胡又方 管宇宙 譚穎 吳雙 丁青云 崔麗英

1 病例報(bào)告病例1：患者男，22歲，貨運(yùn)司機(jī)。以“疲勞后雙瞼下垂18年”于2015年7月就診?；颊?歲無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)眼瞼下垂，癥狀呈波動(dòng)性，晨輕暮重，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查血清乙酰膽堿受體抗體增高(資料不詳)，新斯的明試驗(yàn)陽性，當(dāng)?shù)卦\斷為“重癥肌無力(MG)”，口服溴吡斯的明(用量不詳)癥狀可改善。8歲時(shí)于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸腺手術(shù)后眼瞼下垂逐漸緩解。2013年復(fù)發(fā)至此次就診期間，疲勞后雙側(cè)眼瞼下垂，偶有雙影，晨輕暮重，重體力勞動(dòng)后眼瞼下垂加重，四肢力量可，無構(gòu)音障礙和吞咽困難，休息和口服溴吡斯的明可緩解。既往史、個(gè)人史無特殊。門診查體：意識(shí)清楚，語言流利，雙眼瞼下垂遮瞳約1/3，右側(cè)著，不伴復(fù)視，眼球活動(dòng)可，右上瞼疲勞試驗(yàn)陽性，余腦神經(jīng)檢查結(jié)果(-)，雙手及雙側(cè)小腿肌肉欠豐滿，可疑“倒酒杯樣”表現(xiàn)，四肢肌力5級(jí)，肌張力正常，上下肢腱反射均未引出，病理征陰性，四肢深淺感覺未見異常。新斯的明試驗(yàn)陽性。肌電圖檢查結(jié)果顯示上下肢周圍神經(jīng)損害，感覺運(yùn)動(dòng)纖維均受累；重復(fù)神經(jīng)刺激(RNS)檢查結(jié)果未見異常。胸部CT檢查顯示：右肺大泡；前上縱隔軟組織密度影，胸腺增生，可疑胸腺瘤?；驒z測(cè)顯示PMP22基因大片段重復(fù)變異。血清乙酰膽堿受體抗體0.31 nmol/L。全血細(xì)胞分析、肝功能、腎功能、甲狀腺功能、血糖、腫瘤壞死因子、自身抗體9項(xiàng)、抗核抗體譜18項(xiàng)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-8、IL-10檢查結(jié)果均未見異常?；颊弑斫?大伯之女)無臨床癥狀但亦可見其小腿肌肉欠豐滿，對(duì)其進(jìn)行神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)提示上下肢周圍神經(jīng)損害。診斷為Charcot-Marie-Tooth(CMT)1A型合并眼肌型MG，繼續(xù)予溴吡斯的明60 mg口服，3次/d。

病例2：患者男，47歲，公務(wù)員。以“間斷左上瞼下垂及復(fù)視1年，全身易乏力，自覺持物費(fèi)力半年”于2018年1月就診。2017年初無明顯誘因出現(xiàn)左眼瞼下垂及復(fù)視，癥狀呈波動(dòng)性，休息后可減輕，晨輕暮重，四肢活動(dòng)尚可，不伴飲水嗆咳、吞咽困難等，偶有頭暈。2014年曾患胸腺瘤B2型，外院行胸腺瘤切除及淋巴清掃術(shù)后放療。2017年6月就診作者醫(yī)院，門診查體：意識(shí)清楚，語言流利，未見眼瞼下垂，向左復(fù)視可疑陽性，眼肌疲勞試驗(yàn)陰性，余腦神經(jīng)檢查結(jié)果陰性，肌容積檢查未見明顯異常，四肢肌力5級(jí)，肌張力正常，病理征陰性，上下肢腱反射未引出，四肢深淺感覺未見異常。新斯的明試驗(yàn)陽性。血清乙酰膽堿受體抗體1為21.07 nmol/L。腦脊液寡克隆區(qū)帶(CSF-OB)5型、腦脊液細(xì)胞學(xué)、髓鞘堿性蛋白檢測(cè)結(jié)果未見異常。胸部CT檢查結(jié)果未見明顯異常。RNS檢測(cè)未見異常。擬診為眼肌型MG，予口服溴吡斯的明60 mg，2次/d?；颊哐鄄€下垂、復(fù)視及乏力癥狀可改善，但疲勞后易加重。近半年自覺全身易乏力，手持重物較前費(fèi)力，遂再次就診作者醫(yī)院。自訴自幼體育成績(jī)欠佳，雙手活動(dòng)亦顯笨拙。其姐40歲開始也逐漸發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)能力差，極易跌倒，偶有手足麻木。肌電圖檢測(cè)顯示上下肢周圍神經(jīng)源性損害，RNS檢查可見低頻刺激波幅遞減現(xiàn)象(右側(cè)副神經(jīng))。乙酰膽堿受體抗體1檢測(cè)結(jié)果為23.07 nmol/L，乙酰膽堿受體抗體2陰性。對(duì)患者、其姐姐(55歲)及姐姐之女進(jìn)行基因檢測(cè)，結(jié)果均發(fā)現(xiàn)染色體17p12區(qū)域大片段重復(fù)變異(包括PMP22基因)。診斷為CMT1A合并眼肌型MG，予口服溴吡斯的明60 mg，3次/d，患者拒絕聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療。

2 討論CMT合并MG的病例報(bào)道極其罕見，國內(nèi)尚未檢索到相關(guān)報(bào)道，共檢索到國外文獻(xiàn)5篇，且因年代跨度很大，其中3篇未能取得完整資料，另2篇文獻(xiàn)報(bào)道的兩例資料相對(duì)完整。1992年意大利學(xué)者Salemi等[1]報(bào)道了一例24歲女性，自幼運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)差并伴有足部畸形，于產(chǎn)后出現(xiàn)復(fù)視，1個(gè)月后出現(xiàn)左側(cè)上瞼下垂，晨輕暮重，以上癥狀經(jīng)小劑量糖皮質(zhì)激素治療1周后消失。3個(gè)月后復(fù)發(fā)出現(xiàn)右眼瞼下垂、吞咽困難、構(gòu)音障礙和肢體力弱。該患者的治療方案最初為60 mg溴吡斯的明口服，3次/d，癥狀未改善后改用50 mg潑尼松治療，1次/2 d，癥狀好轉(zhuǎn)。1997年Chen等[2]報(bào)道了1例60歲女性患者，同樣自幼足趾畸形，雙下肢成倒酒杯樣伴有雙側(cè)高足弓和錘狀趾，無明顯誘因出現(xiàn)復(fù)視1年，雙眼睜眼費(fèi)力且易疲勞，經(jīng)溴吡斯的明治療后患者眼瞼下垂和遠(yuǎn)端肢體無力明顯改善。文獻(xiàn)報(bào)道的兩位患者神經(jīng)傳導(dǎo)檢查結(jié)果均提示上下肢周圍神經(jīng)損害，運(yùn)動(dòng)、感覺波幅降低，速度減慢。肌電圖檢查顯示遠(yuǎn)端肌肉呈神經(jīng)源性損害，RNS可見低頻遞減現(xiàn)象。Chen等[2]報(bào)道的患者單纖維肌電圖(SFEMG)伸指總肌jitter增寬，F(xiàn)D增大；同時(shí)對(duì)該患者的后代進(jìn)行檢查發(fā)現(xiàn)，其一女和兩子，兩個(gè)孫輩均存在高足弓，伴腱反射減低，但均不伴有MG臨床表現(xiàn)，該患者所有的后代都未檢測(cè)到乙酰膽堿受體抗體異常。

綜合分析本文作者報(bào)道的兩例和文獻(xiàn)報(bào)道的兩例患者，4例患者中除未能獲取Salemi等[1]報(bào)道患者的基因檢測(cè)資料外，另3例CMT患者均存在PMP22基因重復(fù)突變。PMP22基因位于17p11.2-12區(qū)，施萬細(xì)胞內(nèi)指導(dǎo)合成外周髓鞘蛋白，這種疏水性糖蛋白是致密髓鞘的重要組成部分，有助于維持髓鞘的穩(wěn)定性和保護(hù)軸突。本文兩例患者的電生理表現(xiàn)符合國內(nèi)外文獻(xiàn)分析PMP22基因重復(fù)的CMT患者神經(jīng)電生理改變的諸多特點(diǎn)，多以傳導(dǎo)速度減慢為主的脫髓性改變，少數(shù)有以復(fù)合肌肉動(dòng)作電位(CMAP)降低為主的軸索損害[3]；感覺神經(jīng)動(dòng)作電位波幅常明顯下降或消失，傳導(dǎo)速度多減慢。

針對(duì)PMP22基因重復(fù)突變的研究發(fā)現(xiàn)，CMTlA具有多種臨床變異，除疾病嚴(yán)重程度的變異外還可合并其他臨床特征的變異，如合并聽力障礙、以反復(fù)發(fā)作性肢體無力起病、伴上肢姿勢(shì)性震顫、伴小腦性共濟(jì)失調(diào)等[4]。但CMT合并自身免疫病(如MG)的報(bào)道卻非常罕見。分析本文和文獻(xiàn)報(bào)道的共7例患者的相關(guān)家系成員發(fā)現(xiàn)，所有已經(jīng)通過基因檢測(cè)證實(shí)或通過臨床和電生理檢測(cè)懷疑CMT者均未有MG表現(xiàn)。CMT是一種最常見的遺傳性周圍神經(jīng)病，MG是一種自身免疫因素造成的神經(jīng)-肌肉接頭功能障礙病，此兩種疾病同時(shí)發(fā)生是否存在關(guān)聯(lián)的研究尚不多。既往有學(xué)者從免疫機(jī)制探討了肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)合并MG的關(guān)系[5-6]，認(rèn)為免疫機(jī)制和神經(jīng)肌肉接頭的改變與ALS的發(fā)病有關(guān)，在ALS起病前，早期的免疫治療可能對(duì)延緩運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的變性有積極作用。近來不少研究認(rèn)為CMT起病和病程進(jìn)展中可能亦有免疫機(jī)制的參與，如有研究發(fā)現(xiàn)部分CMT患者周圍血中活化的T細(xì)胞增加，某些病例對(duì)糖皮質(zhì)激素治療效果好，均提示該病可能與免疫因素有關(guān)[7]。不過也有反駁聲音，如有研究通過檢測(cè)CMT患者血清PMP22抗體、IL-6和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平發(fā)現(xiàn)，CMT患者IL-6和TNF-α水平未較正常對(duì)照組升高，表明CMT1患者不存在由此細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫損害[8]。本文報(bào)道的例1患者亦未檢測(cè)到IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α的異常。

CMT合并MG極其罕見，以PMP22基因重復(fù)突變導(dǎo)致的CMT1A型合并眼肌型MG相對(duì)多見。眼肌型MG的治療可采用溴吡斯的明，如病情進(jìn)展可聯(lián)合激素治療。對(duì)于兩者合并的機(jī)制仍不明，免疫學(xué)機(jī)制是否參與CMT的病理生理過程尚需進(jìn)一步研究。對(duì)于臨床上起病緩慢、隱襲、臨床表現(xiàn)輕微、不能提供完整病史(遺傳史)或同時(shí)合并其他疾病的CMT1A型患者，行神經(jīng)電生理檢查可減少漏診。