馬艷 高微微 周林

結(jié)核性腦膜炎(tuberculous meningitis，TBM)是由MTB引起的腦膜非化膿性炎癥，早在古希臘和古羅馬醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中就對(duì)其臨床表現(xiàn)和發(fā)病機(jī)制進(jìn)行過(guò)描述。Sina(980—1037年)撰寫的《醫(yī)典》介紹了TBM診斷和治療的方法。Willis(1621—1675年)是將腦膜結(jié)節(jié)與腦膜炎的體征和癥狀聯(lián)系起來(lái)的第一人[1]。但TBM的傳染性在羅伯特·科赫1882年發(fā)現(xiàn)MTB以后才確立。TBM作為最嚴(yán)重的結(jié)核病類型，在肺外結(jié)核占5%～10%[2]，在結(jié)核病約占1%[3]。但由于TBM臨床表現(xiàn)缺乏特異性及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)的診斷敏感度較差，導(dǎo)致早期診斷困難；同時(shí)缺乏有效的疫苗及治療方案，故患者死亡率較高，或可造成不可逆的神經(jīng)后遺癥[4]。TBM死亡率可高達(dá)67.2%，在生存患者中約20%～30%會(huì)留下永久性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[5-6]。筆者就TBM的流行病學(xué)特征，以及在診斷和治療中存在的問(wèn)題和對(duì)策進(jìn)行論述。

TBM防治現(xiàn)狀

一、TBM的流行現(xiàn)狀

目前尚缺乏TBM較為完整的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。自1997年以來(lái)，WHO每年發(fā)布《全球結(jié)核病報(bào)告》，但是并無(wú)TBM的相關(guān)數(shù)據(jù)。我國(guó)在2005年啟用了《結(jié)核病管理信息系統(tǒng)》(簡(jiǎn)稱“《結(jié)核病專報(bào)系統(tǒng)》”)，收集登記管理的結(jié)核病患者信息和規(guī)劃活動(dòng)信息，但也未要求對(duì)包括TBM在內(nèi)的肺外結(jié)核患者進(jìn)行登記。另外，由于TBM診斷困難等原因，我國(guó)乃至全球TBM的真正疾病負(fù)擔(dān)尚不清楚。據(jù)估計(jì)，這與結(jié)核病的總體流行程度有關(guān)[7]。

盡管基于人群的TBM發(fā)病率估計(jì)很少被報(bào)道，但仍有部分國(guó)家和地區(qū)進(jìn)行過(guò)相關(guān)研究和調(diào)查。Ducomble等[8]對(duì)德國(guó)2002—2009年全國(guó)結(jié)核病監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，在結(jié)核病患者中TBM占0.9%(422/46 349)。巴西一項(xiàng)對(duì)57 217例肺外結(jié)核的研究表明，TBM占6%[9]。Chaya等[10]調(diào)查南非某地區(qū)15歲以下兒童TBM的發(fā)病率，結(jié)果顯示2006、2009及2010年發(fā)病率分別為6.9/10萬(wàn)、9.8/10萬(wàn)及6.1/10萬(wàn)；2010年TBM發(fā)病率下降，與HIV感染兒童抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療覆蓋率的增加具有相關(guān)性。美國(guó)疾病預(yù)防控制中心(CDC)對(duì)2015年肺外結(jié)核監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)表明，4.5%的患者有腦膜病變[11]；同時(shí)1993—2006年的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)表明，19%的結(jié)核病患者并發(fā)肺外結(jié)核，其中5.4%并發(fā)腦膜病變[12]。Murthy[13]研究表明，10%的活動(dòng)性結(jié)核病患者發(fā)展為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，導(dǎo)致結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家的發(fā)病率高達(dá)20.6/10萬(wàn)。因此，應(yīng)積極地、系統(tǒng)地開展流行病學(xué)調(diào)查，以全面了解TBM疾病負(fù)擔(dān)情況。

二、TBM的預(yù)防

疫苗是控制傳染病最經(jīng)濟(jì)有效的手段，結(jié)核病難以控制的主要原因之一是缺乏有效疫苗?？ń槊?BCG)是目前結(jié)核病預(yù)防唯一可用的疫苗，自1921年首次應(yīng)用于人類，到1924年開始在全世界逐步推廣應(yīng)用，至今已經(jīng)有近百年歷史。目前，全世界已有120多個(gè)國(guó)家共40多億人接種過(guò)BCG，是世界上接種人數(shù)最多、最安全的疫苗之一。關(guān)于BCG在控制結(jié)核病中的地位及作用，尤其對(duì)BCG的保護(hù)效果一直存在爭(zhēng)議。相關(guān)研究表明，BCG預(yù)防普通肺結(jié)核的保護(hù)率為0%～80%不等，效果較差。BCG對(duì)嬰幼兒TBM和播散性結(jié)核病有明顯的預(yù)防效果，但在嬰幼兒時(shí)期接種并不能預(yù)防青少年及成年期結(jié)核病的發(fā)生，這也是BCG備受爭(zhēng)議的主要原因。近年來(lái)，隨著社會(huì)、經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，結(jié)核病呈現(xiàn)出高耐藥率、并發(fā)HIV感染等新的流行特點(diǎn)。WHO曾于2004年提出有癥狀的HIV感染者為BCG接種禁忌[14]。研究者們一直試圖研制出新型結(jié)核病疫苗，以取代目前保護(hù)效果存在爭(zhēng)議的BCG，但遺憾的是迄今尚未獲得成功。

三、TBM的早期診斷

TBM的早期診斷困難已經(jīng)成為一個(gè)全球性的問(wèn)題。TBM患者臨床癥狀不典型，缺乏特異性；腦脊液細(xì)菌學(xué)檢查陽(yáng)性率低，影像學(xué)檢查也缺乏特異性，導(dǎo)致誤診率高。TBM患者臨床癥狀持續(xù)時(shí)間為1 d至6個(gè)月，表現(xiàn)為急性、亞急性或慢性腦膜炎[15]， 就診時(shí)大部分患者處于病程的Ⅱ及Ⅲ階段，可能與TBM早期癥狀沒(méi)有特異性有關(guān)[16]?？顾釛U菌涂片檢查是TBM診斷的直接依據(jù)，但檢出率較低；Thakur等[17]發(fā)現(xiàn)涂片檢測(cè)的陽(yáng)性率為7.9%，雖然改良羅氏(L?wenstein-Jensen，L-J)培養(yǎng)基培養(yǎng)的敏感度較高，陽(yáng)性檢出率為20%～30%，但需要較長(zhǎng)時(shí)間才能提供結(jié)果，對(duì)臨床早期診斷價(jià)值有限。因此，腦脊液細(xì)菌學(xué)檢查的低敏感度不能滿足TBM診斷的需要。WHO于2013年修訂的結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)了將分子生物學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性患者納入病原學(xué)陽(yáng)性范疇；GeneXpert MTB/RIF(簡(jiǎn)稱“GeneXpert”)具有敏感度較高、快速、操作簡(jiǎn)單、生物安全性風(fēng)險(xiǎn)較低的優(yōu)點(diǎn)，另外可以檢測(cè)對(duì)利福平是否耐藥。采用Marais等[18]對(duì)TBM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，Patel等[19]及Nhu等[20]調(diào)查了采用GeneXpert進(jìn)行檢測(cè)的敏感度，發(fā)現(xiàn)微生物學(xué)證實(shí)的GeneXpert檢測(cè) 對(duì)TBM的敏感度分別是67%及59%。然而，基于13個(gè)TBM診斷研究的Meta分析數(shù)據(jù)表明，GeneXpert檢測(cè)陰性預(yù)測(cè)值不足意味著其不能替代臨床判斷[21]。

四、TBM的治療

關(guān)于TBM治療的臨床研究有限，其化療方案或最佳治療時(shí)間尚未取得一致意見(jiàn)。大多情況下，推薦的TBM方案源于肺結(jié)核的短程化療方案。然而，目前TBM方案制訂時(shí)卻忽略了藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)證據(jù)，應(yīng)該在制訂TBM治療方案時(shí)加以考慮和完善。即使是現(xiàn)在進(jìn)行的TBM治療方案的研究，TBM最佳藥物劑量和適當(dāng)?shù)寞煶桃采形幢淮笮团R床試驗(yàn)評(píng)估和驗(yàn)證，因此對(duì)TBM患者進(jìn)行有效治療方面仍面臨眾多挑戰(zhàn)。

目前，全球?qū)BM的治療方案并不統(tǒng)一，在不同國(guó)家和地區(qū)差異較大。WHO推薦的治療藥物敏感菌引起的TBM的方案包括初始2個(gè)月的異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇強(qiáng)化方案，然后是標(biāo)準(zhǔn)的異煙肼和利福平方案的10個(gè)月持續(xù)階段[22]，其中的利福平、乙胺丁醇及鏈霉素對(duì)血腦屏障滲透性較差[23]。在我國(guó)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)制定的《臨床診療指南：結(jié)核病分冊(cè)》[24]中對(duì)初治TBM患者的方案為：強(qiáng)化期給予3個(gè)月的異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺及鏈霉素，繼續(xù)期為9個(gè)月以上的異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺進(jìn)行化療?？菇Y(jié)核藥物治療總療程為12～18個(gè)月；而對(duì)于復(fù)治或復(fù)發(fā)的TBM患者，根據(jù)既往用藥史和藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)，選擇敏感藥物。估計(jì)一線藥物耐藥者，一般可選用異煙肼、丙硫異煙胺、左氧氟沙星、對(duì)氨基水楊酸鈉或吡嗪酰胺(均口服)及丁胺卡那霉素(靜脈點(diǎn)滴3個(gè)月)方案，總療程達(dá)到18個(gè)月以上。英國(guó)感染協(xié)會(huì)[25]相關(guān)指南建議所有形式的中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核的治療包括強(qiáng)化期給予2個(gè)月的利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和第四種藥物(鏈霉素、乙胺丁醇或丙硫脲)，繼續(xù)期為利福平和異煙肼2種藥，至少10個(gè)月，此外對(duì)于所有的TBM患者，無(wú)論疾病的嚴(yán)重程度，還均給予輔助皮質(zhì)類固醇(地塞米松或強(qiáng)的松龍)。治療無(wú)并發(fā)癥的TBM(包括沒(méi)有腦膜炎的腦結(jié)核瘤)， 如果吡嗪酰胺不是初始治療方案的一部分，則應(yīng)給予治療18個(gè)月。美國(guó)胸科協(xié)會(huì)[26]建議2個(gè)月異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇治療，最初2個(gè)月后，單獨(dú)使用異煙肼和利福平繼續(xù)治療7～10個(gè)月，但尚未確定最佳治療時(shí)間。

由于利福平是治療結(jié)核病的關(guān)鍵藥物，但是其腦脊液穿透力較差，腦脊液中的藥物濃度低于血漿中濃度的30%[23,27-28]。在肺結(jié)核治療時(shí)，利福平的口服劑量增加10～13 mg/kg，在可耐受不良反應(yīng)的情況下，血漿藥物濃度增加65%[29]。而近年來(lái)對(duì)于增加利福平的劑量提高腦脊液中的藥物濃度來(lái)增加生存時(shí)間研究結(jié)果差異較大。2016年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在越南的一項(xiàng)對(duì)817例成人TBM患者強(qiáng)化抗結(jié)核治療效果的研究[30]，對(duì)9個(gè)月標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核方案(包括利福平10 mg·kg-1·d-1)與強(qiáng)化方案[包括治療前8周的高劑量利福平(15 mg·kg-1·d-1)和左氧氟沙星(20 mg/d)]進(jìn)行比較。結(jié)果表明強(qiáng)化方案并未提高患者生存率，即高劑量利福平和高劑量左氧氟沙星均不能改善TBM的療效。與上述結(jié)果不同的是，在印度尼西亞的一項(xiàng)成人TBM高劑量注射利福平的效果研究[31]，結(jié)果顯示高劑量注射利福平的干預(yù)組患者死亡率低于服用標(biāo)準(zhǔn)劑量組50%。

此外，耐藥結(jié)核病在全球范圍內(nèi)是一個(gè)日益嚴(yán)重的問(wèn)題，對(duì)利福平耐藥的TBM有著較高的死亡率[32]。在全球范圍內(nèi)，大約20%的MTB分離株對(duì)至少一種抗結(jié)核藥物具有耐藥性,7%至少對(duì)異煙肼耐藥[33]。異煙肼耐藥增加了TBM的死亡尤其是并發(fā)HIV感染者[34]。而耐多藥TBM是致命的，Heemskerk等[35]研究發(fā)現(xiàn)，68.8%(11/16)的耐多藥/單耐利福平的TBM患者在治療不足9個(gè)月內(nèi)就已經(jīng)死亡。

展 望

一、加大結(jié)核病疫苗研究力度

長(zhǎng)期以來(lái)，研究新型結(jié)核病疫苗是各國(guó)科學(xué)家一直努力奮斗的目標(biāo)，旨在替代或彌補(bǔ)現(xiàn)唯一可用的BCG疫苗，盡管迄今尚未獲得成功，但對(duì)結(jié)核新疫苗的研發(fā)積累了大量經(jīng)驗(yàn)。

2018年9月25日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)表了一項(xiàng)結(jié)核病新疫苗Ⅱb期臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果[36]。該疫苗從兩種免疫原性MTB抗原(MTB32A和MTB39A)中提取的M72重組融合蛋白，配合AS01佐劑系統(tǒng)組成，目前命名為M72/AS01E。研究結(jié)果表明，在已感染MTB的人群中，與安慰劑組比較，接受新疫苗注射組發(fā)生活動(dòng)性肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)下降54%。

在我國(guó)，一批具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的研究正處于臨床前研究階段，結(jié)核病亞單位預(yù)防性疫苗加新型佐劑(AEC-BC02)已經(jīng)開展人體臨床試驗(yàn)。另外，國(guó)際上首個(gè)成人BCG疫苗已經(jīng)完成臨床前研究并已開展人體臨床試驗(yàn)。BCG作為我國(guó)計(jì)劃免疫規(guī)定接種的疫苗，在新形勢(shì)下，其對(duì)兒童TBM的保護(hù)效果需要進(jìn)一步研究；我國(guó)BCG的免疫策略是否要調(diào)整，還要進(jìn)行更深、更廣的探索。總之，結(jié)核病預(yù)防首先應(yīng)對(duì)目標(biāo)人群進(jìn)行篩查和區(qū)分，依據(jù)人群的免疫背景和感染狀態(tài)，給予不同類型疫苗進(jìn)行針對(duì)性預(yù)防，據(jù)此建立適合我國(guó)國(guó)情和疫情的精準(zhǔn)結(jié)核病免疫預(yù)防體系。

二、提高診斷治療水平

近年來(lái)對(duì)TBM的認(rèn)識(shí)有所進(jìn)步，公認(rèn)提高TBM患者生存率的最佳方法是快速、準(zhǔn)確的診斷和及時(shí)的治療。烏干達(dá)的一項(xiàng)并發(fā)HIV感染的TBM患者隊(duì)列研究表明[37]，通過(guò)改進(jìn)TBM的診斷方法，TBM的病原學(xué)診斷從3%上升到41%；在已知治療轉(zhuǎn)歸的患者中，住院死亡率從57%下降到41% (P=0.27)。Thwaites等[38]研究表明，腦脊液標(biāo)本的量與細(xì)菌學(xué)陽(yáng)性率呈正相關(guān)；另外，Kennedy和Fallon[39]對(duì)TBM患者進(jìn)行腰椎穿刺獲取的腦脊液標(biāo)本進(jìn)行涂片及培養(yǎng)，增加穿刺送檢腦脊液標(biāo)本4次后，其涂片與培養(yǎng)陽(yáng)性率分別達(dá)到了87%和81%，較首次穿刺腦脊液檢測(cè)的陽(yáng)性率分別增加了63.2%和35.8%。此外，也應(yīng)根據(jù)患者經(jīng)濟(jì)條件、抗結(jié)核藥物治療時(shí)機(jī)、抗結(jié)核藥物的選擇及實(shí)驗(yàn)室條件等綜合因素進(jìn)行考量，選擇合適的聯(lián)合檢測(cè)方法，提高TBM診斷的陽(yáng)性率。加大診斷新技術(shù)的研發(fā)和評(píng)估，促進(jìn)對(duì)TBM的早期快速診斷，減少誤診和漏診，使得TBM患者能夠得到早期規(guī)范的治療，進(jìn)一步降低致殘率和死亡率。

提高TBM患者生存率、改善預(yù)后，首先應(yīng)該基于抗結(jié)核藥物的腦脊液藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，選擇較高血腦屏障穿透力的藥物；同時(shí)，對(duì)已有的化療方案，以及一二線抗結(jié)核藥物、尤其是新藥的應(yīng)用要開展多中心臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較療效，探索治療耐藥TBM的潛力。高劑量利福平強(qiáng)化抗結(jié)核治療方案可能是治療異煙肼耐藥TBM的有效選擇。政府有關(guān)部門要加大經(jīng)費(fèi)投入，支持抗結(jié)核新藥的研發(fā)及新治療方案的研究。另外，臨床上要加強(qiáng)TBM患者各類并發(fā)癥的管理，監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)，給予人文心理關(guān)懷，最大程度地提高TBM的治療效果。