孟小裙 蘇帆

作者單位：250000 山東濟(jì)南，山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院[2017級碩士研究生（孟小裙）]；山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科（蘇帆）

應(yīng)激反應(yīng)是機(jī)體受到傷害刺激后產(chǎn)生的非特異性反應(yīng)，正常的應(yīng)激是有保護(hù)作用的，但過度應(yīng)激則會破壞機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)過劇更會增加患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，延緩術(shù)后康復(fù)。高烏甲素是烏頭提取物，許多研究證明其在調(diào)控圍術(shù)期的應(yīng)激反應(yīng)及鎮(zhèn)痛方面療效顯著[1]。本研究從中西醫(yī)兩個角度分析高多甲素對圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)調(diào)控的機(jī)制，并對近年的研究進(jìn)行總結(jié)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)的西醫(yī)機(jī)制

應(yīng)激反應(yīng)是機(jī)體受到傷害刺激時所做出的保護(hù)性反應(yīng)，主要表現(xiàn)為以下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮為主的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)[1]。圍術(shù)期是患者從確定接受手術(shù)治療時起到與此次手術(shù)相關(guān)的治療結(jié)束時止的一段時間?；颊叽_定接受手術(shù)治療時會出現(xiàn)緊張、恐懼、焦慮等精神方面的壓力，稱為精神應(yīng)激；麻醉與手術(shù)過程中患者會受到不同的創(chuàng)傷，如刀口疼痛、術(shù)中缺氧、失血、感染等一系列傷害性刺激，這些刺激上傳至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，會激活機(jī)體神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫及交感神經(jīng)系統(tǒng)，血漿兒茶酚胺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、血漿皮質(zhì)醇、腎上腺素等分泌增加。應(yīng)激反應(yīng)還可直接促使腎素分泌增加，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，使血管緊張素Ⅱ、能量物質(zhì)代謝發(fā)生顯著改變，統(tǒng)稱為生理應(yīng)激[2]；伴隨著生理應(yīng)激的進(jìn)一步發(fā)展，體內(nèi)蘊(yùn)含的“應(yīng)激動量”不僅要滿足各器官系統(tǒng)的正常需要，還要糾正生理應(yīng)激所帶來的各器官系統(tǒng)的功能失衡，因此“應(yīng)激動量”的超負(fù)荷運(yùn)作會使機(jī)體代謝處于高消耗狀態(tài)，稱為病理應(yīng)激。圍術(shù)期的正常應(yīng)激可使機(jī)體對麻醉與手術(shù)的耐受力增加，防御作用增強(qiáng)，表現(xiàn)為心率加快、心肌收縮力增強(qiáng)、心輸出量增加，從而增加機(jī)體儲備、增強(qiáng)機(jī)體適應(yīng)能力。而圍術(shù)期過度應(yīng)激則會破壞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，引起心動過速、心肌缺血、心律失常等不良反應(yīng)，削弱生理儲備，機(jī)體防御功能減退是造成術(shù)中意外及術(shù)后并發(fā)癥的導(dǎo)火索，從而影響患者預(yù)后。這與近年來提出的加速康復(fù)外科（ERAS）理念背道而馳。

2 圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)的中醫(yī)病機(jī)

一切傷害性刺激（如緊張情緒、手術(shù)創(chuàng)傷等）均為中醫(yī)理論中的“外邪”，機(jī)體需調(diào)動正氣以驅(qū)“外邪”。因此，機(jī)體調(diào)動正氣以祛邪氣的防御過程被認(rèn)為是圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生發(fā)展總過程的中醫(yī)機(jī)制。從中醫(yī)氣血理論出發(fā)，機(jī)體調(diào)動正氣進(jìn)行正邪斗爭，在此過程中若營衛(wèi)之氣盛，則正能敵邪，機(jī)體不會受?。蝗魻I衛(wèi)之氣虛（如老年體弱者），則必然伴隨著腎元?dú)獠粩嗾{(diào)動與補(bǔ)充以抵御外邪，進(jìn)而損耗腎元真氣。腎為五臟陰陽之根本，主臟腑氣化，機(jī)體的根本受損，使得各臟腑氣化乏源，影響脾胃之氣，脾胃之氣虛，則生脾胃疾病，脾胃為后天之本，水谷精微無以為生，氣血化生乏源，則出現(xiàn)器官低灌注等表現(xiàn)。元?dú)馐渌B(yǎng)，腎氣愈衰，如此循環(huán)往復(fù)，以至最終正氣大虛，亡陽竭陰?！靶恼?，生之本，神之變也。”[3]患者術(shù)前的緊張焦慮情緒則會導(dǎo)致神明受擾，心氣大亂，心脈受阻；術(shù)中調(diào)動腎元?dú)獾钟庑皩?dǎo)致心腎不交，出現(xiàn)心悸、失眠等癥狀，即心率加快，心律失常等圍術(shù)期循環(huán)系統(tǒng)異常反應(yīng)?！胺握撸瑲庵??！盵3]肺主氣的功能取決于宗氣的生成。患者術(shù)前禁飲食傷水谷之氣，術(shù)中缺氧傷清氣，兩者結(jié)合形成宗氣，宗氣虛則肺宣發(fā)肅降功能減弱；全麻期間機(jī)械通氣影響肺的宣發(fā)肅降，開胸或開腹手術(shù)則會影響全身氣機(jī)升降出入，影響肺功能，出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征，嚴(yán)重者會出現(xiàn)肺衰竭。年老體弱或久病者腎氣本虛，在應(yīng)激反應(yīng)過程調(diào)動正氣以驅(qū)外邪時，腎氣“儲備”不佳，調(diào)動腎氣遲緩，最終可使腎氣完全耗竭，即出現(xiàn)臨床上急性腎衰竭的并發(fā)癥。腎氣為先天之本，腎氣在正邪斗爭中不斷消耗，需后天之氣得以補(bǔ)充援助，但由于患者禁飲食的時間過長，即便術(shù)中補(bǔ)液輸血只能彌補(bǔ)血及水液的不足，而無法彌補(bǔ)氣的不足，因此氣虛大于血虛，氣為血帥，運(yùn)化無力則生血瘀，氣虛血瘀也是與手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的中醫(yī)病機(jī)。腎氣的大量消耗不可完全逆轉(zhuǎn)，終致元?dú)獯筇?，影響各臟腑功能，使機(jī)體進(jìn)入應(yīng)激反應(yīng)過劇的并發(fā)癥期，嚴(yán)重者可發(fā)生多器官功能衰竭[4]。

3 高烏甲素對圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)影響的西醫(yī)機(jī)制

高烏甲素是從高烏頭的根中提取的一種二菇類生物堿[5]。它是國內(nèi)首創(chuàng)的非成癮性鎮(zhèn)痛藥，具有鎮(zhèn)痛、解熱、抗炎消腫和局部麻醉的作用[6]。張海霞等[7]研究表明高烏甲素超前靜脈注射可緩解疼痛，降低圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，且不增加不良事件發(fā)生。高烏甲素可以減弱麻醉手術(shù)刺激引起的外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)高敏化，提高痛覺感受閾值，從而減弱下丘腦-垂體-腎上腺軸釋放糖皮質(zhì)激素，降低血漿皮質(zhì)醇濃度；且高烏甲素具有的解熱降溫作用可降低機(jī)體代謝，從某種程度上抵消了應(yīng)激反應(yīng)所致的高消耗[8]；高烏甲素的抗炎作用可使創(chuàng)傷局部組織炎性反應(yīng)減輕，從而減少炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與吸收，阻斷了刺激神經(jīng)內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)的信號傳導(dǎo)，從而抑制應(yīng)激反應(yīng)[5]，改善患者預(yù)后，促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)。高烏甲素的鎮(zhèn)痛作用也對圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)有調(diào)控作用，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為氨基比林的7倍，與哌替啶相當(dāng)[9]，且能協(xié)同嗎啡提高其鎮(zhèn)痛作用，減少用藥量和不良反應(yīng)；其鎮(zhèn)痛作用主要是通過阻止電壓依賴性鈉離子通道，抑制突觸前膜對去甲腎上腺素的再攝取，使突觸間的去甲腎上腺素增加，抑制傳入纖維P物質(zhì)的釋放[10]，同時使交感神經(jīng)-腎上腺軸活動減弱，從而抑制并減少皮質(zhì)醇和兒茶酚胺的分泌，從而降低應(yīng)激反應(yīng)。

4 高烏甲素對圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)影響的中醫(yī)機(jī)制

高烏甲素是烏頭根的提取物，與現(xiàn)在中藥附子同種屬。附子具有明顯的回陽救逆、補(bǔ)火助陽的功效，臨床上可用于治療面色蒼白、冷汗淋漓、肢冷脈微等亡陽重證，在危重病證急救及疑難病證治療中顯示出獨(dú)特的療效[11]。薛己在《正體類要》中提到“本品能回陽救逆，與大補(bǔ)元?dú)庵藚⑼茫芍瓮鲫柤鏆饷撜?，如參附湯?！盵12]臨床上參附注射液（含人參皂甙 ＞0.8mg/ml、烏頭堿＜0.1mg/ml）可調(diào)控應(yīng)激反應(yīng)已有臨床證實(shí)[7]。屈惠[13]的研究結(jié)果表明參附注射液能有效對抗老年患者全麻下腹腔鏡膽囊切除術(shù)的應(yīng)激反應(yīng)，維持循環(huán)系統(tǒng)穩(wěn)定，提高麻醉手術(shù)安全性。吳胤弘等[14]和孫海云等[15]的研究也表明參附注射液能較好地抑制全麻氣管插管、氣管拔管所致的應(yīng)激反應(yīng)，預(yù)防插管導(dǎo)致的心血管不良事件的發(fā)生。張彬彬等[16]研究結(jié)果顯示，氫溴酸高烏甲素能抑制靜吸復(fù)合全麻術(shù)后疼痛引發(fā)的心血管不良應(yīng)激反應(yīng)，其鎮(zhèn)痛強(qiáng)，且對呼吸循環(huán)無抑制作用，在一定程度上保障患者圍術(shù)期安全。沈志恩等[17]研究表明，股神經(jīng)阻滯聯(lián)合高烏甲素能明顯減輕全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后創(chuàng)傷疼痛所致的應(yīng)激反應(yīng)，緩解免疫損傷，對患者的預(yù)后具有積極意義。高烏甲素調(diào)控手術(shù)創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)的機(jī)制理論與附子等藥物對危重患者溫里回陽的作用機(jī)制同理。從中醫(yī)氣血理論角度出發(fā)認(rèn)為圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)的防御機(jī)制即調(diào)動正氣以驅(qū)邪。手術(shù)患者因久病體虛術(shù)前即有腎氣虧虛，腎陽不足等證；術(shù)前禁食、術(shù)中缺氧，雖補(bǔ)液補(bǔ)血能補(bǔ)充血的不足卻不能彌補(bǔ)氣的不足，故有“氣虛大于血虛”；氣虛無力推動血液運(yùn)行而致氣虛血瘀，這幾乎是一切術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展機(jī)制。針對其三個病機(jī)“腎氣本虛”“氣虛大于血虛”“氣虛血瘀”可作為調(diào)控圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)的三個中醫(yī)藥切入點(diǎn)，即術(shù)前培元固本以補(bǔ)“腎氣本虛”；術(shù)中回陽生脈以治“氣虛大于血虛”；術(shù)后溫陽補(bǔ)氣以防“氣虛血瘀”。高烏甲素歸附子屬，亦可溫腎助陽，補(bǔ)氣回脈，因此高烏甲素是調(diào)控患者圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)的有效藥物。

高烏甲素作為從中藥中分離提取而成的藥物能有效抑制應(yīng)激反應(yīng)、鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)、安全性較高、不良事件發(fā)生率低，在臨床中廣泛用于術(shù)中及術(shù)后鎮(zhèn)痛，能加速患者術(shù)后康復(fù)，減少術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，可在臨床推廣應(yīng)用。