趙秀劼

（浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院血液內(nèi)科 浙江 杭州 310000）

急性髓系白血病屬于內(nèi)科常見的一的一種惡性、克隆性疾病，多發(fā)于老年群體，在老年白血病中占比高達80.0%。雖然化療與移植能有效延長急性髓系白血病患者的生存期，但仍有一部分成年急性髓系白血病患者會出現(xiàn)疾病復發(fā)、難治等情況。相關研究表明[1]，復發(fā)難治性急性髓系白血病患者通過挽救性治療獲得緩解，他們的5年總生存率不到20%，最終導致患者預后不良。因此，如何治療復發(fā)難治性急性髓系白血病仍是亟待解決的臨床難題?，F(xiàn)就近幾年靶向治療復發(fā)難治性急性髓系白血病藥物研究新進展作一分析。

1.復發(fā)難治性急性髓系白血病發(fā)病原因及診斷

復發(fā)難治性急性髓系白血病由患者機體白血病細胞因化療藥物產(chǎn)生的耐受性引發(fā)，比如MRP會基于ATP功能環(huán)境下，使得藥物被排出，由此分析，降低了化療藥物的相應濃度，導致細胞對藥物有耐受性。復發(fā)難治性急性髓系白血病的發(fā)病因素還受到藥物異常代謝的影響，親電化療藥物和谷胱甘肽發(fā)生相應反應，藥物排泄，降低化療藥物應用效果，而在此過程中谷胱甘肽S轉移酶同工酶有著不可或缺的作用。此外，復發(fā)難治性急性髓系白血病的發(fā)病因素還包括蛋白酶C以及拓撲異構酶介導等耐藥性的影響。

復發(fā)難治性急性髓系白血病主要有感染、出血等，也可以合并肝脾淋巴結腫大、胸骨壓痛等癥狀，血小板以及血紅蛋白數(shù)量迅速降低，外周血中有白血病細胞存在，白血病細胞在骨髓中過度增生，分化障礙，同時還抑制其他血細胞的增殖。若是白血病患者在經(jīng)過兩個療程化療后并沒有顯著效果亦或是患者有復發(fā)現(xiàn)象，依照相關免疫學、細胞遺傳學等檢查措施對復發(fā)難治性急性髓系白血病進行診斷。

2.復發(fā)難治性急性髓系白血病的治療現(xiàn)狀

分子靶向治療屬于現(xiàn)階段復發(fā)難治性急性髓系白血病較為主要的治療措施，是靶向性藥物治療方法，其療效及毒副作用均優(yōu)于傳統(tǒng)細胞毒藥物治療。目前，核苷類似物等治療藥物普遍應用于分子靶向治療中，它與FLT3抑制劑、法尼基轉移酶抑制劑等聯(lián)合治療，提高治療療效。

2.1 FLT3抑制劑

FLT3抑制劑的主要作用在于對患者的干細胞的分化、存活及增殖進行有效的調(diào)控。據(jù)相關文獻記載[2]，30%～35%復發(fā)難治性急性髓系白血病患者會發(fā)生FLT3活化突變，其中多以點突變以及ITD（內(nèi)部串聯(lián)重復）等形式出現(xiàn)。FMS樣酪氨酸激酶3內(nèi)部串聯(lián)重復（FLT3-ITD）突變占所有復發(fā)難治性急性髓系白血病患者20%～25%，是復發(fā)難治性急性髓系白血病的一個不良預后指標。由此可知，F(xiàn)LT3抑制劑對于白血病細胞的凋亡能夠起到有效的促進作用。

2.2 法尼基轉移酶抑制劑

法尼基轉移酶屬于細胞內(nèi)酶的一種，同時也是RAS蛋白反應后關鍵的步驟。Ras基因活化突變在復發(fā)難治性急性髓系白血病中較為常見。特定法尼基轉移酶抑制劑可有效防止Ras癌基因受到激活，同時還能對于細胞的生長以及血管的生成產(chǎn)生重要的抑制作用。目前常見的法尼基轉移酶抑制劑主要包括以下兩種：

Tipifarnib屬于口服法尼基轉移酶抑制劑的一種，其聯(lián)合IA方案治療對初治急性髓系白血病有一定治療效果，且相應不良反應(胃腸道毒性，肝功能異常等)均在可接受范圍內(nèi)；但是，該種藥物無法改善患者在治療過程中的反應率及生存率，治療效果欠佳。

Lonafarnib屬于一種FT-ASE競爭性抑制劑。相關資料顯示[3]，該種藥物對于復發(fā)難治性急性髓系白血病老年患者所帶有活性是有限的，由于缺乏關于該種藥物的相關臨床研究，因此其治療效果尚待進一步的考究。

2.3 核苷類似物

Clofarabine是臨床上常見的核苷類似物，作為抗癌藥物的一種，clofarabine能夠對于細胞增殖起到有效的抑制作用，該種藥物的抑制效果主要因DNA聚合酶以及抑制核苷酸還原酶的方式實現(xiàn)。當clofarabine聯(lián)合高劑量阿糖胞苷(cytarabine，Ara—C)以及粒細胞集落刺激因子時，能夠有效提高對于復發(fā)難治性急性髓系白血病的治療效果[4]。

3.討論

隨著信息科技的高速發(fā)展，對于復發(fā)難治性急性髓系白血病的治療有了較高的突破，但若想消除微小殘留病灶（MRD）長時間生存或者治愈，仍舊存在較大的困難。目前我國人口逐漸老齡化，環(huán)境也受到相應的污染，種種問題接踵而至，無疑提升了急性髓系白血病的發(fā)病率，因個體間差異，低毒性個性化聯(lián)合治療措施尤為關鍵，于白血病生物學特性的靶向治療措施有較大的優(yōu)勢。根據(jù)臨床試驗分析，部分藥物治療效果較強，但能否應用于一線治療仍舊需要考究，隨著醫(yī)學事業(yè)研究的深入，往后針對白血病患者的藥物治療會更加多樣化。