應(yīng)杰兒 韋青

2004年德國(guó)AIO-94研究奠定了目前直腸癌新輔助治療-同步放化療的標(biāo)準(zhǔn)[1]。這種治療模式將直腸癌的局部復(fù)發(fā)率降至4%左右，但是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率仍有20%～30%。如何減少直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是近年來(lái)研究的重點(diǎn)。全身化療是目前減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要手段，本文從內(nèi)科的角度對(duì)全身化療在直腸癌（新）輔助治療中的最新進(jìn)展作一闡述。

1 化療的作用

在直腸癌（新）輔助治療中，化療的作用主要有兩個(gè)方面：（1）作為放療增敏劑，增加放療作用；（2）消滅循環(huán)中的微轉(zhuǎn)移，預(yù)防疾病進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最終達(dá)到增加無(wú)病生存時(shí)間（DFS）和總生存期（OS）的目的。

2 化s療作為放療增敏劑

CAO/ARO/AIO-94研究確立了5-氟尿嘧啶（5-FU），特別是靜脈滴注5-FU作為同步放化療經(jīng)典用藥的地位[1]。X-ACT研究證實(shí)5-FU的前體藥物卡培他濱可替代5-FU[2]?；趭W沙利鉑對(duì)晚期結(jié)直腸癌的療效以及其放療增敏的特性，首先被進(jìn)行廣泛研究。最初CAO/ARO/AIO-94研究結(jié)果顯示，增加奧沙利鉑可提高獲益[1]。但是，法國(guó) ACCORD-12 研究（n=598）、美國(guó)NSABPR-04研究（n=1 156）、意大利STAR-01研究（n=747）、歐洲 PETTAC-6研究（n=1 094）結(jié)果表明，雖然有效性不盡相同，但加入奧沙利鉑會(huì)增加毒性[3-6]。NSABP R-04研究（n=1 156）顯示，加入奧沙利鉑并不能提高病理完全緩解率（pCR）、接受保留括約肌手術(shù)患者的比例、生存以及局部控制率，但與3～4級(jí)毒性反應(yīng)相關(guān)（P＜0.01）[6]。PETACC-6研究在卡培他濱為基礎(chǔ)的放化療中引入奧沙利鉑（每周50mg/m2），并在術(shù)后輔助化療中引入CapeOX方案，以期能增加放療敏感性，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高DFS；其主要研究終點(diǎn)是3年DFS。2014年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)會(huì)議上公布了PETACC-6研究的主要結(jié)果，對(duì)1 000余例Ⅱ～Ⅲ期直腸癌患者每周予小劑量奧沙利鉑，并不能提高pCR（12.0%vs 14.0%），也不能改善3年DFS率（74.5%vs 73.9%）。2018年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)會(huì)議上再次公布PETACC-6研究的長(zhǎng)期生存隨訪數(shù)據(jù)，仍是陰性結(jié)果。對(duì)照組與試驗(yàn)組5年局部復(fù)發(fā)率分別為8.7%、6.0%，5年DFS率分別為71.3%、70.5%，7年DFS率分別為66.1%、65.5%；5年OS率分別為83.1%、80.1%[7]。在后續(xù)亞組分析中可以看到，臨床分期、腫瘤下緣距肛緣位置等因素與DFS及OS無(wú)關(guān)；僅在非德國(guó)人群（兩組各約180例）中看到5年DFS有所改善，從 67.0%提高到 75.7%（HR=0.65，P＜0.05），但原因尚未明確[7]?？傮w來(lái)看，奧沙利鉑在新輔助治療中被認(rèn)為增毒但不增效。

在直腸癌新輔助治療中，伊立替康也被嘗試著與放化療結(jié)合應(yīng)用。RTOG 0012研究結(jié)果顯示，5-FU聯(lián)合伊立替康的pCR為28.0%[8]。RTOG 0247研究將104例局部晚期直腸癌患者隨機(jī)分成伊立替康組與奧沙利鉑組，4～8周后行根治切除術(shù)。初步研究結(jié)果顯示，伊立替康與奧沙利鉑的毒性類似，伊立替康組pCR僅為10.0%，低于奧沙利鉑組的21.0%[9]。英國(guó)一項(xiàng)研究將600例高危局部晚期直腸癌患者隨機(jī)分為放療+卡培他濱組與放療+卡培他濱+伊立替康組，每周60mg/m2，共4次；該研究結(jié)果可能影響未來(lái)的指南。我國(guó)一項(xiàng)評(píng)估卡培他濱+/-伊立替康在UGT1A1基因驅(qū)動(dòng)下局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌新輔助治療中療效及安全性的隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)納入360例患者?？梢姡驒z測(cè)指導(dǎo)下的臨床實(shí)踐并不遙遠(yuǎn)。

無(wú)論如何，目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為奧沙利鉑并不能明顯提高療效。關(guān)于伊立替康及靶向表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑和抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物，也缺乏高質(zhì)量的臨床Ⅲ期研究報(bào)道，其療效及安全性仍需進(jìn)一步研究明確。

3 輔助化療的作用

現(xiàn)有指南共識(shí)推薦，無(wú)論Ⅱ～Ⅲ期直腸癌患者手術(shù)病理結(jié)果如何，接受新輔助放化療和手術(shù)后應(yīng)予以5-FU為基礎(chǔ)的輔助化療[10]。這一推薦源于結(jié)腸癌輔助化療獲益的外推。但是直腸癌輔助化療的直接證據(jù)有限，且生存結(jié)果又不一。目前只有4項(xiàng)隨機(jī)研究探討了新輔助放化療后行輔助化療的有效性[11-14]。最近關(guān)于這4項(xiàng)研究的Meta分析結(jié)果顯示，含5-FU的化療并不能改善遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)、OS和DFS；亞組分析顯示可改善近端腫瘤（肛緣上 10～15cm）的 DFS（HR=0.59，95%CI：0.40～0.85，P＜0.05）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（HR=0.61，95%CI：0.40～0.94，P＜0.05）[15]。雖然Meta分析結(jié)果并未顯示出術(shù)后輔助化療的生存優(yōu)勢(shì)，但考慮到一些潛在因素（包括術(shù)后輔助化療依從性差等）對(duì)上述結(jié)果可能存在影響，因此嘗試去除偏倚重新分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)25.0%～30.0%的患者本應(yīng)化療卻未化療，使用化療時(shí)5-FU劑量較結(jié)腸癌輔助化療劑量減少30%。舉例來(lái)說(shuō)，相比結(jié)腸癌中的12個(gè)周期，EORTC研究只有4個(gè)周期的輔助化療[16]。此外，僅PROCTOR-SCRIPT研究中的患者是在術(shù)后6周內(nèi)接受化療，而EORTC 22921研究和CHRONICLE研究分別允許患者在10、12周后接受化療。既往Meta分析結(jié)果顯示，每延遲輔助化療4周可使病死率增加14.0%[17]。最近Xu等[18]研究結(jié)果顯示，新輔助放化療和全直腸系膜切除術(shù)后予輔助化療，能改善所有分期直腸癌患者的OS，其中生存獲益最大的是pCR患者；但只有32%適合輔助化療的患者接受了治療，其中老齡、并發(fā)癥對(duì)輔助治療的影響最大，因此需改善患者康復(fù)狀態(tài)及體力狀態(tài)以增加治療依從性。ADORE研究探討了在5-FU為基礎(chǔ)的放化療中，奧沙利鉑對(duì)于術(shù)后分期仍為ypⅡ～ypⅢ期的直腸癌患者輔助化療的作用。2014年總體研究結(jié)果是陽(yáng)性的，直腸癌術(shù)后輔助治療FOLFOX方案較5-FU單藥能改善3年DFS率（71.6%vs 62.9%）和OS率（85.7%vs 95.0%）。2018年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)會(huì)議上更新了ADORE研究6年隨訪生存數(shù)據(jù)，兩組6年DFS率分別為68.2%、56.8%（HR=0.63）；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，主要是ypⅢ期患者的DFS率獲益（63.2%vs 48.3%，P＜0.05）；在ypⅡ期患者中，兩組DFS率分別為77.8%、69.5%（P＞.05）[19]。

盡管證據(jù)不夠充分，但目前指南仍推薦接受過(guò)新輔助放化療的患者進(jìn)行輔助化療?；燀樞蚴悄壳把芯康臒狳c(diǎn)，即完全新輔助治療（TNT）。

4 TNT

鑒于術(shù)后輔助化療的弊病，進(jìn)一步優(yōu)化三聯(lián)療法（將全身化療放在傳統(tǒng)新輔助放化療之后或之前），以盡早消滅微轉(zhuǎn)移，改善治療耐受性，確保術(shù)前有效的治療；此外，TNT還可能改善腫瘤治療反應(yīng)，潛在增加括約肌保留手術(shù)機(jī)會(huì)，保證計(jì)劃中的化療在術(shù)前完成[20]。一種方式是全身化療在放化療之前，稱為誘導(dǎo)化療；若在放化療之后，稱為鞏固化療。另一種方式是“三明治”聯(lián)合化療，是在新輔助放療前進(jìn)行誘導(dǎo)化療、放療期間同期化療以及放療結(jié)束后等待手術(shù)期間進(jìn)行鞏固化療的聯(lián)合化療方式。

關(guān)于誘導(dǎo)化療，因?yàn)樵谛螺o助放療前，通常需要2周甚至更長(zhǎng)時(shí)間來(lái)對(duì)放療進(jìn)行評(píng)估和計(jì)劃制定。在這段放療前的等待期，可予額外的誘導(dǎo)化療來(lái)爭(zhēng)取獲得更好的腫瘤退縮。早前一項(xiàng)英國(guó)Ⅱ期臨床研究納入的105例經(jīng)MRI檢查為高危局部晚期直腸癌的患者，經(jīng)CapeOX方案誘導(dǎo)化療4個(gè)周期及同步放化療后，R0切除率為88.6%，pCR為20.0%，3年P(guān)FS及OS率分別為68.0%、83.0%[21]。因此，研究者認(rèn)為直腸癌術(shù)前放化療前加入誘導(dǎo)化療是值得推薦的，近期及遠(yuǎn)期的臨床效果令人滿意，且安全性尚好。西班牙的GCR-3Ⅱ期臨床研究將108例患者隨機(jī)分成兩組，放化療前或術(shù)后應(yīng)用4個(gè)周期的CapeOX方案化療，結(jié)果顯示兩組患者pCR、局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率、DFS和OS均相似；但與標(biāo)準(zhǔn)方案相比，放療前予誘導(dǎo)化療的患者3～4級(jí)毒性反應(yīng)發(fā)生率更低（19%vs 54%，P＜0.05），依從性更好（完成 4個(gè)周期化療的患者比例：94%vs 57%，P＜0.05）[22]。2017 年美國(guó)紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)會(huì)議上發(fā)表了關(guān)于TNT的回顧性研究結(jié)果，該研究將628例入組患者分為TNT組（n=308）和對(duì)照組（n=320），TNT組接受FOLFOX或CAPOX方案誘導(dǎo)化療后再行同步放化療。結(jié)果顯示OS無(wú)明顯改善，但是TNT組臨床完全緩解率（cCR）有所提高（92%vs 79%），最終有22%的患者免除了手術(shù)治療，而對(duì)照組僅6.0%的患者接受非手術(shù)治療[23]。雖然目前尚無(wú)更大樣本的Ⅲ期前瞻性臨床試驗(yàn)來(lái)獲得更有意義的局部及遠(yuǎn)期生存獲益，但對(duì)未來(lái)術(shù)前治療方案的研究仍有啟發(fā)作用。

同期放化療結(jié)束后，患者需等待6～8周再行手術(shù)切除。那么在這期間能否進(jìn)行鞏固化療，爭(zhēng)取進(jìn)一步根除放療殘存腫瘤細(xì)胞，降低圍手術(shù)期轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)呢？2015年ASTRO研究（非隨機(jī)對(duì)照臨床Ⅱ期研究）支持該觀點(diǎn)，該研究將患者分為4組，第1組患者放化療后等待6周直接行手術(shù)切除，其余3組分別在間隔期予2、4、6個(gè)療程的FOLFOX6方案化療，結(jié)果顯示第1組pCR為18.0%，隨著療程延長(zhǎng)而依次遞增，第4組pCR為38.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；延長(zhǎng)間隔期化療會(huì)延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間，但手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率并未明顯升高[24]。Francois 等[25]、Tulchinsky 等[26]、Kalady 等[27]、Garcia-Aguilar等[28]研究結(jié)果提示，延長(zhǎng)間隔期化療可提高患者pCR。Bujko等[29]一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，延遲手術(shù)的短療程放療+3個(gè)周期FOLFOX化療在局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、OS和術(shù)后并發(fā)癥等方面，與延遲手術(shù)的長(zhǎng)療程同步放化療相當(dāng)，但總體上提高了OS，降低了毒性反應(yīng)發(fā)生率；該研究?jī)A向于延遲手術(shù)的短療程放療。正在進(jìn)行的RAPIDO臨床試驗(yàn)將進(jìn)一步明確化療的作用。

“三明治”聯(lián)合化療結(jié)合了同步放化療對(duì)腫瘤退縮的效果，以及誘導(dǎo)化療和鞏固化療對(duì)全身微轉(zhuǎn)移灶控制的優(yōu)點(diǎn)，有望進(jìn)一步提高pCR，減少?gòu)?fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。為探索“三明治”聯(lián)合化療在直腸癌術(shù)前放化療中的作用，中山大學(xué)開展了一項(xiàng)單中心的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，即在放療前予第1個(gè)療程XELOX方案誘導(dǎo)化療，放療期間進(jìn)行第2、3個(gè)療程化療，在等待手術(shù)的間隔期予第4個(gè)療程鞏固化療；近期結(jié)果顯示pCR為42.2%，全部患者完成了計(jì)劃的化療及放療劑量，耐受性良好，無(wú)死亡事件發(fā)生。鑒于其良好的近期療效，該研究的長(zhǎng)期生存結(jié)果值得期待。累積證據(jù)顯示，新輔助化療安全、可行。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南支持應(yīng)用新輔助化療，尤其是大塊型局部晚期直腸癌。

5 單純新輔助化療的可行性

盡管放療對(duì)直腸癌患者的療效非常可觀，但是也有部分患者無(wú)法耐受或因擔(dān)心毒性反應(yīng)（放射性腸炎、骨髓抑制等）而拒絕放療。因此，有研究探討了單純新輔助化療的可行性。

第1個(gè)提出新輔助化療并前瞻性驗(yàn)證其有效性的研究來(lái)自美國(guó)紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心。該研究納入32例中低危局部進(jìn)展期直腸癌患者，術(shù)前予FOLFOX方案（奧沙利鉑+四氫葉酸鈣+5-FU）6個(gè)周期，并在第1～4個(gè)周期聯(lián)合貝伐單抗；結(jié)果顯示pCR為25.0%，R0切除率為100.0%，4年局部復(fù)發(fā)率為0.0%，4年DFS率為84.0%[30]。Deng等[31]一項(xiàng)495例患者的FOWARC多中心、開放、隨機(jī)Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，F(xiàn)OLFOX6的改良方案聯(lián)合或不聯(lián)合放療相較于5-FU+亞葉酸鈣聯(lián)合放療作為局部晚期直腸癌的新輔助治療，pCR分別為27.5%、6.6%、14.0%，降期率分別為 56.4%、35.5%、37.1%。盡管單用FOLFOX組患者pCR相對(duì)較低，但也獲得了較好的腫瘤降期效果，且由于未行術(shù)前放療而術(shù)后并發(fā)癥較少。

鑒于既往研究結(jié)果發(fā)起的PROSPECT研究，擬明確新輔助化療是否能使部分患者免于盆腔放療，同時(shí)不影響局部控制和R0切除[32]。該研究將入組患者（包括T1/2N1期、T3N0期、可行保肛手術(shù)且無(wú)環(huán)周切緣陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn)的T3N1期直腸癌患者）隨機(jī)均等分配進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)治療組（術(shù)前5-FU或卡培他濱為基礎(chǔ)的放化療，全直腸系膜切除術(shù)及術(shù)后8次FOLFOX方案化療）或選擇治療組（接受6次新輔助FOLFOX方案化療后重新分期）。若患者腫瘤減少≥20.0%，立即行手術(shù)切除，術(shù)后輔助FOLFOX化療（6次）；若患者腫瘤減少＜20.0%，接受傳統(tǒng)術(shù)前放化療后再行手術(shù)切除和術(shù)后輔助FOLFOX化療（8次）。對(duì)于選擇治療組最終病理切片檢查顯示上環(huán)周切緣陽(yáng)性的患者，由于其局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高而予放化療。該研究將證實(shí)，新輔助FOLFOX化療基礎(chǔ)上選擇性使用放化療是否可以安全替代標(biāo)準(zhǔn)放化療方案而不影響手術(shù)完全切除，達(dá)到局部控制、延長(zhǎng)OS的療效[32]。

6 小結(jié)

對(duì)局部晚期直腸癌患者進(jìn)行放化療，能改善腫瘤局部結(jié)果，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較高，因此有必要對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療方案作出更優(yōu)的調(diào)整。未來(lái)研究應(yīng)明確新輔助化療的作用，明確豁免放療和手術(shù)治療的標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)直腸癌的個(gè)體化治療。