陳 彥，鄭 佳

心力衰竭是由各種心臟結(jié)構(gòu)和功能性疾病所導(dǎo)致病理生理過(guò)程不斷進(jìn)展的心室射血能力受損的臨床綜合征。中國(guó)心力衰竭注冊(cè)登記組公布其研究結(jié)果顯示：目前中國(guó)心力衰竭病人年齡為(66±15)歲，呈上升趨勢(shì)，男性多于女性[1]。其發(fā)病率和死亡率逐年上升，對(duì)家庭和社會(huì)造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。因此，防治心力衰竭并減慢其進(jìn)程成為研究重點(diǎn)。能量缺乏及能量代謝障礙是心力衰竭的主要標(biāo)志。心力衰竭時(shí)，肥厚的心肌出現(xiàn)代償，心肌能量的利用由脂肪酸的β氧化逐漸轉(zhuǎn)化為葡萄糖的無(wú)氧酵解，游離脂肪酸和乳酸等代謝產(chǎn)物的積累造成線粒體膜損傷，線粒體是產(chǎn)生能量的主要場(chǎng)所，能量代謝紊亂，心肌細(xì)胞損傷進(jìn)一步加重，加速心力衰竭進(jìn)程。黃芪是國(guó)內(nèi)傳統(tǒng)的治療心血管疾病的益氣藥物，中醫(yī)學(xué)“氣”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“能量”密切相關(guān)。黃芪甲苷、黃芪多糖為常用的黃芪組分，可明顯改善心臟的收縮與舒張功能，廣泛用于心力衰竭的治療。

1 心肌細(xì)胞能量代謝

心肌代謝能量的來(lái)源主要是三磷酸腺苷(ATP)等高能磷酸鍵，而線粒體是氧化代謝產(chǎn)生能量的主要細(xì)胞器官，其主要功能是生產(chǎn)、儲(chǔ)存ATP[2-3]。正常的心肌細(xì)胞代謝所需能量的50%～70%由脂肪酸(fatty acid，F(xiàn)A)氧化提供，其余由葡萄糖氧化提供[4-5]。心力衰竭的心肌細(xì)胞中，心肌肥大，細(xì)胞缺血缺氧，脂肪酸氧化酶的活性降低，心肌能量代謝底物由脂肪酸氧化逐漸向葡萄糖氧化及無(wú)氧酵解轉(zhuǎn)化，ATP的產(chǎn)生受到抑制。有研究表明，衰竭的心肌細(xì)胞線粒體膜損傷，形態(tài)異常，氧化功能減退，能量代謝底物由優(yōu)先利用脂肪酸轉(zhuǎn)變?yōu)閮?yōu)先利用葡萄糖，導(dǎo)致游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FA)堆積[6-7]。FFA堆積損傷線粒體功能和呼吸鏈，抑制細(xì)胞內(nèi)ATP生成相關(guān)酶的活性，抑制糖酵解，進(jìn)一步加重能量代謝障礙，加劇心功能的惡化。

2 黃芪及黃芪組分調(diào)節(jié)能量代謝

腹主動(dòng)脈縮窄術(shù)可誘導(dǎo)大鼠心肌細(xì)胞肥厚。由此引發(fā)的肥厚心肌細(xì)胞中FFA和乳酸(lactic acid，LAC)含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常的心肌細(xì)胞，其產(chǎn)能機(jī)制由有氧氧化向無(wú)氧糖酵解轉(zhuǎn)化，能量底物逐漸由效能高的脂肪酸轉(zhuǎn)向效能較低的葡萄糖，從而使心肌細(xì)胞處于“能量饑餓狀態(tài)”。宋瑩等[8]觀察到黃芪多糖可以有效改善肥厚心肌細(xì)胞的能量代謝，減輕FFA和LAC的累積，提高線粒體功能，從而減輕心肌細(xì)胞肥厚和心力衰竭的發(fā)展。

心力衰竭早期代償性的心肌肥厚、能量代謝及其傳導(dǎo)途徑紊亂，涉及諸多分子水平的變化。研究表明，PPARγ輔助激活因子-1(PGC-1α)的表達(dá)與心肌細(xì)胞中能量代謝水平密切相關(guān)[9-10]。許放等[11]利用異丙腎上腺素(ISO)誘導(dǎo)H9C2心肌細(xì)胞肥大，從分子水平觀察黃芪甲苷對(duì)肥大心肌細(xì)胞能量代謝的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，黃芪甲苷高低劑量(100 μmol/L、50 μmol/L)均可減少H9C2肥大心肌細(xì)胞中游離脂肪酸含量，增加ATP/單磷酸腺苷(AMP)比值，同時(shí)蛋白免疫印跡(Western blot)方法證實(shí)黃芪甲苷增加PGC-1α蛋白表達(dá)。張素萍等[12]觀察到黃芪甲苷可有效抑制ISO誘導(dǎo)的成年大鼠心肌肥厚，增加ATP/AMP、ATP/二磷酸腺苷(ADP)比值，提高PGC-1α蛋白表達(dá)水平，減少FFA含量。以上實(shí)驗(yàn)均證明黃芪甲苷可能通過(guò)過(guò)氧化物酶體增殖活化受體γ輔助活化因子1α 改善異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌肥厚能量代謝水平表達(dá)，發(fā)揮心肌保護(hù)作用，減慢心力衰竭進(jìn)程。

心肌纖維化是慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展的重要病理變化之一，主要表現(xiàn)為膠原纖維的增生、心肌肥厚，伴隨著心肌能量代謝異常。唐斌等[13]利用黃芪甲苷干預(yù)慢性心力衰竭大鼠，大鼠心肌細(xì)胞對(duì)脂肪酸的代謝能力提高，對(duì)糖酵解的依賴性降低，可以有效糾正心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞的能量代謝異常，顯微鏡下可見大鼠心肌細(xì)胞排列規(guī)整，細(xì)胞間質(zhì)未見明顯變化，未見明顯肥大心肌細(xì)胞。左室質(zhì)量指數(shù)(left ventricular mass index，LVMI)、右室質(zhì)量指數(shù)(right ventricular mass index，RVMI)、膠原容積分?jǐn)?shù)(collagen volume fraction，CVF)較模型組均明顯降低，說(shuō)明黃芪甲苷可抑制膠原纖維增生，改善慢性心力衰竭大鼠心室重構(gòu)中能量代謝的異常。

線粒體是細(xì)胞能量產(chǎn)生的主要場(chǎng)所，線粒體膜通透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔(mitochondrial permeability transitionpor，PTP)穩(wěn)定與否常被用來(lái)衡量線粒體的產(chǎn)能狀態(tài)[14]。在心力衰竭代償期，底物利用由優(yōu)先利用脂肪酸轉(zhuǎn)變?yōu)閮?yōu)先利用葡萄糖，隨著FFA、LAC的堆積，線粒體膜內(nèi)外pH梯度失衡，PTP孔開放，線粒體膜電位下降，功能紊亂，直至線粒體崩解，細(xì)胞死亡。張晶等[15]觀察到在肥大的心肌細(xì)胞中，高劑量的黃芪甲苷[5 mg/(kg·d)]可明顯減少FFA、LAC含量，抑制PTP開放，維持線粒體膜電位，維持細(xì)胞的能量供應(yīng)。于妍等[16]觀察到在血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導(dǎo)的原代心肌細(xì)胞肥大模型中，黃芪注射液可以顯著提高線粒體細(xì)胞色素C氧化酶(COX)活性，降低線粒體單胺氧化酶(MAO)活性，調(diào)節(jié)線粒體功能，改善能量代謝。

ATP是心肌收縮的直接功能物質(zhì)，其生成與ATP合成酶F1亞單位β(F1-ATPaseβ)密切相關(guān)。研究證實(shí)，黃芪組分(黃芪甲苷、黃芪多糖)可使AngⅡ誘導(dǎo)的乳鼠肥大心肌細(xì)胞F1- ATPaseβ表達(dá)趨于正常，調(diào)節(jié)肥大心肌細(xì)胞能量的產(chǎn)生，預(yù)防心力衰竭的發(fā)生發(fā)展[17]。

Toll樣受體4(Toll-like receptor4，TLR4)在心力衰竭心室重構(gòu)發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要作用[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)誘導(dǎo)的心肌肥大細(xì)胞中，核因子-κB(NF-κB)和TLR4的表達(dá)增加[19]。梁靈君等[20]建立TNF-α誘導(dǎo)乳鼠心肌細(xì)胞肥大模型，發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可能通過(guò)抑制 TLR4/NF-κB信號(hào)通路的激活，從而抑制TNF-α誘導(dǎo)的心肌肥厚，改善能量代謝。

隨著心肌肥厚病程的進(jìn)展，最終會(huì)導(dǎo)致心功能不全。細(xì)胞內(nèi)鈣離子(Ca2+)濃度的改變影響心肌興奮-收縮偶聯(lián)功能。Ca2+濃度變化是時(shí)間及空間效應(yīng)形成心肌細(xì)胞內(nèi)的鈣瞬變[21]。孫婭楠等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在原代心肌細(xì)胞肥大的代償期，益氣藥黃芪注射液可以改善鈣瞬變異常；在心肌細(xì)胞肥大的失代償期，黃芪注射液與活血化瘀藥丹參注射液聯(lián)合應(yīng)用對(duì)鈣瞬變的改善優(yōu)于單味用藥，從而改善心肌興奮-收縮偶聯(lián)，延緩心力衰竭的進(jìn)程。

肌酸激酶(CK)在心肌細(xì)胞中呈高表達(dá)狀態(tài)。生理情況下，ATP可被線粒體型CK從內(nèi)膜轉(zhuǎn)移并形成磷酸肌酸(PCr)，PCr在能量所需部位再經(jīng)胞質(zhì)型CK同工酶轉(zhuǎn)化成ATP以供利用，因此，CK在細(xì)胞內(nèi)穿梭機(jī)制障礙會(huì)導(dǎo)致PCr和ATP之間的能量傳輸障礙而發(fā)生心力衰竭。蘇敬澤等[23]研究發(fā)現(xiàn)黃芪組分及組分配伍可顯著對(duì)抗AngⅡ引起的CK及其同工酶的變化，使其表達(dá)趨于正常，調(diào)節(jié)肥大心肌細(xì)胞的能量代謝，防治心力衰竭的發(fā)展。

3 小 結(jié)

黃芪及黃芪組分具有保護(hù)心肌線粒體結(jié)構(gòu)，提高生物氧化相關(guān)的多種酶的活性，抑制膠原纖維增生，改善鈣瞬變異常，調(diào)節(jié)肌酸激酶的表達(dá)等作用，從而改善心肌能量代謝，延緩心力衰竭發(fā)生發(fā)展。