崔娜娜 馬 雄 王綺夏

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科，上海市消化疾病研究所 (上海， 200001)

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是成人中最常見的一類膽汁淤積性肝病，以往稱為原發(fā)性膽汁性肝硬化，后因發(fā)現(xiàn)并非所有患者都進展為肝硬化而更名[1]。本病多以女性易患 (超過 90%),中位發(fā)病年齡為50歲。臨床表現(xiàn)為黃疸和瘙癢，大多數(shù)病例可通過升高的堿性磷酸酶 (ALP)和血清抗線粒體抗體陽性診斷，而抗線粒體 2型抗體陽性更有診斷價值。

目前指南推薦所有PBC患者每日口服熊去氧膽酸(UDCA)13～15 mg/kg[2]，若出現(xiàn)耐受性問題，可每日一劑或分劑服用。UDCA可以改善PBC患者血清生化學指標，減緩疾病進程，提高患者的遠期生存率[3]。然而，約40%的患者對UDCA治療無應答，這無疑增加了病情進展的風險。因此，需要探索新的治療方法，從而使UDCA無應答者從二線治療中獲益[4]?，F(xiàn)將PBC患者治療藥物和新進展進行分別闡述。

1 Nor-UDCA

Nor-UDCA是UDCA的一種非酰胺化、側(cè)鏈縮短的C23衍生物，由于其抗酰胺化，具有增強膽管細胞分泌碳酸氫鹽，抑制膽汁分流等作用，是一種有效的利膽化合物[5]。Nor-UDCA的肝臟富集可減輕膽汁淤積、脂肪變性、肝臟炎癥和纖維化，抑制肝細胞增殖，促進自噬[6]。值得注意的是，其誘導的膽汁碳酸氫鹽富集的能力比母體化合物UDCA更強。此外有研究提示Nor-UDCA具有免疫相關作用，可影響抗原遞呈和抑制T淋巴細胞增殖[7]。由于其新穎的作用機制和大量的臨床前模型實驗證據(jù)，有望將Nor-UDCA作為PBC患者新的有效治療藥物[5, 7]。

?；撬酻DCA(TUDCA)是UDCA?；撬岬墓曹椥问?，親水性增強，是UDCA的主要代謝產(chǎn)物[8]。通過服用TUDCA，有利于向親水性更強的膽汁酸池轉(zhuǎn)變，可更有效地提取?；撬峤Y(jié)合的膽汁酸[9]。在一項PBC多中心隨機雙盲試驗中，研究者分別用TUDCA和UDCA進行24周治療，兩組患者顯示出相似的生化改善(ALP水平分別從基線水平下降了76%和81%)，提示了TUDCA的非劣效性[10]。另一項研究表明，TUDCA比UDCA有更好的吸收能力，其生物轉(zhuǎn)化減少，可能有利于PBC的長期治療[11]。

2 核受體類藥物

核受體是一類細胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控肝臟炎癥、再生、纖維化和腫瘤形成。越來越多的證據(jù)表明核受體對控制膽汁淤積至關重要，是治療膽汁淤積性肝病的前景藥物。核受體法尼醇X受體(FXRs)、過氧化物酶體增殖物激活受體α (PPARα)、孕烷受體X(PXR)和糖皮質(zhì)激素受體(GR)是膽汁淤積性疾病治療中的潛在靶點[12]。

2.1 FXRs FXRs是一種參與調(diào)節(jié)膽汁酸穩(wěn)態(tài)的核受體，通過活化FXRs，間接抑制膽酸生物合成的限速酶細胞色素7A1(CYP7A1)的基因表達來抑制膽酸合成。近年發(fā)現(xiàn)在腸中FXRs充當了膽汁酸的主要傳感器，并調(diào)節(jié)膽固醇、脂肪酸和葡萄糖代謝[13]。通過活化FXRs可抑制膽汁酸的攝取，從而保護肝細胞免受膽汁酸積累所致的細胞毒性[14]。奧貝膽酸(OCA)屬FXRs激動劑，可有效促進膽汁排泄而保護肝細胞。此外，OCA還具有抗炎和抗纖維化的特性，有助于在PBC治療中進一步獲益。在一項為期12個月的多中心Ⅲ期臨床試驗中，研究者納入了217例對UDCA反應不良或因UDCA副作用不可耐受的PBC患者，隨機分配至OCA治療組或安慰劑治療組。研究提示，與安慰劑相比，OCA組患者的ALP和總膽紅素水平較基線水平顯著下降，但不良反應(如瘙癢)更為嚴重[15]。

2.2 PPARα UDCA治療難治性PBC患者中已有關于PPARα激動劑的研究報道。PPARα通過對核因子κB(NF-κB)轉(zhuǎn)錄的負干擾，在細胞因子的產(chǎn)生過程中起抗炎作用。貝特類藥物是PPARα的激動劑，通過激活 PPARα受體，增加膽汁中磷脂比例，減少疏水膽汁酸對膽管的損傷。通過改善線粒體β氧化，減輕氧化應激和炎癥因子水平，有效降低血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST)、 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)氨酶 (ALT) 和ALP水平，改善膽汁酸代謝紊亂狀態(tài)。幾十份病例報告和初步研究表明，貝特類藥物在降低PBC患者膽汁淤積和肝功能異常的血清生化指標上比UDCA單一療法更具療效[16～19]。

2.3 PXR PXR是一種核受體，參與調(diào)節(jié)膽汁酸、藥物和其他毒素解毒和代謝的蛋白質(zhì)表達。PXR可以調(diào)節(jié)CYP3A4的表達，有研究在早期PBC患者和健康對照組中進行誘導CYP3A4代謝，在PBC患者中報告了血清中肝臟生化指標的改善[20]。抗生素利福平是一種PXR激動劑，有研究評估了利福平在膽汁淤積性疾病中的作用[21]。利福平促進膽汁酸解毒以及膽紅素結(jié)合和輸出系統(tǒng)，而UDCA刺激小膽管和基底外側(cè)膽汁酸輸出轉(zhuǎn)運蛋白以及小膽管磷脂轉(zhuǎn)運酶的表達。因而在某些PBC患者中可考慮兩藥的組合治療，以便有效緩解瘙癢等癥狀[21]。

2.4 GR GR在細胞中廣泛表達，參與調(diào)節(jié)機體的發(fā)育、代謝和免疫反應。糖皮質(zhì)激素的抗炎作用使PBC患者聯(lián)合應用存在益處，但激素長期應用受到多種不良反應的限制。布地奈德具有與GR親和力高、在肝臟內(nèi)首過效應明顯等特點，對骨質(zhì)疏松、糖尿病和高血壓病等影響較小。多項探索性研究表明，布地奈德(6～9 mg/d)聯(lián)合UDCA治療可進一步改善PBC患者的生化學指標和組織學改變[22,23]，但需進一步開展大型隨機對照試驗證實。

3 免疫治療

近年來，有免疫調(diào)節(jié)作用的靶向細胞因子或蛋白類生物制劑，被廣泛用于多種自身免疫性疾病的治療。全基因組關聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)PBC與白介素12(IL-12)(信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激活子4信號通路)有顯著關聯(lián)[24]。具有IL-12 p40缺失的小鼠模型可顯著減少肝臟中促炎性Th1細胞因子，減緩破壞性膽管炎的程度[25]。一項Ⅱ期開放臨床試驗評估了IL12 / 23單克隆抗體Ustekinumab在20例PBC患者中的療效，但在治療28周后未能證明ALP有明顯改善，目前尚無Ustekinumab在PBC患者的進一步評估[26]。利妥昔單抗是一種抗CD20單克隆抗體，已在兩項針對PBC的小型研究中進行了評估，藥物的整體安全性和耐受性良好[27, 28]。

4 腸道微生物群的研究

多項證據(jù)表明，腸道微生物群通過調(diào)節(jié)代謝和免疫反應在膽汁淤積性肝病的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。最近對21項隨機對照試驗進行的薈萃分析中，發(fā)現(xiàn)益生菌可能通過對微生物群落組成的影響顯著降低PBC患者ALT指標和肝臟硬度值[29]。Li等[30]則證明了共生微生物群的缺乏會導致更嚴重的膽道損傷和膽管衰老細胞的增多，而后者是PBC出現(xiàn)進行性膽道損傷的關鍵標志。調(diào)節(jié)腸道微生物群組成或?qū)⒊蔀镻BC患者有效的治療途徑，糞便微生物移植也許是一種新的治療選擇[31]。

5 骨髓間充質(zhì)干細胞的研究

研究表明，骨髓間充質(zhì)干細胞(MGL)基于抑制導致肝損傷的免疫細胞來治療急性和慢性肝病[32]。抑制MGL被認為是潛在的干細胞治療。迄今為止，只有兩項在中國進行的臨床研究調(diào)查了MGL在治療PBC患者中的治療潛力[33, 34]。MGL治療能緩解PBC患者的疲勞和瘙癢，提高PBC患者的生活質(zhì)量[33]。在接受MGL治療的大多數(shù)患者中，血清中ALT、AST、GGT等生化指標從基線水平顯著下降，肝組織學向纖維化進展減緩[34]。

近40年來，UDCA在治療領域作為唯一被批準的抗膽汁淤積藥物，在PBC治療中占據(jù)主導地位，但尚有30%～40%的患者對UDCA治療無應答或應答不佳。隨著膽汁酸病理生理機制的進展，相關核受體、表面受體、轉(zhuǎn)運蛋白在PBC中具體作用機制的明確，我們對PBC疾病發(fā)展和膽汁酸免疫學特性的理解更為詳盡，一系列新藥進入臨床試驗階段。此外，現(xiàn)有藥物如何發(fā)揮更好的療效，具有協(xié)同機制的藥物組合評估研究等環(huán)節(jié)同樣需要更大規(guī)模的臨床研究來探究與驗證。