黃 顏

發(fā)作性睡病的臨床表現(xiàn)主要包括白天無(wú)法遏制的睡眠、猝倒發(fā)作，可以伴有入睡性幻覺(jué)、睡眠麻痹等夜間睡眠障礙和其它癥狀。伴有典型猝倒的發(fā)作性睡病的診斷通常并不困難，因?yàn)殁У拱l(fā)作有一定特異性，在其它疾病中很少見(jiàn)到。而不伴有猝倒的發(fā)作性睡病的診斷是比較困難的，因?yàn)槭人狈μ禺愋裕梢砸?jiàn)于多種疾病。嗜睡通常是發(fā)作性睡病的首發(fā)癥狀，而猝倒有可能在幾個(gè)月到幾年后才出現(xiàn)。所以發(fā)作性睡病的診斷依賴于多種實(shí)驗(yàn)室檢查，包括多次睡眠潛伏期試驗(yàn)(Multiple Sleep Latency Test，MSLT)、夜間多導(dǎo)睡眠圖(nocturnal Polysomnogram，nPSG)、腦脊液中下丘腦泌素-1(hypocretin-1，Hcrt-1)檢測(cè)、基因亞型檢測(cè)等。國(guó)際睡眠障礙分類第3版(International Classification of Sleep Disorders，3rd edition，ICSD-3)[1]和在此基礎(chǔ)上制定的中國(guó)發(fā)作性睡病診斷和治療指南[2]詳細(xì)闡述了發(fā)作性睡病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，與第2版(ICSD-2)相比有一定改變。本文就ICSD-3中發(fā)作性睡病的診斷方法的可靠性和局限性進(jìn)行討論，以提高臨床醫(yī)生對(duì)于發(fā)作性睡病的診斷方法的理解和認(rèn)識(shí)，更好地在臨床工作中應(yīng)用。

診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)ICSD-3的分類標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)作性睡病可分為發(fā)作性睡病1型和發(fā)作性睡病2型，具體診斷標(biāo)準(zhǔn)如下。特發(fā)性中樞性過(guò)度睡眠作為重要的鑒別診斷，其診斷標(biāo)準(zhǔn)如下。

1 發(fā)作性睡病1型的診斷標(biāo)準(zhǔn)

發(fā)作性睡病1型需同時(shí)滿足：(1)患者存在白天難以遏制的困倦和睡眠發(fā)作，癥狀持續(xù)至少3 m以上。(2)滿足以下1項(xiàng)或2項(xiàng)條件：①有猝倒發(fā)作(符合定義的基本特征)。經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的多次睡眠潛伏期試驗(yàn)(MSLT)檢查平均睡眠潛伏期≤8 min，且出現(xiàn)≥2次睡眠始發(fā)REM睡眠現(xiàn)象(sleep onset rapid eye movement periods，SOREMPs)。推薦MSLT檢查前進(jìn)行夜間多導(dǎo)睡眠圖(nPSG)檢查。nPSG出現(xiàn)SOREMP可以替代1次白天MSLT中的SOREMPs。②免疫反應(yīng)法(immunoreactivity)檢測(cè)腦脊液中Hcrt-1濃度≤110 pg/ml或<正常參考值的1/3。

2 發(fā)作性睡病2型的診斷標(biāo)準(zhǔn)

發(fā)作性睡病2型需同時(shí)滿足：(1)患者存在白天難以遏制的困倦和睡眠發(fā)作，癥狀持續(xù)至少3 m以上。(2)標(biāo)準(zhǔn)MSLT檢查平均睡眠潛伏期≤8 min，且出現(xiàn)≥2次SOREMPs，推薦MSLT檢查前進(jìn)行nPSG檢查，nPSG出現(xiàn)SOREMP可以替代1次白天MSLT中的SOREMPs。(3)無(wú)猝倒發(fā)作。(4)腦脊液中Hcrt-1濃度沒(méi)有進(jìn)行檢測(cè)，或免疫反應(yīng)法測(cè)量值>110 pg/ml或>正常參考值的1/3。(5)嗜睡癥狀和(或)MSLT結(jié)果無(wú)法用其他睡眠障礙如睡眠不足、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、睡眠時(shí)相延遲障礙、藥物使用或撤藥所解釋。如果患者隨后出現(xiàn)猝倒發(fā)作，應(yīng)重新診斷為發(fā)作性睡病1型；如果診斷后，檢測(cè)腦脊液中Hcrt-1濃度≤110 pg/ml或<正常參考值的1/3，應(yīng)重新診斷為發(fā)作性睡病1型。

3 特發(fā)性中樞性過(guò)度睡眠診斷標(biāo)準(zhǔn)

特發(fā)性中樞性過(guò)度睡眠必須全部滿足：(1)患者每日出現(xiàn)難以抑制的嗜睡，并至少持續(xù)3 m。(2)無(wú)猝倒。(3)MSLT顯示睡眠始發(fā)的REM期睡眠少于兩次，或在nPSG檢查中無(wú)睡眠始發(fā)REM期。(4)至少有下列發(fā)現(xiàn)之一：①M(fèi)SLT顯示平均睡眠潛伏時(shí)間≤8 min。②24 h PSG顯示24 h內(nèi)睡眠時(shí)間≥660 min(典型者為12～14 h)，或通過(guò)腕式體動(dòng)儀結(jié)合睡眠日志(記錄至少7 d的自然睡眠)加以證實(shí)。(5)應(yīng)排除睡眠剝奪(如需要，可通過(guò)觀察增加夜間臥床時(shí)間后嗜睡有無(wú)改善來(lái)測(cè)試，最好經(jīng)至少1 w的腕式體動(dòng)儀證實(shí))。(6)嗜睡和(或)MSLT結(jié)果不能以其他原因更好地解釋，如睡眠不足、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、睡眠時(shí)相延遲及藥物或物質(zhì)濫用或戒斷。

4 腦脊液Hcrt-1檢測(cè)

國(guó)際睡眠障礙分類第3版(ICSD-3)，與第二版的重要區(qū)別就是強(qiáng)調(diào)了發(fā)作性睡病的特征性病理改變是下丘腦外側(cè)區(qū)分泌素(hypocretin，Hcrt)神經(jīng)元特異性喪失。根據(jù)臨床表現(xiàn)及腦脊液下丘腦分泌素-1(Hcrt-1)的含量，將發(fā)作性睡病分為兩型：(1)發(fā)作性睡病1型，既往稱為猝倒型發(fā)作性睡病(narcolepsy with cataplexy)，以腦脊液中Hcrt-1水平顯著下降(腦脊液中Hcrt-1濃度≤110 pg/ml或<正常參考值的1/3)為重要指標(biāo)；本指標(biāo)的特異度和敏感度約為90%，有10%的猝倒型發(fā)作性睡病患者腦脊液Hcrt-1含量并未下降。(2)發(fā)作性睡病2型，既往稱為非猝倒型發(fā)作性睡病(narcolepsy without cataplexy)，多數(shù)患者腦脊液中Hcrt-1水平無(wú)顯著下降。Andlauer等[3]對(duì)171例不伴有猝倒的發(fā)作性睡病患者進(jìn)行腦脊液Hcrt-1檢測(cè)并隨訪研究。其中41例(24%)腦脊液中Hcrt-1濃度≤110 pg/ml，可診斷為1型發(fā)作性睡病。與猝倒相比，腦脊液中Hcrt-1下降更敏感，也更能反映發(fā)作性睡病的本質(zhì)。對(duì)于疑診為發(fā)作性睡病的患者而MSLT結(jié)果為陰性或無(wú)法完成時(shí)，或嗜睡合并睡眠呼吸暫停綜合征難以鑒別時(shí)，推薦檢測(cè)腦脊液中Hcrt-1。

5 多次睡眠潛伏期試驗(yàn)(MSLT)

MSLT是診斷發(fā)作性睡病的主要檢查方法之一，是診斷發(fā)作性睡病和中樞性過(guò)度睡眠的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)。客觀認(rèn)識(shí)和評(píng)價(jià)MSLT非常重要。首先MSLT陽(yáng)性(定義為平均睡眠潛伏期≤8 min，且出現(xiàn)≥2次SOREMPs)并非發(fā)作性睡病的特異性表現(xiàn)。在一項(xiàng)以社區(qū)人群為基礎(chǔ)的研究中[4]，包括了556例，男性289例，女性267例，進(jìn)行PSG和MSLT檢查。結(jié)果MSLT陽(yáng)性見(jiàn)于5.9%男性，1.1%女性。所有人都否認(rèn)有猝倒發(fā)作。這些MSLT陽(yáng)性的男性人群中，倒班工作、夜間睡眠不足是導(dǎo)致MSLT假陽(yáng)性的主要原因，但不能排除其中有發(fā)作性睡病2型的患者。而MSLT也可能出現(xiàn)假陰性。最近的一項(xiàng)研究[5]發(fā)現(xiàn)發(fā)作性睡病1型中7%患者M(jìn)SLT結(jié)果為陰性，18例發(fā)作性睡病2型的患者重復(fù)第二次MSLT，不足一半結(jié)果是陽(yáng)性。所以，即使是同1例患者，重復(fù)MSLT檢查，兩次結(jié)果也可能不同。造成MSLT假陽(yáng)性的原因可能包括：試驗(yàn)前的睡眠時(shí)間不足6 h；倒班工作；睡眠呼吸暫停；撤藥反應(yīng)，如服用抗抑郁藥物并突然停藥等。MSLT假陰性的原因可能包括：兩次小睡之間不能保證清醒狀態(tài)；環(huán)境及影響睡眠的其他因素；服抗抑郁藥物；年齡相關(guān)，有研究[6]顯示，發(fā)作性睡病患者隨著年齡增加，SOREMPs次數(shù)可減少。所以，指南要求MSLT應(yīng)該規(guī)范化。在MSLT檢查前至少記錄1 w的體動(dòng)記錄儀(actigraphy)和睡眠日記，以排除睡眠不足、輪班工作和其他晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠障礙。檢查前2 w停用可能影響睡眠的藥物。在MSLT前夜應(yīng)該進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)PSG監(jiān)測(cè)，以確保夜間睡眠時(shí)間大于7 h。MSLT陰性并不能完全排除診斷，必要時(shí)需要重復(fù)MSLT檢查。

6 全夜多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)

在發(fā)作性睡病的診斷中，nPSG的作用主要是排除可能導(dǎo)致嗜睡的其它睡眠障礙，評(píng)價(jià)發(fā)作性睡病患者的夜間睡眠質(zhì)量。在ICSD-3有關(guān)發(fā)作性睡病的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，nPSG出現(xiàn)SOREMPs可以替代1次白天MSLT中的SOREMPs。有研究發(fā)現(xiàn)[5]，1型發(fā)作性睡病的患者中，51%的患者nPSG可見(jiàn)SOREMPs。2型發(fā)作性睡病患者為23%。而以人群為基礎(chǔ)的PSG研究[4]顯示，SOREMPs出現(xiàn)率小于1%。因而，nPSG中出現(xiàn)SOREMPs對(duì)于發(fā)作性睡病的診斷具有一定的特異性。未來(lái)可能替代MSLT，從而節(jié)約診斷時(shí)間和成本，但還需要更大規(guī)模和更多的研究證實(shí)。

7 基因亞型(genetic subtypes)

大量研究發(fā)現(xiàn)發(fā)作性睡病與人類白細(xì)胞抗原(HLA)DQBl*0602 關(guān)系密切。尤其是1型發(fā)作性睡病的患者DQBl*0602陽(yáng)性率高達(dá)85%～95%，2型發(fā)作性睡病為40%～50%，而普通人群HLA DQBl*0602的檢出率為12%～38%。這一基因位點(diǎn)和一些其它相關(guān)基因的檢測(cè)對(duì)于發(fā)作性睡病發(fā)病機(jī)制的研究有意義，但對(duì)于發(fā)作性睡病的診斷并不是必須的。

8 鑒別診斷

1型發(fā)作性睡病的患者多數(shù)伴有猝倒，下丘腦泌素水平下降，臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查具有一定的特異性。而2型發(fā)作性睡病嗜睡不伴有猝倒，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，下丘腦泌素正常，缺乏生物學(xué)標(biāo)志物，而MSLT陽(yáng)性并非僅見(jiàn)于發(fā)作性睡病，所以2型發(fā)作性睡病的診斷必須謹(jǐn)慎解釋MSLT的結(jié)果，必須排除其它可能引起嗜睡的原因。鑒別診斷包括特發(fā)性中樞性過(guò)度睡眠、睡眠呼吸暫停綜合征、睡眠剝奪和睡眠時(shí)相延遲等。

發(fā)作性睡病2型與特發(fā)性中樞性過(guò)度睡眠的鑒別診斷可能非常困難。特發(fā)性中樞性過(guò)度睡眠患者24 h中睡眠時(shí)間可能超過(guò)10 h，而不伴有長(zhǎng)時(shí)間睡眠的患者的診斷依賴于MSLT檢查，與2型發(fā)作性睡病的區(qū)別僅是缺乏2次以上SOREMPs。必須結(jié)合臨床和PSG檢查協(xié)助鑒別診斷。特發(fā)性中樞性過(guò)度睡眠患者小睡不能提神，nPSG顯示睡眠效率高。而2型發(fā)作性睡病患者小睡能提神，入睡性幻覺(jué)及睡眠麻痹更常見(jiàn)，nPSG顯示睡眠效率下降。

綜上所述，發(fā)作性睡病特別是2型發(fā)作性睡病的診斷仍面臨很多困難，需要進(jìn)一步研究其發(fā)病機(jī)制，尋找更特異的診斷方法。