組織損傷 雄性睪丸形態(tài)的完整性對其正常功能至關(guān)重要，其中睪丸重量，睪酮水平和精子數(shù)量是反映雄性動物生殖功能的重要參數(shù)，而DM可通過減少曲細(xì)精管的大小以及精原細(xì)胞，精母細(xì)胞和精子細(xì)胞的變性和空泡形成，誘發(fā)了曲細(xì)精管的惡性組織病理學(xué)改變；除此之外，高血糖還會引起線粒體葡萄糖氧化的增加，向生殖細(xì)胞（生精細(xì)胞和支持細(xì)胞）內(nèi)釋放大量的超氧化物和自由基使其表現(xiàn)出嚴(yán)重的細(xì)胞器氧化損傷，導(dǎo)致睪丸組織病變[24]，繼而影響男性正常生殖功能。

（二）DM與精液質(zhì)量

越來越多的研究顯示，除了內(nèi)分泌效應(yīng)之外，精液質(zhì)量的改變也成為DM影響男性生育力的主要原因之一[25]。研究人員發(fā)現(xiàn)DM患者相對正常男性，精液中精子濃度、精子總數(shù)以及精子總活動率均有所降低[26]，而精液液化時間增加[27]，提示DM可能會通過減少精子的生成、降低精子總活動率，提高液化時間而影響男性正常的生育功能。

對于精子形態(tài)，國內(nèi)研究認(rèn)為DM不會對其造成顯著影響[26]，但 Condorelli等[25]將樣本分為 3組（T1DM組、T2DM組以及對照組）通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)DM（T1DM與T2DM）組正常精子比率較對照組低；除此之外，他們還發(fā)現(xiàn)T2DM患者的過氧化物酶陽性白細(xì)胞濃度顯著高于T1DM和正常對照組，而男性不育癥患者精液過氧化物酶陽性白細(xì)胞濃度升高將對精液及精子質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響[28]；此外，與其他兩組相比，T2DM患者的精子DNA碎片率（DFI）更高，差異顯著；并且T2DM患者精液中脂質(zhì)過氧化（lipoperoxidation LP）程度顯著高于其他兩組；DM兩組線粒體超氧化物濃度均高于對照組。而增高的氧化應(yīng)激是精子DNA斷裂的主要原因[29]，這將使不育男性進(jìn)行體外受精（IVF）或卵胞漿內(nèi)單精子注射（ICSI）時其配偶更難受孕[30]。

（三）DM與射精功能異常

陰莖勃起功能障礙（ED）的定義為不能達(dá)到或維持勃起以進(jìn)行滿意的性生活。ED是T2DM患者常見的并發(fā)癥之一，根據(jù)國外報道，T2DM患者ED發(fā)病率大約在60%～78%之間，并隨年齡和病程的增長而明顯增加，發(fā)生率比非糖尿病患者高3倍，且發(fā)生平均時間早10年，糖尿病性ED患者比普通ED患者癥狀更為嚴(yán)重[24]。近年來研究人員對DM引起ED的機(jī)制做了大量研究，發(fā)現(xiàn)在DM患者中ED的發(fā)展主要是血管和神經(jīng)的因素。有研究表明DM發(fā)病過程產(chǎn)生的中糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)與膠原形成共價鍵，導(dǎo)致血管壁增厚，彈性下降，從而導(dǎo)致海綿體組織功能障礙[31]。除此之外，50%～75%的糖尿病男性患者也報告有逆行射精，早泄，性欲下降和性成熟延遲[32]。

三、高血壓與男性不育

根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)，高血壓是指收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg，是心血管疾病的主要危險因素。高血壓是ED的一個公認(rèn)危險因素，它與ED的發(fā)生密切相關(guān)[33]，但高血壓對男性生育能力的其他影響，相關(guān)研究依然匱乏。Svartberg等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者總睪酮水平與收縮壓之間呈負(fù)相關(guān)，但其中具體的機(jī)制仍不明確。Muciaccia等[35]研究發(fā)現(xiàn)，與正常男性相比，一部分高血壓患者出現(xiàn)了較高水平的凝聚素（可能是形態(tài)異常精子的標(biāo)志物），或提示高血壓影響精子的可能機(jī)制。此外，Guo等人[36]的研究表明，同正常男性相比，高血壓男性精液體積、總精子數(shù)、總活動精子數(shù)減少，精子活力顯著下降，但Cazzaniga等[37]卻得到了完全相反的結(jié)論，表明高血壓與男性精液參數(shù)之間的明確影響還需要研究人員進(jìn)一步探索。

四、血脂障礙與男性不育

血脂障礙是導(dǎo)致代謝綜合征患者不育的另一重要因素。代謝綜合征患者表現(xiàn)癥狀之一為血清總膽固醇（TC）水平異常，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低，而空腹甘油三酯（TG）高于正常水平。越來越多的文獻(xiàn)指出，血脂障礙表現(xiàn)出的癥狀越多，對男性生育功能的影響就越嚴(yán)重。

有學(xué)者提出血脂障礙的相關(guān)疾病是通過提高睪丸局部機(jī)體氧化應(yīng)激水平來影響男性生育能力[38]。動物實(shí)驗(yàn)表明，高脂飲食的小鼠較正常飲食對照組出現(xiàn)了精液參數(shù)的改變及異常，生育功能也有所下降[39]。高膽固醇飲食導(dǎo)致血清FFA增加，線粒體ROS產(chǎn)生增多，繼而誘發(fā)精子DNA損傷及精液參數(shù)的改變。Erdemir等[39]的實(shí)驗(yàn)表明血脂異常與生精小管異常形態(tài)的相關(guān)性。Shalaby等[40]的研究顯示，高脂飲食的小鼠較正常飲食對照組，精細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、精子運(yùn)動能力下降，精子畸形率增加，同時伴有生育功能的下降。高膽固醇飲食使血清FFA增加誘使線粒體ROS產(chǎn)生增多，導(dǎo)致精子DNA損傷及精液參數(shù)改變。Kim等[41]認(rèn)為血脂質(zhì)代謝紊亂會影響附睪的精子發(fā)生及成熟過程。

此外，血脂障礙及動脈粥樣硬化（AS）與男性ED發(fā)病緊密相關(guān)。血脂障礙患者異常的脂質(zhì)比例，尤其以低密度脂蛋白顆粒的增多，為心血管疾病如AS的病變基礎(chǔ)[42]。一方面，血清中高水平的脂質(zhì)氧化物破壞內(nèi)皮細(xì)胞完整性，內(nèi)皮細(xì)胞功能異常導(dǎo)致ED[43]。另一方面，血脂障礙誘發(fā)AS造成陰莖局部血流減少，同時脂質(zhì)沉積導(dǎo)致平滑肌增生，造成陰莖舒縮功能異常致使ED發(fā)生[44]。

五、研究展望

代謝綜合征是人體蛋白質(zhì)，脂肪，碳水化合物等代謝紊亂異常聚集的病理狀態(tài)，是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群。隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，居民生活水平的提高，越來越多的人出現(xiàn)了肥胖、血糖異常等代謝障礙，并且有明顯年輕化的趨勢，這將對最佳生育年齡男性的生育能力造成負(fù)面影響。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征及其組成成分對男性下丘腦-垂體-性腺軸的正常功能有著明顯改變；不僅如此，代謝綜合征還通過干預(yù)精子的生成、降低精子的活力、提高機(jī)體氧化應(yīng)激水平使精子DNA碎片化程度上升，從而顯著降低精液質(zhì)量；此外，代謝綜合征的多個組成部分還會誘發(fā)男性勃起功能障礙，這些都會對男性生殖健康有著巨大影響。本文就近期代謝綜合征對男性不育的相關(guān)影響進(jìn)行了總結(jié)和概述，認(rèn)為代謝綜合征通過多種途徑顯著影響男性健康生殖功能，這對男性不育的預(yù)防有著積極的指導(dǎo)意義，但其各個成分的具體作用機(jī)制仍需研究人員進(jìn)一步探索。