冠心病(CHD)是嚴重危害人類健康的常見病。近年來發(fā)病呈年輕化趨勢，已成為威脅人類健康的主要疾病之一。國外的前瞻性研究認為脂蛋白a[lipoprotein(a)，Lp(a)]為心血管疾病的危險因素提供了證據(jù)支持[1]；在中國，近幾年趙水平團隊通過大量的基礎(chǔ)及臨床試驗再次證明，Lp(a)是導(dǎo)致冠心病及冠狀動脈粥樣硬化的重要因素，血清Lp(a)與冠狀動脈粥樣硬化病變程度相關(guān)，但缺乏關(guān)于血清Lp(a)與冠心病心肌梗死的研究[2]。Lp(a)是氧化磷脂的主要血清脂蛋白載體，具有促炎、抑制纖溶酶原激活、促進平滑肌細胞增殖等作用[3]，與動脈粥樣硬化有密切關(guān)系。大量流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，血清中Lp(a)濃度升高者，患冠心病心肌梗死的風(fēng)險明顯增加[4]。現(xiàn)就Lp(a)與冠心病心肌梗死的研究進展綜述如下。

1 Lp(a)概述

1.1 Lp(a)的分子結(jié)構(gòu)及新陳代謝 1963年，挪威遺傳學(xué)家Berg用人低密度脂蛋白(LDL)免疫家兔產(chǎn)生了一種 LDL的抗原變體，Berg將這種新發(fā)現(xiàn)的抗原成分命名為Lp(a)。Lp(a)是一種富含膽固醇的脂蛋白，其核心由三酰甘油(TG)、膽固醇(TC)及載脂蛋白B-100(ApoB-100)分子組成，外周除含有ApoB-100外，還含有Apo(a)。Apo(a)是一種高度糖化的親水性蛋白質(zhì)，與纖溶酶原高度同源，它與ApoB以二硫鍵相結(jié)合；Apo(a)包含兩個纖溶酶原kringle域，分別為kringle Ⅳ和kringle Ⅴ(KⅣ和KⅤ)。

關(guān)于Lp(a)的合成和代謝，目前尚不清楚。肝臟是Lp(a)合成的主要場所，盡管Lp(a)與LDL之間存在結(jié)構(gòu)上的相似性，但Lp(a)不是由極低密度脂蛋白(VLDL)轉(zhuǎn)化而來，也不能轉(zhuǎn)化為其他脂蛋白，而是由肝臟獨立合成的一種脂蛋白。McCormick等[5]通過對小鼠的研究表明，肝臟從循環(huán)中提供清除Lp(a)的主要途徑，并通過腎臟進行一定程度的清除；同時研究了不同細胞類型的受體在Lp(a)分解代謝中的作用，即古典脂蛋白受體、清道夫受體、Toll樣受體或凝集素、碳水化合物和纖溶酶原受體。Romagnuolo等[6]通過人類細胞系和小鼠肝細胞的研究表明，在正常情況下，低密度脂蛋白受體(LDLR)可能不是Lp(a)的主要清除受體，但在前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶(PCSK9)抑制劑與最佳他汀類藥物聯(lián)合治療的情況下，LDLR可能成為Lp(a)的主要清除受體。

1.2 Lp(a)的測量方法 組成、大小、密度不均一性即Lp(a)的多態(tài)性是Lp(a)測定標準化的最大困難之一。試劑盒的分析性能差異缺乏國際公認的二級參考資料，Lp(a)的報告方式等也是影響Lp(a)標準化的重要因素。目前多采用酶聯(lián)免疫吸附測定法、濁度測定法和免疫濁度測定法，各種方法測定Lp(a)所得參考值相近。國內(nèi)采用免疫濁度測定法作為測定血清Lp(a)的方法，所采用的判斷標準基本相同，一般認為300 mg/L為臨界水平，>300 mg/L為異常增高。近年來，國外報道了超速離心法、麥胚血凝集素法、瓊脂糖凝膠電泳作為直接測定血清脂蛋白a膽固醇[Lp(a)-C]的方法。

1.3 Lp(a)的遺傳因素及分布 在人群中，Lp(a)的血清濃度存在明顯的種族和個體差異，Lp(a)的濃度在整個生命周期內(nèi)基本恒定，其濃度主要受到遺傳因素的影響，受飲食、環(huán)境因素或某些降脂藥物的影響較小。Lp(a)分布非常廣泛且偏態(tài)，主要受6q27染色體上LPA基因(脂蛋白a基因)中KⅣ-2拷貝數(shù)多少的影響[7]，不同個體之間的拷貝數(shù)為3個到50多個，從而導(dǎo)致Lp(a)的血清濃度不同。Lp(a)水平與KⅣ-2拷貝數(shù)呈負相關(guān)，KⅣ-2拷貝數(shù)越少，Apo(a)蛋白直徑越小，Lp(a)血清濃度越高。由于表達Lp(a)的基因簇及拷貝數(shù)不同，中西方人群中Lp(a)血清濃度有所差異。有報道表示，女性的血清Lp(a)濃度稍高于男性，黑種人Lp(a)水平明顯高于白種人和黃種人，中國人Lp(a)水平與美國人、日本人相似；現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，更年期婦女的Lp(a)濃度可能會略有增加[8]；也有報道稱，應(yīng)激和餐后狀態(tài)時血清Lp(a)濃度可升高。

2 Lp(a)與冠心病心肌梗死

2.1 Lp(a)與動脈粥樣硬化 Lp(a)的生理功能尚不很清楚，其在冠心病中的作用機制也尚未完全闡明。Lp(a)通過內(nèi)皮細胞吞飲作用進入動脈內(nèi)膜，刺激平滑肌細胞增殖，并與動脈壁內(nèi)的基質(zhì)相互作用，輔助膽固醇參與泡沫細胞的形成，引起結(jié)締組織增生，促使動脈壁增厚和變硬，隨之結(jié)締組織發(fā)生壞死，從而形成動脈粥樣斑塊。Sotirious等[9]的體外實驗研究發(fā)現(xiàn)，Apo(a)是一種促炎分子，Lp(a)通過apo(a)直接與白細胞β2-整合蛋白MAC-1(β2-integrin Mac-1)相互作用，從而促進炎癥細胞的聚集。Apo(a)作為單核細胞的黏附劑，Lp(a)與Apo(a)通過MAC-1促進單核細胞的轉(zhuǎn)移，Lp(a)和Apo(a)不僅會調(diào)節(jié)白細胞的黏附，還可能會將這些炎癥細胞吸引到動脈血管壁，從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化。這與Callow等[10]在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中證實的Lp(a)中的Apo(a)組分介導(dǎo)炎癥細胞聚集的觀點相一致。

Klesareva等[11]研究冠心病病人Lp(a)在不同濃度下的循環(huán)免疫復(fù)合物組成，在高Lp(a)濃度的冠心病病人血漿中，檢測到含有Lp(a)循環(huán)免疫復(fù)合物；高濃度的Lp(a)自體抗體以及循環(huán)免疫復(fù)合物的存在表明，免疫因子導(dǎo)致了Lp(a)的高動脈血栓性，這說明Lp(a)參與動脈粥樣硬化的病理機制可能與Lp(a)的免疫機制有關(guān)。Lp(a)與纖溶酶原高度同源，Lp(a)通過競爭性抑制纖溶酶，促進纖溶酶原激活物抑制劑的表達，減少纖溶酶的生成，滅活內(nèi)皮相關(guān)的組織因子途徑抑制物和促進組織因子介導(dǎo)的血栓形成。所以Lp(a)不僅是冠心病發(fā)生的危險因素，而且可能與血栓性疾病有關(guān)。

2.2 Lp(a)與心肌梗死 流行病學(xué)、孟德爾隨機實驗和基因組廣泛關(guān)聯(lián)研究為高Lp(a)濃度作為冠心病心肌梗死的危險因素提供了確鑿證據(jù)[2]。

Lp(a)可在冠狀動脈不穩(wěn)定斑塊破裂的基礎(chǔ)上繼發(fā)血栓形成，從而導(dǎo)致冠狀動脈血管持續(xù)、完全閉塞，與心肌梗死密切相關(guān)。哥本哈根流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，Lp(a)水平升高與心肌梗死風(fēng)險增加的關(guān)系是連續(xù)的，沒有閾值，不依賴于低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平和其他傳統(tǒng)危險因素[12]。心肌梗死風(fēng)險的增加與Lp(a)基因水平升高有關(guān)，隨著Lp(a)水平的升高，與Lp(a)水平升高相關(guān)的KⅣ-2重復(fù)次數(shù)減少，心肌梗死風(fēng)險增加。Cho 等[13]研究也證實了隨著Lp(a)水平增加，心肌梗死的風(fēng)險也增加。Goliasch等[14]研究發(fā)現(xiàn)血清中Lp(a)濃度的增加與早發(fā)心肌梗死風(fēng)險的增加有關(guān)，指南建議在早發(fā)冠心病病人中篩查升高的Lp(a)。Afshar等[15]研究表明在Lp(a)濃度為140 mmol/L或以上的人群中，患急性心肌梗死的風(fēng)險至少增加60%，將Lp(a)降至233 mmol/L以下可預(yù)防14例心肌梗死中的1例。Hikita等[16]的研究表明，急性心肌梗死病人血清Lp(a)水平與冠狀動脈斑塊數(shù)量和斑塊形態(tài)有關(guān)，高Lp(a)水平的急性心肌梗死病人在原發(fā)性病變的壞死核心部位分布更大。Lp(a)水平越高的病人初始癥狀也越嚴重，血清Lp(a)水平升高與高Killip等級的急性心肌梗死病人1年內(nèi)不良結(jié)局顯著相關(guān)。

Patel等[17]研究表明，Lp(a)與TC和C反應(yīng)蛋白(CRP)不同，在心肌梗死后7 d內(nèi)沒有表現(xiàn)出明顯的變異性，在心肌梗死后7 d內(nèi)進行的測量具有生理學(xué)意義。Andreaasen等[18]和Norma等[19]研究表明，Lp(a)升高延遲，在心肌梗死7 d后才開始上升。Mitsuda等[20]研究顯示，急性心肌梗死后第7天Lp(a)水平可能與心肌損傷的范圍有關(guān)。

有前瞻性研究表明Lp(a)可作為心肌梗死預(yù)后的獨立預(yù)測因子[21]。Cai等[22]在慢性腎功能不全隊列研究(CRIC)中發(fā)現(xiàn)，根據(jù)Lp(a)四分位數(shù)，急性心肌梗死患病率隨著Lp(a)四分位數(shù)的增加而升高；Lp(a)的最高四分位與7.5年隨訪后急性心肌梗死(AMI)死亡的增加有關(guān)，并得出Lp(a)是AMI死亡的獨立危險因素的結(jié)論。

3 總結(jié)與展望

目前尚未找到有效降低血清Lp(a)濃度的方法。通過改變飲食習(xí)慣、體育鍛煉和戒煙等生活方式對降低Lp(a)無明顯改變。通過他汀類或依折麥布來治療，Lp(a)的血清濃度也無明顯變化。Florentin等[23]研究指出在混合高脂血癥病人中，左旋肉堿和辛伐他汀聯(lián)合用藥與辛伐他汀單藥治療對比，前者對高Lp(a)濃度的病人有降低作用。高劑量的煙酸可以降低Lp(a)的血清濃度，但在臨床上只對部分病人有效。 Mirhatef等[24]研究指出，補充肉毒堿和輔酶Q10可能會降低那些對他汀治療有抵抗力的血液透析病人的血清Lp(a)水平。Gaeta等[25]的臨床研究評估指出，性激素可以降低Lp(a)的水平，如雄激素酯、替勃龍、單獨口服雌激素或與孕激素結(jié)合均可降低血清Lp(a)水平，特別是對于絕經(jīng)后婦女效果更為明顯。多項研究表明托西珠單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Ra)時Lp(a)水平下降[26-27]；Lp(a)可能受炎癥的調(diào)節(jié)，Ueland等[28]的研究表明，白介素-6(IL-6)是急性冠脈綜合征的一個主要參與者，AMI病人使用托西珠單抗短期抑制IL-6，但不影響Lp(a)水平。Shapiro等[29]的研究表明，PCSK9抑制劑通過降低Lp(a)濃度使主要心血管事件(包括心絞痛、急性心肌梗死、嚴重心律失常、心力衰竭、冠心病、死亡等)、非致死性心肌梗死事件風(fēng)險顯著降低，并且該臨床獲益是獨立于低密度脂蛋白膽固醇水平降幅之外的；同時，Lp(a)基線水平越高，絕對下降幅度越大，可以給Lp(a)水平高的高危病人帶來更多的獲益。

Lp(a)是一種致病的脂蛋白[30]，血清Lp(a)水平與動脈粥樣硬化相關(guān)，與冠心病心肌梗死相關(guān)。