胡俊文 王淳 陳高
蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)的總體發(fā)病率約為每年7.9/100 000 人,隨著人群血壓和吸煙率的降低,其發(fā)病率較前也有所下降[1]。SAH 患者發(fā)熱的比率較高,約有42%~72%的動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aneurysmalsubarachnoid hemorrhage,aSAH)患者會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱[2-4]。在這些發(fā)熱的患者中,有50%~70%是由感染所致[4]。發(fā)熱增加血管痙攣發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),加重腦水腫和升高顱內(nèi)壓,促進(jìn)神經(jīng)元凋亡,并可能進(jìn)一步導(dǎo)致意識(shí)水平下降,影響患者神經(jīng)功能預(yù)后[5-7]。發(fā)熱誘導(dǎo)谷氨酸鹽的過度釋放,升高腦代謝率,產(chǎn)生活性氧和一氧化氮,這些都是造成患者繼發(fā)性腦損傷的重要病理生理機(jī)制[8]。發(fā)熱是增加SAH 患者不良預(yù)后發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9],有效的體溫控制可能可以改善SAH 患者的神經(jīng)功能并加速康復(fù)[10]。
通常我們認(rèn)為36.0~37.5°C 為正常體溫,個(gè)體體溫在1d 內(nèi)可有0.5~1.0°C 的波動(dòng)[11],身體不同部位所測體溫略有區(qū)別。體溫由下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)節(jié),體溫調(diào)節(jié)機(jī)制的紊亂使得機(jī)體無法精確地維持體溫在正常范圍內(nèi)。目前并沒有一個(gè)普遍認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)來定義體溫大于多少時(shí)為發(fā)熱,有學(xué)者檢閱文獻(xiàn),共發(fā)現(xiàn)5~14 種發(fā)熱標(biāo)準(zhǔn),體溫≥38.3°C 采用頻率較高[12]。
由于對(duì)發(fā)熱的定義及體溫測量的部位不同,統(tǒng)計(jì)出來的數(shù)據(jù)也有所差別。Dorhout 等[2]收集了194 例每天至少有4 次直腸溫度測量數(shù)據(jù)的SAH 患者,計(jì)算其日平均體溫,將發(fā)熱定義為連續(xù)2d 日平均體溫>38.0°C,其結(jié)果為42%的患者出現(xiàn)發(fā)熱。Fernandez 等[4]納入了其所在醫(yī)療中心神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)室6 年來收住的且發(fā)病后2d內(nèi)就開始記錄體溫的SAH 患者共353 例,通過測量住院期間患者每日耳溫,發(fā)現(xiàn)至少有1d 耳溫>38.3°C 的患者占到72%。不同的發(fā)熱定義及體溫測定對(duì)統(tǒng)計(jì)SAH 患者發(fā)熱比率產(chǎn)生影響,學(xué)者在閱讀和參考相關(guān)文獻(xiàn)時(shí)需關(guān)注這一方面。
前文已提到SAH 患者出現(xiàn)發(fā)熱的比率較高,有研究顯示約有42%~72%的aSAH 患者出現(xiàn)發(fā)熱[2-4]。在這些發(fā)熱的患者中,有50%~70%是由感染所致[4]??梢灶A(yù)測SAH 患者發(fā)熱的因素包括:Hunt-Hess 分級(jí)、腦室內(nèi)出血(intraventricular hemorrhage,IVH)、動(dòng)脈瘤大小以及發(fā)病時(shí)的白細(xì)胞數(shù)量和意識(shí)水平等[13-14]。
2.1 感染性發(fā)熱 與其他神經(jīng)外科常見癥狀相比,醫(yī)院獲得性感染是SAH 患者常見的并發(fā)癥,并且直接影響其神經(jīng)功能預(yù)后和病死率。SAH 患者最常見的醫(yī)院獲得性感染包括肺部感染、尿路感染、血行感染和顱內(nèi)感染,其中,肺部感染和血行感染是預(yù)測SAH 患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。
2.1.1 肺部感染 20%蛛網(wǎng)膜下腔出血后的患者出現(xiàn)肺部感染,尤其是那些意識(shí)水平下降的患者,死亡風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加[16]。aSAH 誘導(dǎo)的免疫抑制被認(rèn)為在肺部感染發(fā)展中起著關(guān)鍵作用,是除了機(jī)器輔助通氣和吞咽困難之外,另一增加肺部感染風(fēng)險(xiǎn)的重要因素。特別是在世界神經(jīng)外科聯(lián)盟分級(jí)系統(tǒng)高分級(jí)的SAH 患者中,有研究證實(shí)這種免疫抑制在出血發(fā)生第3 天后仍持續(xù)存在[17]。SAH 患者并發(fā)肺部感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括:年齡>65 歲、男性、出血的嚴(yán)重程度、肺動(dòng)脈高壓和心源性肺水腫等[15]。雖然肺部感染在SAH 患者中很常見,但是如果這些危險(xiǎn)因素能得到早期識(shí)別,我們可以提前或者及時(shí)采取最合適的措施來預(yù)防肺部感染的發(fā)生,尤其是在出血前幾天免疫抑制普遍存在的急性期[18]。
2.1.2 尿路感染 尿路感染是aSAH 患者常見的醫(yī)院獲得性感染之一,尤其是年齡較大的SAH 患者發(fā)生尿路感染后其病死率增加[15,18]。Hagerty 等[19]的回顧性研究發(fā)現(xiàn),那些收治在重癥監(jiān)護(hù)室的老年、貧血或血糖較高的SAH 患者更容易發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)性尿路感染(catheter-associated urinary tract infections,CAUTIs)。減少尿路感染發(fā)生率的措施有早期拔除導(dǎo)尿管、間斷置管、使用抗菌材質(zhì)管等[18]??紤]到有些SAH 患者需要精確記錄出入量或發(fā)病后意識(shí)情況較差,長期留置導(dǎo)尿不可避免,此時(shí)則需要依靠精心護(hù)理、定期抽取尿液化驗(yàn)來預(yù)防尿路感染的發(fā)生、發(fā)展。
2.1.3 血行感染/導(dǎo)管相關(guān)性感染 血行感染已經(jīng)被證實(shí)是預(yù)測SAH 患者不良預(yù)后的獨(dú)立因素[20]。敗血癥發(fā)生的病源可以來自于肺部、尿路、心臟以及中心靜脈導(dǎo)管。與尿路感染一樣,無菌技術(shù)、導(dǎo)管材料的選擇和減少導(dǎo)管留置時(shí)間可以減少中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)性感染的發(fā)生。敗血癥患者的1 年病死率高達(dá)40%[21],嚴(yán)重?cái)⊙Y的患者病死率更高,因此應(yīng)盡一切措施減少其發(fā)生并積極治療疑似病例。
許多SAH 患者會(huì)行腰大池置管來幫助引流血性腦脊液,腰大池引流可預(yù)防腦血管痙攣,減少遲發(fā)性缺血性神經(jīng)功能障礙(delayed ischemic neurological deficit,DIND),改善早期臨床預(yù)后[22-23]。由腰大池置管導(dǎo)致的顱內(nèi)感染發(fā)生率由<2%~16.7%不等[22-23],一項(xiàng)小樣本對(duì)照研究顯示,使用Haslsted 縫合法(間斷水平褥式內(nèi)翻縫合法)可以有效減少顱內(nèi)感染發(fā)生率[24]。但Borkar 等[23]的研究提示放置腰大池置管的SAH 患者與未放置組相比,其顱內(nèi)感染發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。腰大池置管放置時(shí)間不宜過長,穿刺點(diǎn)需嚴(yán)密縫合,防止?jié)B漏,并加強(qiáng)護(hù)理,以預(yù)防顱內(nèi)感染的發(fā)生。
2.2 非感染性發(fā)熱 SAH 后患者體溫升高大多是由于醫(yī)院獲得性感染,非感染性發(fā)熱也較多見,這部分患者未能找到明確感染源。發(fā)熱的可能因素包括全身炎癥應(yīng)激反應(yīng)(systemic inflammatory response syndrome,SIRS),下丘腦、中腦或腦橋的損傷引起的體溫調(diào)節(jié)障礙,顱內(nèi)血管痙攣引起的急性或遲發(fā)性腦缺血,亞鐵血紅素降解產(chǎn)物的刺激等[25]。也有研究發(fā)現(xiàn)貧血和高血糖與體溫升高相關(guān)[4],這可能與腦損傷后,機(jī)體維持正常生理穩(wěn)態(tài)的能力下降有關(guān)。白細(xì)胞數(shù)量和炎癥因子水平在區(qū)別感染性和非感染性發(fā)熱上的作用可能有限[26]。
70%收治于神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)室的患者會(huì)出現(xiàn)中樞性發(fā)熱,常見于SAH、IVH、顱內(nèi)腫瘤或創(chuàng)傷性腦損傷的患者[27]。與感染性發(fā)熱相比,中樞性發(fā)熱出現(xiàn)時(shí)間更早,高熱持續(xù)時(shí)間更長。診斷感染性發(fā)熱相對(duì)較容易,但是要想確診中樞性發(fā)熱目前仍是一大難題。Steel 等[28]提到,在各種體液細(xì)菌培養(yǎng)陰性、X 線胸片顯示正常、發(fā)熱在起病3d 以內(nèi)的情況下,中樞性發(fā)熱的可能較大。
其他常見的非感染性發(fā)熱還包括藥物熱,在出現(xiàn)藥物熱的住院患者中,由抗菌藥和肝素引起的幾乎占到了三分之一[29]。大多數(shù)藥物熱為一過性,不需要特別處理,停藥即可。另外,由于SAH 可能累及下丘腦,下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸受影響后出現(xiàn)的腎上腺激素分泌不足也可能導(dǎo)致體溫升高[29]。
在神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)室中,體溫管理在SAH 患者發(fā)病早期顯得尤為重要。有效的體溫控制可降低患者應(yīng)激反應(yīng),減少機(jī)體能量損耗,在對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響上,其可降低腦代謝率和腦細(xì)胞凋亡率, 減輕腦水腫, 緩解高熱對(duì)腦細(xì)胞的損害。Ginsberg 等[30]建議在急性卒中發(fā)病后,維持患者體溫在安全范圍內(nèi)(36.7~37.0°C)至少數(shù)天。了解機(jī)體體溫調(diào)節(jié)的整個(gè)過程,可以幫助優(yōu)化對(duì)腦損傷患者的溫度控制,從而減少發(fā)熱引起的繼發(fā)性腦損傷。
藥物治療仍是首選降溫措施,撲熱息痛廣泛用于ICU 住院患者。Den Hertog 等[31]的研究顯示,對(duì)卒中后發(fā)熱患者使用撲熱息痛可能對(duì)其功能預(yù)后有所改善。另一種常用的解熱鎮(zhèn)痛類藥物布洛芬并不比撲熱息痛更有效,而且還會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)[12]。一項(xiàng)小型隨機(jī)試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),使用低劑量雙氯芬酸持續(xù)輸注對(duì)于腦損傷患者有著安全的降溫效果[32],但當(dāng)使用大劑量降溫藥物時(shí)仍需謹(jǐn)慎。有些患者在使用藥物后出現(xiàn)血壓降低,導(dǎo)致腦組織供氧減少,結(jié)果適得其反,使得預(yù)后更糟[18]。Todd 等[33]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)收錄了1 001 例擬行動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)的SAH 患者,結(jié)果顯示術(shù)中維持低溫(33°C)相比于術(shù)中常溫的患者其遠(yuǎn)期神經(jīng)功能并沒有獲益。
腦室內(nèi)積血量是SAH 患者出現(xiàn)發(fā)熱的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,考慮到很多SAH 術(shù)后發(fā)熱患者與感染相關(guān),Dorhout等[2]認(rèn)為積極引流蛛網(wǎng)膜下腔積血對(duì)于降低SAH 患者體溫可能并無獲益,但缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)支持。
中樞性發(fā)熱又被稱為神經(jīng)源性發(fā)熱,在腦出血和腦損傷后體溫升高的患者中發(fā)生率較高。對(duì)于出現(xiàn)中樞性發(fā)熱的神經(jīng)重癥患者,有專家共識(shí)建議行目標(biāo)體溫管理(targeted temperature management,TTM)治療,即將患者核心體溫降低至一特定水平,以減輕因灌注不足導(dǎo)致的組織損傷,近年來逐漸應(yīng)用于顱腦創(chuàng)傷、顱內(nèi)出血等疾病。共識(shí)建議在體溫>37.5°C 且排除感染性發(fā)熱后,或一旦發(fā)現(xiàn)藥物無法控制的體溫,1h 內(nèi)啟動(dòng)TTM,以減少發(fā)熱帶來的繼發(fā)性腦損傷并改善預(yù)后[12,34]。有數(shù)據(jù)支持,對(duì)于動(dòng)脈瘤術(shù)后的SAH 患者,實(shí)施TTM 是安全的,不會(huì)增加其再出血率[35]。TTM 的實(shí)施需配合持續(xù)監(jiān)測體溫,不精確的體溫測量可能對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響。對(duì)于神經(jīng)重癥患者,有指南建議通過監(jiān)測食管或者膀胱溫度來持續(xù)獲取患者的核心溫度,從而有效識(shí)別、治療和監(jiān)測中樞性發(fā)熱[12]。治療中樞性發(fā)熱以降低體溫為首要目的,藥物治療有時(shí)可能效果欠佳,這時(shí)可通過物理降溫措施,如使用皮膚或血管內(nèi)降溫儀器。
亞低溫治療在重型顱腦損傷和缺血缺氧性腦損傷等方面的應(yīng)用較為成熟,多項(xiàng)研究證實(shí)其有腦保護(hù)作用和確定的治療效果。將亞低溫治療應(yīng)用于SAH 患者是可行的。近年來,國內(nèi)國外都有針對(duì)SAH 患者實(shí)施亞低溫治療的相關(guān)研究,結(jié)果表明,亞低溫治療可以降低腦血管痙攣和遲發(fā)性腦缺血(DCI)的發(fā)生率,改善高分級(jí)SAH 患者的臨床預(yù)后,但對(duì)于低分級(jí)患者來說,其獲益可能不甚明顯[36]。
最近,也有研究者開始關(guān)注SAH 后發(fā)熱患者抗生素使用增加的問題。Magee 等[37]提到非感染性發(fā)熱的SAH 患者可能存在不合理的抗生素使用,造成他們不必要的住院開支和帶來潛在的藥物不良反應(yīng)。對(duì)于中樞性發(fā)熱的患者,由于擔(dān)心體溫升高是由感染引起,臨床醫(yī)師通常會(huì)早期使用經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療,何時(shí)停用抗生素大多取決于個(gè)人經(jīng)驗(yàn),也有建議在各種體液培養(yǎng)陰性和X 線胸片正常的情況下及時(shí)停用抗生素[28]。
SAH 患者急性期的高體溫與DCI 和不良預(yù)后相關(guān)。來自日本Suheiro 等[8]的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn),發(fā)熱增加SAH 患者出現(xiàn)腦血管痙攣的發(fā)生率,并發(fā)DCI 的SAH 患者,其在發(fā)病后第4 天起的體溫明顯升高。另一研究也證實(shí)SAH 患者體溫升高與病死率、神經(jīng)功能障礙和意識(shí)水平下降相關(guān),平均體溫每升高1°C,患者病死率則相應(yīng)增加8 倍,嚴(yán)重殘疾的可能性也增加3 倍[4]??傊l(fā)熱是增加SAH 患者不良預(yù)后發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。Naidech 等[10]的一項(xiàng)小樣本回顧性研究發(fā)現(xiàn),有效的體溫控制可能可以改善SAH 患者的神經(jīng)功能并加速康復(fù),但研究隨訪終點(diǎn)只在患者出院后3 個(gè)月,遠(yuǎn)期神經(jīng)功能預(yù)后不明。目前對(duì)于發(fā)熱的SAH 患者實(shí)施降溫措施是否改善其預(yù)后尚不明確,缺少大樣本數(shù)據(jù)支持。
目前我們已知,發(fā)熱增加SAH 患者不良預(yù)后的發(fā)生率,監(jiān)測和控制體溫可能使患者受益。SAH 患者發(fā)熱可以分為感染性和非感染性,對(duì)于感染性發(fā)熱的處置,需要臨床醫(yī)師積極查明感染源并針對(duì)性使用抗生素。而由于非感染性發(fā)熱在SAH 后也較常見,雖然使用相應(yīng)措施但體溫仍反復(fù)升高或持續(xù)不退,有時(shí)會(huì)使臨床醫(yī)師較為困惑。目前尚沒有相應(yīng)指南詳細(xì)指導(dǎo)如何管理SAH 后發(fā)熱患者的體溫。